专利摘要

富马酸卢帕他定掩味干混悬剂。本发明以热熔挤出技术为基础，单独使用或联合使用高分子聚合物做为载体，与富马酸卢帕他定混合后经热熔挤出过程制备固体分散体，粉碎固体分散体后，控制粒径，与助悬剂、矫味剂混合，按剂量分装后得到富马酸卢帕他定儿童用掩味干混悬剂。本发明中，富马酸卢帕他定以无定型或微晶状态包埋于高分子载体链段间，掩味效果良好，体外溶出迅速。

权利要求

1.富马酸卢帕他定掩味干混悬剂，其特征在于，通过以下方法制备：将富马酸卢帕他定与一种或一种以上高分子载体按照一定的比例，采用热熔挤出技术制备富马酸卢帕他定的固体分散体，其中，高分子载体为药物在固体分散体中的载体，使药物包裹于高分子载体中实现掩味、胃中快速溶出的效果。

2.根据权利要求1所述富马酸卢帕他定掩味干混悬剂的制备方法，每单位剂量含有富马酸卢帕他定1mg至20mg(以卢帕他定计)。

3.根据权利要求1所述高分子载体选自 EPO， VA64，HPMC，soluplus，HPMCAS，PVP，HPC中的一种或多种。

4.富马酸卢帕他定固体分散体，其特征在于，固体分散体中药物与高分子载体的重量比为1:100至2:1(w:w)或固体分散体的载药量为0.9％至67％(w/w)。

5.根据权利要求4所述富马酸卢帕他定固体分散体，其特征在于，固体分散体以热熔挤出法制备。

6.根据权利要求1和权利要求4所述的富马酸卢帕他定的固体分散体，其特征在于，制备设备以同向双螺杆为机体内物料传送装置，机体可以设置相同或不同加热区段。

7.根据权利要求1至权利要求5所述的富马酸卢帕他定掩味干混悬剂的制备方法，所述固体分散体，热熔挤出过程的操作温度范围60℃-230℃。

8.权利要求1所述的一种富马酸卢帕他定掩味干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：

⑴将富马酸卢帕他定和高分子载体混合均匀；

⑵采用热熔挤出机制备热熔挤出物，冷却后粉碎；

⑶与助悬剂、矫味剂、润滑剂等辅料混合均匀或与辅料共同制粒后过筛；

⑷分装。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种富马酸卢帕他定掩味干混悬剂的制备方法及其在医药技术领域的应用。

背景技术

过敏性鼻炎又称变应性鼻炎，它是一种常见病和多发病。可分为季节性和长年性两种。其主要症状为打喷嚏、流涕、鼻塞及鼻咽搔痒等。病因与社会环境有关。随着工业化进展、现代生活方式和人类生态环境的急剧变化，过敏性鼻炎的发病率有全球增长趋势，其发病率约占人口的5-50％。一项哮喘和变态反应疾病的国际调查发现，在发展中国家，青少年季节性过敏性鼻炎患病率高达50％。在欧洲、美国和澳大利亚发病率也很高。仅美国患者就超过1470万。我国1998年报道，过敏性鼻炎患病率为6.32％，据此推算，现在患者已超过8000万，但由于患者自我保护意识较差，就医条件的限制，每年此类病人门诊人数仅有800万，只相当于患者的十分之一。

目前我国临床上治疗过敏性鼻炎药物而言，主要有抗组胺药物氯苯那敏(扑而敏)、阿司咪唑(息斯敏)、特非那定(敏迪)、西替利嗪(仙特敏)、氯雷他定(克敏能)等，品种相对较少。扑而敏有较强的镇静作用，可引起嗜睡和乏力，息斯敏、敏迪可引起严重的心脏毒性，尽管如此，这三个品种目前仍在临床上大量使用。

富马酸卢帕他定，英文名rupatadinefumarate,化学名为8-氯-11-(1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-亚哌啶基)-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶反式丁烯二酸盐，是唯一一种具有抗组胺和血小板拮抗活化因子双重作用的抗过敏药物,由西班牙Uriach公司研制开发。较西替利嗪和氯雷他定具有一定的优势，在临床上能有效地缓解季节性和常年性过敏性鼻炎的症状，尤其对治疗儿童过敏性鼻炎、持续性流鼻涕有良好效果。迄今为止，富马酸卢帕他定儿童用制剂仅在国外上市，上市产品剂型为口服液，规格1mg/ml，适应症为2-11岁儿童过敏性鼻炎，持续性流鼻涕。其处方组成为丙二醇，无水柠檬酸，磷酸二氢钠，糖精钠，蔗糖，尼泊金甲酯，喹啉黄(E104)，香蕉味调味剂。

热熔挤出技术是一种高效、无污染的绿色药物制剂工艺技术，广泛应用于制药、食品、化工行业，美国食品药品监督管理局已批准了14个基于热熔挤出技术制备的药品上市。热熔挤出机核心部分由进料口、同向转动双螺杆、加热模块、冷却模块、出料口构成。该技术通过加热、剪切、混合等方式使药物和高分子载体在熔融状态下以分子分散的方式混合，构建微观形态下的分子分散体(固体分散体)物理结构，从而达到增加难溶性药物溶出度、掩味的效果。以固体分散体为主体的口服干混悬剂，药物分子被高分子载体包裹，因此在饮用水或唾液环境中，这种微观的包裹结构可以凭借高分子的特殊性质(例如疏水性、溶解pH依赖性)阻挡或延缓溶液渗入，屏蔽药物溶出，避免药物分子与味蕾直接接触，达到彻底掩味的目的。而此类剂型与胃液或模拟胃液环境接触后，pH依赖型高分子载体可迅速溶解，与此同时，包裹于载体中的药物分子由于缺少晶格能的束缚，可以迅速溶解，达到与同种药物口服液剂型生物等效的效果。

本发明采用热熔挤出技术制备富马酸卢帕他定固体分散体，采用一种或一种以上的高分子聚合物作为药物在固体分散体中的载体，制备过程实现了全程无粉尘、连续化操作，制备过程可在线监测，生产效率高。与矫味剂、助悬剂等混合后即可制成富马酸卢帕他定掩味干混悬剂。本发明所提供的方法制备的富马酸卢帕他定儿童用掩味干混悬剂，制备工艺可控、简单，制剂质量稳定，适合工业化生产。

本发明制备的富马酸卢帕他定掩味干混悬剂比国外已上市的口服溶液具有明显的优势：

⑴处方中不需要加入丙二醇、抑菌剂或防腐剂，提高儿童用药安全性；

⑵掩味效果好，可以减少或避免糖精钠、蔗糖等甜味剂或香精类矫味剂的使用，患者顺应性好；

⑶物理化学稳定性高、质量稳定；

⑷贮存运输方便、携带方便；

⑸剂量准确。

发明内容

本发明的目的是使用适合的高分子载体，应用热熔挤出技术制备一种富马酸卢帕他定的掩味干混悬剂。

本发明使用热熔挤出技术制备药物在高分子载体中的固体分散体，在固体分散体中，药物可以以无定形态、分子分散态、晶体态等物理状态存在。

本发明中使用的热熔挤出设备是指同向双螺杆热熔挤出机，例如德国赛默费舍尔(ThermoFisher)公司出产的ProcessⅡ、MiniLab型热熔挤出机。热熔挤出设备由挤出腔体、双螺杆、加热模块、冷却模块、物料入口模块、物料出口模块构成，其中双螺杆包含于挤出腔体内，加热模块和冷却模块可直接加热或冷却挤出腔体；挤出腔体分为不同的加热区域，且不同区域可单独设置加热温度。

本发明热熔挤出过程所使用的高分子载体为 EPO， VA64，HPMCsoluplus，HPMCAS，PVP，HPC等。

本发明中以热熔挤出技术制备的固体分散体中药物与高分子载体的重量比为1:100至2:1(w:w)或固体分散体的载药量为0.9％至67％(w/w)。

本发明所使用高分子载体可以单独使用，也可以混合使用。混合使用 EPO和 VA64， EPO与 VA64在处方中的重量比为1:10至10:1(w:w)或 EPO在此种高分子混合物载体的质量分数为9％至91％(w/w)。混合使用 EPO和HPMC， EPO与HPMC在处方中的重量比为1:10至10:1(w:w)或 EPO在此种高分子混合物载体的质量分数为9％至91％(w/w)。

本发明所使用的热熔挤出技术，在操作过程中，热熔挤出机的所有加热区段温度设置为60℃至230℃，优选为100-230℃。

本发明所制备的富马酸卢帕他定掩味干混悬剂的组成包括但不限于热熔挤出技术制备的载药固体分散体颗粒或粉末、助悬剂、矫味剂、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等。

所述助悬剂包括但不限于阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、白及胶、果胶、明胶、瓜尔树胶、角叉菜胶、淀粉、海藻酸钠、甲克素、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、卡波姆、微晶纤维素、葡聚糖、聚丙烯酸钠和硅藻土，助悬剂用量占处方总重量的0.5％-10％(w/w)。

所述矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴甜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、香蕉糖精、菠萝糖精、橘子糖精、薄荷糖精、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、糖精、糖精钠、蔗糖中的一种或几种，用量占处方总重量的0.1％-2％(w:w)。

所述填充剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸钙、碳酸钙和碳酸氢钙、木糖醇、山梨醇、葡萄糖。

所述崩解剂包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、共聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种

所述助流剂包括但不限于微粉硅胶和滑石粉。

所述润滑剂包括但不限于硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、氢化植物油、氢华蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、月桂醇硫酸钠。

本发明富马酸卢帕他定掩味干混悬通过以下技术方案实现：

将富马酸卢帕他定与适量的上述所列高分子载体混合均匀，制备物理混合物，以热熔挤出机在100℃-230℃的操作温度下挤出富马酸卢帕他定与高分子的物理混合物而制备药物的固体分散体，固体分散体经研磨后，与其他辅料混合，最终制成富马酸卢帕他定掩味干混悬剂。

本发明所述的富马酸卢帕他定掩味干混悬粉末或颗粒的流动性良好，加水搅拌后可迅速转变为均匀、稳定的混悬剂，沉降速率慢，再分散性良好，便于患者服用。

附图说明

图1为实施例1、实施例2、实施例3中各载药固体分散体的粉末X射线衍射图。

图2为实施例1、实施例2、实施例3中各富马酸卢帕他定儿童用掩味干混悬剂在pH1.0溶出介质中的溶出度测定结果。

具体实施方式

以下通过具体实施例来对本发明进行更详细的说明，但是本发明的范围并不限于以下实施例。

实施例1

以等量递加法混合3.2g富马酸卢帕他定(相当于卢帕他定2.5g)和150g EPO，混合均匀后待用。采用赛默飞世尔(ThermoFisher)出产的ProcessⅡ型热熔挤出机，温度设置为进料区100℃，加热一区160℃，其余加热区域为198℃，双螺杆转速设为50r/min。将上述物理混合物缓慢加入到热熔挤出机内，由设备的物料出口处收集挤出物，待挤出物完全冷却后，粉碎挤出物。将粉碎后的热熔挤出物、HPMC以及糖精钠混合均匀，分装1000份即得到富马酸卢帕他定掩味干混悬剂，每包装含富马酸卢帕他定3.2mg(相当于卢帕他定2.5mg)。

实施例2

取100g EPO和75g VA64，混合均匀制成高分子载体的物理混合物。以等量递加法混合6.4g富马酸卢帕他定(相当于卢帕他定5g)和上述高分子载体的物理混合物，混合后待用。采用赛默飞世尔(ThermoFisher)出产的ProcessⅡ型热熔挤出机，温度设置为进料区100℃，加热一区160℃，其余加热区域为198℃，双螺杆转速设为50r/min。将上述物理混合物缓慢加入到热熔挤出机内，由设备的物料出口处收集物料，待挤出物完全冷却后，粉碎挤出物。取7.5gHPMC，粉碎过筛控制粒径150μm以下。采用等量递加法混合经粉碎的热熔挤出物、HPMC，分装1000份即得到富马酸卢帕他定掩味干混悬剂，每包装含富马酸卢帕他定6.4mg(相当于卢帕他定5mg)。

实施例3

取200g EPO和100gHPMC，混合均匀制成高分子载体的物理混合物。以等量递加法混合12.8g富马酸卢帕他定(相当于卢帕他定10g)和上述高分子载体的物理混合物，混合后待用。采用赛默飞世尔(ThermoFisher)出产的ProcessⅡ型热熔挤出机，温度设置为进料区120℃，加热一区160℃，其余加热区域为220℃，双螺杆转速设为50r/min。将上述物理混合物缓慢加入到热熔挤出机内，由设备的物料出口处收集物料，待挤出物完全冷却后，粉碎挤出物。粉碎后的热熔挤出物、HPC、阿斯巴甜以及硬脂酸镁混合均匀，分装1000份即得到富马酸卢帕他定掩味干混悬剂，每包装含富马酸卢帕他定12.8mg(相当于卢帕他定10mg)。

实施例4

取100g EPO和50gHPMC，混合均匀制成高分子载体的物理混合物。以等量递加法混合12.8g富马酸卢帕他定(相当于卢帕他定10g)和上述高分子载体的物理混合物，混合后待用。采用赛默飞世尔(ThermoFisher)出产的ProcessⅡ型热熔挤出机，温度设置为进料区110℃，加热一区150℃，其余加热区域为200℃，双螺杆转速设为40r/min。将上述物理混合物缓慢加入到热熔挤出机内，由设备的物料出口处收集物料，待挤出物完全冷却后，粉碎挤出物。将粉碎后的挤出物与乳糖、交联羧甲基纤维素钠、阿斯巴甜混合均匀后湿法制粒，过24目筛，干燥后，过28筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，分装1000份即得到富马酸卢帕他定掩味干混悬剂，每包装含富马酸卢帕他定12.8mg(相当于卢帕他定10mg)。

实施例5

取100g EPO和100gHPMC，混合均匀制成高分子载体的物理混合物。以等量递加法混合6.4g富马酸卢帕他定(相当于卢帕他定5g)和上述高分子载体的物理混合物，混合后待用。采用赛默飞世尔(ThermoFisher)出产的ProcessⅡ型热熔挤出机，温度设置为进料区110℃，加热一区150℃，其余加热区域为200℃，双螺杆转速设为60r/min。将上述物理混合物缓慢加入到热熔挤出机内，由设备的物料出口处收集物料，待挤出物完全冷却后，粉碎挤出物。将粉碎后的挤出物与微晶纤维素、西黄蓍胶、交联聚维酮、阿斯巴甜混合均匀后，干法制粒，过28目筛，加入硬脂酸镁混合均匀，分装1000份即得到富马酸卢帕他定掩味干混悬剂，每包装含富马酸卢帕他定6.4mg(相当于卢帕他定5mg)。

粉末X射线衍射测定实施例1、实施例2、实施例3中各热熔挤出物的物理状态，实验结果显示，所有处方中，药物均以无定型态存在。

采用中国药典2015年版第四部溶出度与释放度测定方法第一法(篮法)，测定实施例1、实施例2、实施例3中各处方在pH1.0溶出介质中的溶出的，实验结果显示，1分钟之内，所有处方的药物溶出度15分钟以内可达85％以上。

以上所述的实施例仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

富马酸卢帕他定掩味干混悬剂专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。