专利摘要

本发明涉及一种乙酰化二苯并‑1,3‑二氧杂环辛类化合物的制备方法与作为抗菌药物的应用，所述乙酰化二苯并‑1,3‑二氧杂环辛类化合物的制备方法，包括如下步骤：将式I化合物溶于二氯甲烷中，室温下加入Ac2O、Et3N，室温下反应2h后，即得式II化合物。

权利要求

1.一种乙酰化二苯并-1,3-二氧杂环辛类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述乙酰化二苯并-1,3-二氧杂环辛类化合物具有式II所述结构：

2.权利要求1所述的式II化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

将式I化合物溶于二氯甲烷中，室温下加入Ac2O、Et3N，室温下反应2h后，即得式II化合物。

3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述式I化合物、Ac2O、Et3N的摩尔比为1:1.5:3。

4.权利要求2-3任一项所述的制备方法，其特征在于所述式I化合物由如下步骤制备：

将化合物1溶于丙酮中，室温下加入2,2-DMP和TsOH·H2O，室温下反应30min后，即得式I化合物。

5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述化合物1、2,2-DMP、TsOH·H2O的摩尔比为1:1.5:0.1。

6.权利要求1所述的式II化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。

7.一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物以权利要求1所述的式II化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

8.权利要求7所述的药物组合物，其特征在于还可包括其他抗菌药物。

9.权利要求7-8任一项所述的药物组合物，其特征在于还任选包括药学上可接受的辅料。

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种乙酰化二苯并-1,3-二氧杂环辛类化合物的制备方法与作为抗菌药物的应用。

背景技术

二苯并-1,3-二氧杂环辛类化合物是医药领域中一类重要的化合物，例如二苯并-1,3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸丙酮肟(简称SYP-185)是一种对阔叶杂草表现出良好除草活性的化合物。本发明提供一种新型乙酰化二苯并-1,3-二氧杂环辛类化合物及其制备方法与作为抗菌药物的应用。

发明内容

本发明提供一种乙酰化二苯并-1,3-二氧杂环辛类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述乙酰化二苯并-1,3-二氧杂环辛类化合物具有式II所述结构：

本发明的另一实施方案提供上述式II化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

将式I化合物溶于二氯甲烷中，室温下加入Ac2O、Et3N，室温下反应2h 后，即得式II化合物。

式I化合物、Ac2O、Et3N的摩尔比为1:1.5:3。

本发明的另一实施方案提供上述式II化合物的制备方法，其特征在于式I 化合物由如下步骤制备：

将化合物1溶于丙酮中，室温下加入2,2-DMP和TsOH·H2O，室温下反应 30min后，即得式I化合物。

化合物1、2,2-DMP、TsOH·H2O的摩尔比为1:1.5:0.1。

本发明的另一实施方案提供上述式II化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。

本发明的另一实施方案提供一种抗菌药物，其特征在于所述抗菌药物以上述式II化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

本发明的另一实施方案提供一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物以上述式II化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。还可包括其他抗菌药物。还任选包括药学上可接受的辅料(例如药学上接受的载体、稀释剂或赋形剂)。其可以为固体制剂或液体制剂。

本发明所述“2,2-DMP”为2,2-二甲氧基丙烷。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明提供一种新型乙酰化二苯并 [d,g][1,3]二氧杂环辛类化合物，并且该化合物表现出良好的抗菌活性，有望被开发作为抗菌药物。

附图说明

图1是本发明式I、II、化合物1及苯唑西林钠对金黄色葡萄球菌S.aureusATCC43300的抑菌圈试验结果图。

具体实施方式

为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。

实施例1

将化合物1(1mmol)溶于丙酮(15mL)中，室温下加入2,2-DMP(1.5mmol) 和TsOH·H2O(0.1mmol)，室温下反应30min后，加入适量的甲醇终止反应，减压浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1-4/1)得淡黄色固体(342mg， 95.4％，ESI-MS m/z 359.1[M+H]+)，进一步经1H NMR确认为式I化合物。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:13.20(1H,s,6′-OH),7.34(1H,s,H-5),7.22(1H,t,J ＝8.0Hz,H-4′),7.05(1H,s,H-3),6.24(2H,d,J＝8.0Hz,H-3′,5′),4.49(2H,s,H-8), 3.66(3H,s,H-9),1.59(s,3H,CH3),1.38(s,3H,CH3)。

实施例2

将式I化合物(1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，室温下加入Ac2O(1.5mmol)、 Et3N(3.0mmol)，室温下反应2h后，加入适量的甲醇终止反应，减压浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-8/1)得淡黄色固体(373mg，93.2％，ESI-MS m/z 401.1[M+H]+)，进一步经1H NMR确认为式II化合物。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:13.20(1H,s,6′-OH),7.39(1H,s,H-5),7.22(1H,t,J ＝8.0Hz,H-4′),7.08(1H,s,H-3),6.24(2H,d,J＝8.0Hz,H-3′,5′),4.79(2H,s,H-8), 3.67(3H,s,H-9),2.05(3H,s,COCH3),1.58(s,3H,CH3),1.37(s,3H,CH3)。

由1H NMR数据可知，式I、式II化合物中6′-OH中的H与7-CO中的O形成分子内氢键，因此，只有8-OH发生乙酰化反应，6′-OH未被乙酰化。

实施例3抗菌活性测试

按照文献方法(Pierce C.G.；Uppuluri P.；Teistan A.R.；Wormley Jr.F.L.；Mowat E.；Ramage G.；Lopez-ribot J.L.Nat.Protoc.2008，3，1494-1500)，测试本发明式I、式II和化合物1对蜡状芽孢杆菌(B.cereus)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)的抗菌活性，以环丙沙星为阳性药。结果见下表

结果表明，[1,3]二氧杂环辛的形成，对抗菌活性起到显著增强的作用，同时 8-OH乙酰化也明显提高了该类化合物的抗菌活性。

采用滤纸片法测试了本发明式I、式II和化合物1在浓度为5.0μM下，对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC43300的抑菌圈，以苯唑西林钠为阳性药。结果见说明书附图。

一种乙酰化二苯并-1,3-二氧杂环辛类化合物的制备方法与作为抗菌药物的应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。