专利摘要

本发明涉及一种带环外双键二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物及其合成方法。带环外双键二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物结构式为：合成方法步骤包括前体合成、钯催化环化加成、纯化；该氮杂螺环类化合物可以作为药物中间体或者药物本身，或者作为香料。

权利要求

1.一种带环外双键二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物，其结构式为：

其中：R₁代表氢、烷基、芳香基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、酰基，R₂代表烷基、芳香基，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇代表氢、烷基、卤原子、氰基、氨基、磺酸基、醛基或它们相应的衍生物。

2.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于：所述R₁代表对甲苯磺酰基，R₂代表邻氟苯基，R₅代表乙氧甲酰基，R₃、R₄、R₆、R₇代表氢。

3.一种带环外双键二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的合成方法，步骤包括：a、前体合成；b、钯催化环化加成；c、纯化；

所述的前体合成步骤为：

将N-取代基胺、三苯基磷进行无水无氧处理，恒压加入2-丙烯-1,3-二醇、四氢呋喃，冰水浴下搅拌0.5h以上，然后恒压加入偶氮二甲酸二乙酯，反应12h以上；经水洗、萃取、干燥，蒸去溶剂后分离制得前体化合物1；

所述钯催化环化加成步骤为：

无水无氧条件下，前体化合物1和含取代基的溴苯在110-130℃的条件下以钯盐、三苯基磷为催化体系，以三正丁胺作碱，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应20小时以上，制得带环外双键二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物粗产物；

所述纯化步骤为:

将粗产物经水洗、萃取、洗涤、干燥，蒸去溶剂后分离制得目标产物即带环外双键二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物。

4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述前体合成步骤中N-邻氟苯炔丙基对甲基苯磺酰胺、三苯基磷、2-丙烯1,3-二醇、偶氮二甲酸二乙酯物质的量比为1：1：(0.4-0.7)：(0.8-1.2)。

5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述前体合成步骤中萃取使用乙酸乙酯萃取，干燥使用无水硫酸镁干燥；所述分离用硅胶柱层析法分离，洗脱剂为体积比为20:1的 石油醚、乙酸乙酯的混合液。

6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述钯催化环化加成步骤中钯盐和三苯基磷的摩尔比为1：2；所述钯盐为醋酸钯。

7.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述钯催化环化加成步骤中含取代基的溴苯、钯盐、三正丁胺在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的浓度分别为0.25摩尔/升、12.5毫摩尔/升、2.0摩尔/升。

8.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述纯化步骤中萃取使用乙酸乙酯萃取，洗涤先后用5％盐酸溶液、5％碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，干燥使用无水硫酸镁干燥；所述分离用硅胶柱层析法分离，洗脱剂为体积比为5:1的石油醚、乙酸乙酯的混合液。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种带环外双键二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物及其合成方法。

背景技术

螺环化合物指的是两个环共用一个碳原子的化合物，杂螺化合物是指螺环化合物成环原子中，除了碳原子，还有诸如氮、氧、硫、磷等杂原子。有机螺环类化合物具有螺共扼、螺超共扼或异头效应等一般有机化合物不具备的结构优越性，一些含杂原子的螺环化合物作用机理独特，如毒副作用低、对环境影响小、不易产生抗药性等。结构特点的优越性使得螺环化合物广泛应用于医药科学、农药科学、信息科学、生物生命科学等领域。鉴于螺环化合物的特殊重要性，如何去构筑螺环结构引起了众多化学研究者的积极思考，并且得出了一些很有效的方法。常见的合成螺环化合物的方法有：

1)分子内亲核取代反应：分子内环化

通过分子内的S_N2去构筑螺环化合物，此种方法可以较有效的合成其中一环为比较稳定的五元及六元环的螺环化合物，但亲核取代中碱的浓度会影响反应的进行，并且伴随竞争性的消除反应，从而使反应的产率下降，且给产物的分离带来一定的麻烦。

2)醛、酮与醇的加成反应：

环酮与乙二醇，醛、酮与季戊四醇通过发生羰基加成、消去两步反应可合成得到氧杂螺环化合物。反应中一般加入干氯化氢、浓硫酸等强酸催化，同时能脱除反应中生成的水。醛易于发生这样的反应，酮发生该反应时则相对较难，常伴以加热使反应进行。该反应常被用来保护羰基，但也被用来合成一些特定结构的氧杂螺环化合物。如，通过对位取代基苯甲醛与季戊四醇的反应可合成3，9-二(4-甲基苯基)-2，4，8，10-四氧杂-螺[5.5]十一烷，该螺环化合物具有手性，可作为医药中间体。

3)分子内酯化反应：酯基和醇羟基在酸作用下发生分子内缩合反应。

酯化反应是基础有机反应之一，一般是指羧酸和醇羟基发生脱水反应，反应条件简单，易于操作。上述反应底物中的酯基首先在酸的作用下水解，而后再与醇羟基发生酯化反应得到螺环内酯型化合物。酯类化合物独有的香气特征使其广泛应用于香精、香料等领域。上述合成的螺环内酯化合物9，11-二甲基-2-氧杂螺[5.5]十一烷-3-酮具有类香豆素的香豆气息，可应用于食品香精。

4)狄克曼缩合反应：二酯在碱作用下发生分子内缩合反应。

在这个反应中，溶液中的碱首先夺取酯羰基的α-氢，生成碳负离子，而后碳负离子进攻另一个带部分正电荷的羰基碳，发生加成反应，同时甲氧负离子离去。之后碱再夺取一个α-氢，不可逆地生成稳定的烯醇负离子，烯醇负离子夺取醇氢得到上述产物。该化合物为螺环季酮酸类杀虫杀螨剂的关键中间体。

5)环酮与羟胺的缩合反应：

该反应首先由富电荷带孤对电子的氮进攻部分负电荷的羰基碳，碳氧双键打开形成碳氮键和羟基，而后羰基氧形成的羟基与氮连接烷基链上羟基脱去一分子水形成螺环化合物。该反应合成条件温和简单，以苯作溶剂，反应温度为5～10℃，搅拌时间为2小时。该反应体系继续加入二氯乙酰氯，缚酸剂三乙胺能生成N-二氯乙酰基-2-甲基-1-氧杂-4-氮杂-螺[4.4]壬烷，产率达到37.4％。该螺环化合物为一种新型除草安全剂。

6)1，3-偶极环加成反应：

1，3-偶极环加成反应是合成五元杂环的常用方法，采用具有环外亚烯结构的化合物可得到相应的杂螺[4.5]环化合物。上述反应路线中选用氧化腈为偶极体，亚甲基哌啶为亲偶极体，进行1，3-偶极环加成反应合成一类新的杂环体系，此杂螺环化合物经氢化铝锂还原开环后，再与适宜的试剂环合可得到另一类扩展的新的杂螺环体系及螺[5.5]环化合物。

7)“一锅煮”法反应：

所谓“一锅煮”法反应，即将原本多步进行的反应缩短为一步，此类反应缩短了反应步骤，节省了资源，提高了反应效率，符合现代原子经济性的要求。上述原料到产物合成的常规步骤原本需通过三步反应才能实现，现在仅需一步即可完成，将所有原料分批投入，反应得到的中间体无需分离，即可继续进行下一步反应。这一合成路线的策略体现了研究者合成设计中独具匠心。

综上所述的一些合成螺环化合物的方法，大多通过对底物的合理设计然后经过经典的或基础的有机反应得到。底物设计中也往往已经具备一个环，而后再通过反应关环形成两个环的螺环化合物。反应所得螺环带有新生成的环外双键产物也报道极少。通过简单烯炔类底物与芳卤的多米诺反应也罕见报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种带环外双键二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物及其合成方法。本发明通过前体合成、环化加成、纯化步骤，合成一系列新的带环外双键二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物，本发明制备的螺环在2，7位进行了氮杂，并且在4，9位连有环外双键，本发明合成的带环外双键二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物可以作为药物中间体或者药物本身， 或者作为有机合成中的重要的中间体，在有机合成领域的应用前景广阔。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种带环外双键二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物，其结构式为：

其中：R₁代表氢、烷基、芳香基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、酰基，R₂代表烷基、芳香基，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇代表氢、烷基、卤原子、氰基、氨基、磺酸基、醛基或它们相应的衍生物。

优选：R₁代表对甲苯磺酰基，R₂代表邻氟苯基，R₅代表乙氧甲酰基，R₃、R₄、R₆、R₇代表氢。

一种带环外双键二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的合成方法，步骤包括：a、前体合成；b、钯催化环化加成；c、纯化。

所述的前体合成步骤为：

将N-取代基胺、三苯基磷进行无水无氧处理，恒压加入2-丙烯-1，3-二醇、四氢呋喃，冰水浴下搅拌0.5h以上，然后恒压加入偶氮二甲酸二乙酯，反应12h以上；经水洗、萃取、干燥，蒸去溶剂后分离制得前体化合物1；

所述N-取代基胺、三苯基磷、2-丙烯-1，3-二醇、偶氮二甲酸二乙酯物质的量比为1∶1∶(0.4-0.7)∶(0.8-1.2)；所述萃取使用乙酸乙酯萃取，干燥使用无水硫酸镁干燥；所述分离用硅胶柱层析法分离，洗脱剂为体积比为20∶1的石油醚、乙酸乙酯的混合液；

所述钯催化环化加成步骤为：

无水无氧条件下，前体化合物1和含取代基的溴苯在110-130℃的条件下以钯盐、三苯基磷为催化体系，以三正丁胺作碱，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应20小时以上，制得带环外双键二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物粗产物；

所述钯盐和三苯基磷的摩尔比为1∶2；所述钯盐为醋酸钯；

所述含取代基的溴苯、钯盐、三正丁胺在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的浓度分别为0.25摩尔/升、12.5毫摩尔/升、2.0摩尔/升；

所述纯化步骤为：

将粗产物经水洗、萃取、洗涤、干燥，蒸去溶剂后分离制得目标产物即带环外双键二氮 杂螺[4.5]癸烷衍生物；

所述萃取使用乙酸乙酯萃取，洗涤先后用5％盐酸溶液，5％碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，干燥使用无水硫酸镁干燥；所述分离用硅胶柱层析法分离，洗脱剂为体积比为5∶1的石油醚、乙酸乙酯的混合液。

本发明与现有技术相比，提供了一种全新的二氮杂螺环的合成方法，生成一系列新的二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物。产物前体为易制备的烯炔化合物，通过钯催化环化反应，一步法实现四个碳-碳键偶联，并且获得了较高的产率，该合成设计体现了绿色化学的理念。合成研究者都有这样一种共识，就是在分子中有了一个活性基团，这个分子就变活了，分子就具有了容易修饰的位置，以这个位置作起点，进行下一步的修饰反应变得更加便捷，相对于普通螺环环状化合物，本方法制备的螺环在2，7位进行了氮杂，并且在4，9位连有环外双键，该氮杂螺环类化合物可以作为药物中间体或者药物本身，或者作为香料。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作详细的说明。

实施例1

二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的合成：

合成路线如下所示。

a、前体合成：

称取N-邻氟苯炔丙基对甲基苯磺酰胺(20mmol)、三苯基磷(20mmol)置于配有恒压滴液 漏斗的史莱克瓶中，无水无氧处理，反复充放氩气3次，通过恒压滴液加入2-丙烯-1，3-二醇(12mmol)、50mL四氢呋喃，冰水浴下搅拌0.5小时，然后用恒压滴液漏斗滴加适量偶氮二甲酸二乙酯(20mmol)，加料完毕，反应12小时。反应完毕，水洗、乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，用硅胶柱层析法分离(洗脱剂为：石油醚/乙酸乙酯为20∶1)，得前体烯炔化合物。

b、钯催化环化：

在120℃下，将前体烯炔化合物(2mmol)和对溴苯甲酸乙酯(4.8mmol)在无水无氧条件下以醋酸钯(0.1mmol)、三苯基磷(0.2mmol)为催化体系，以三正丁胺(2mL)作碱，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(8mL)中反应20小时得到二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的粗产物。

c、纯化：

二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的粗产物加水洗涤后，用乙酸乙酯萃取，分离出的有机相先后用5％盐酸溶液，5％碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，用硅胶柱层析法分离(洗脱剂为：石油醚/乙酸乙酯为5∶1)，得到我们需要的目标产物，即二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物，柱层析产率约为76％。

二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的结构通过；¹H NMR；¹³C NMR；HRMS；IR来测定。

二氮杂螺[4.5]癸烷：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.02-8.05(d，2H，J＝8.1Hz；Ar-H)，7.84-7.87(d，2H，J＝7.8Hz；Ar-H)，7.59-7.62(d，2H，J＝8.4Hz；Ar-H)，7.30-7.37(m，4H；Ar-H)，7.18-7.25(m，4H；Ar-H)，6.95-7.08(m，10H；Ar-H)，4.33-4.40(q，2H，J＝6.9Hz；CO₂-CH₂)，4.26-4.30(d，J＝11.4Hz，1H；N-CH₂)，3.69-3.74(d，J＝14.7Hz，1H；N-CH₂)，3.44-3.50(m，3H；N-CH₂)，2.97-3.00(d，J＝9.6Hz，1H；N-CH₂)，2.62-2.67(d，J＝13.5Hz，1H；C-CH₂-C＝CH)，2.47(s，3H；Ar-CH₃)，2.41(s，3H；Ar-CH₃)，2.11-2.15(d，J＝12.3Hz，1H；N-CH₂)，1.94-1.97(d，J＝7.8Hz，1H；N-CH₂)，1.82-1.87(d，J＝13.5Hz，1H；C-CH₂-C＝CH)，1.36-1.41(t，3H，J＝6.9Hz；CO₂-CH₂-CH₃)；

¹³C NMR(75.5MHz，CDCl₃)：δ166.4，165.7，163.8(d，J_C-F＝248.2Hz)，163.6(d，J_C-F＝248.2Hz)，145.3，144.8，144.1，144.0，141.1，138.4，137.3，137.2，135.6，131.6，131.3，131.1，129.9，129.7，129.6，129.6，129.5，129.4，129.0，128.9，128.5，128.1，127.6，127.3，116.2，115.9，115.6，115.4，61.2，61.1，56.9，53.3，52.8，49.5，48.1，38.6，21.6，21.4，14.4，14.4ppm；

HRMS(APCI)：计算值C₅₄H₅₀F₂N₂O₈S₂[M+H]⁺，957.3050；实测值：957.3041；

FT-IR(neat)：v2987.7，2875.9，1710.9，1597.1，1485.2，1340.5，1276.9，1157.3， 1093.6，914.3，810.0，763.8，675.1cm^-1。

一种带环外双键二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物及其合成方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。