专利摘要

本发明公开了一种间甲氧基苯甲酸的合成方法。以碳酸钾为固体碱，利用绿色原料碳酸二甲酯与间羟基苯甲酸反应接合成间甲氧基苯甲酸，成本低，操作安全，工艺先进，溶剂可回收利用，易于工业化生产。收率达到91.2%，液相纯度高达99.5%以上。

权利要求

1. 一种间甲氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：在装有回流冷凝管、滴液漏斗的反应器中，加入间羟基苯甲酸、有机溶剂、相转移催化剂，无机碱；从滴液漏斗中滴加入碳酸二甲酯，控制反应液温度100-180℃，反应完毕，常压蒸馏出剩余的碳酸二甲酯，减压蒸出溶剂，再滴加3 mol/L的盐酸至溶液显酸性，过滤，得到间甲氧基苯甲酸。

2. 根据权利要求1所述的间甲氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于：间羟基苯甲酸、碳酸二甲酯的物质的量之比为1.0: 3.0-6.0。

3.根据权利要求1所述的间甲氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或丙酮中的任一种，优选二甲亚砜，有机溶剂的重量为间羟基苯甲酸、无机碱重量5-10倍；所述的优选反应温度为130-140℃。

4.根据权利要求1所述的间甲氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述的无机碱为碳酸钾、氢氧化钠或甲醇钠中的任一种，优选碳酸钾。

5.根据权利要求1所述的间甲氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述的相转移催化剂为十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵或四丁基溴化铵中的任一种。

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体化合物合成领域，具体涉及一种间甲氧基苯甲酸的合成方法。

技术背景

间甲氧基苯甲酸是合成医药、农药的中间体，工业上主要有两种合成方法，一是采用间羟基苯甲酸与碘甲烷反应生产间甲氧基苯甲酸，该方法因碘甲烷价格高而失去市场竞争力；二是以间羟基苯甲酸与硫酸二甲酯为原料制备间甲氧基苯甲酸，此法收率较高，但硫酸二甲酯有很强的毒性、腐蚀性，安全风险极大。因此寻求工艺先进、操作安全的间甲氧基苯甲酸生产工艺势在必行。

发明内容

本发明的目的在于克服目前工业上合成间甲氧基苯甲酸存在成本高、安全风险大的缺点，提供一种间甲氧基苯甲酸的绿色合成方法。为解决上述技术问题，本发明在装有回流冷凝管、滴液漏斗的反应器中，加入间羟基苯甲酸、有机溶剂、相转移催化剂，无机碱；从滴液漏斗中滴加入碳酸二甲酯，控制反应液温度100-180℃，反应时，不断移走生成的二氧化碳，以利于间羟基苯甲酸与碳酸二甲酯完全反应。反应完成后，常压蒸馏出剩余的碳酸二甲酯，减压蒸出溶剂，再滴加3 mol/L的盐酸至溶液显酸性，过滤，得到间甲氧基苯甲酸。

该反应的原理是：在130-140℃，偶极非质子溶剂DMSO作用下，间羟基苯甲酸与碳酸钾作用生成亲核试剂苯氧负离子。苯氧负离子与季铵盐（相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵）正离子形成离子对，离子对进入有机相进攻碳酸二甲酯分子中的甲基碳原子发生亲核取代反应生成间甲氧基苯甲酸、二氧化碳，不断移走二氧化碳，使碳酸二甲酯与间羟基苯甲酸反应完全。

本发明的有益效果如下：

1.提供的间甲氧基苯甲酸合成方法，使用十六烷基三甲基溴化铵为相转移催化剂，以碳酸钾为固体碱，利用绿色原料碳酸二甲酯与间羟基苯甲酸反应直接合成间甲氧基苯甲酸，成本低，操作安全，工艺先进，溶剂可回收利用，易于工业化生产。

2.用该合成方法制得的间甲氧基苯甲酸，收率达到91.2%，液相纯度高达99.5%以上。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。

间甲氧基苯甲酸的合成方法如下：

实施例1：

在装有回流冷凝管、滴液漏斗的反应器中加入间羟基苯甲酸138.2g（1.0mol）、碳酸钾207.3g（1.5mol）、二甲亚砜溶液2000mL、相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵109.4g（0.3mol），搅拌，加热至100℃。滴液漏斗缓慢加入碳酸二甲酯270.2g（3.0mol），控制反应液温度130-140℃，滴加完毕常压蒸馏出剩余的碳酸二甲酯，减压蒸出溶剂，再缓慢滴加3 mol/L的盐酸至溶液显酸性显酸性，过滤，得到间甲氧基苯甲酸，收率76.1%。1H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 12.42(s,1H, COOH), 7.86-7.61(m,3H, Ar-H), 7.27-7.21(m, 1H, Ar-H), 3.71(s, 3H, OCH3).

实施例2：

碳酸二甲酯的量增加到315.2g（3.5mol），其它同实例1，间甲氧基苯甲酸的收率为79.2%。

实施例3：

碳酸二甲酯的量增加到360.3g（4.0mol），其它同实例1，间甲氧基苯甲酸的收率为82.5%。

实施例4：

碳酸二甲酯的量增加到405.3g（4.5mol），其它同实例1，间甲氧基苯甲酸的收率为88.3%。

实施例5：

碳酸二甲酯的量增加到450.3g（5.0mol），其它同实例1，间甲氧基苯甲酸的收率为91.2%。

实施例6：

碳酸二甲酯的量增加到495.4g（5.5mol），其它同实例1，间甲氧基苯甲酸的收率为86.8%。

实施例7：

碳酸二甲酯的量增加到540.4g（6.0mol），其它同实例1，间甲氧基苯甲酸的收率为83.6%。

实施例8：

相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵换成十六烷基三甲基氯化铵，其它同实例5，间甲氧基苯甲酸的收率为70.3%。

实施例9：

相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵换成四丁基溴化铵，其它同实例5，间甲氧基苯甲酸的收率为60.5%。

一种间甲氧基苯甲酸的合成方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。