专利摘要

本发明公开了黄酮衍生物或其药学可接受的水合物和盐，包括其立体异构体或互变异构体。本发明的黄酮衍生物具有抗癌作用，可用于治疗抗癌药物中的用途。本发明公开了其制法。

权利要求

1.黄酮衍生物或其药学可接受的水合物和盐，包括其立体异构体或互变异构体，如下式所示：

式中，R₁各自独立为H，OH，酰氧基，甲氧基；R₁各自独立为H，烷基、烃基，芳烃基。

2.根据权利要求1所述的黄酮衍生物或其药学可接受的水合物和盐，包括其立体异构体或互变异构体，其特征在于，所述化合物的具体实例包括：

。

3.根据权利要求1所述的黄酮衍生物或其药学可接受的水合物和盐，包括其立体异构体或互变异构体，其制备方法包括以下步骤：

式中，R₁各自独立为H，OH，酰氧基，甲氧基；R₁各自独立为H，烷基、烃基，芳烃基。

4.根据权利要求1所述的黄酮衍生物或其药学可接受的水合物和盐，包括其立体异构体或互变异构体，具有抗肿瘤作用。

说明书

技术领域

本发明涉及黄酮衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

由于肿瘤细胞的耐药和一系列不良反应使现有抗癌药物达不到理想的要求。通过不同途径寻找高效低毒的抗癌药迫在眉睫。以天然化合物的活性成分为先导化合物，进行结构修饰，合成生物活性强、生物利用率高、毒性较低的抗癌药已经成为当今新药研制的热点。黄酮类化合物作为一类重要的天然产物，其广泛存在于自然界中。目前的研究证实黄酮类化合物具有多种生物活性，如包括致癌剂的生物活化、细胞信号、细胞周期循环调控、血管生成、炎症反应、抗氧化、抗衰老，抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等。所以，以黄酮类化合物为先导物，进行结构改造，有望获得抗癌效果好的新药。

由于氟原子取代氢原子后原子半径几乎不变，不易被酶所识别和作用。这种“伪装”和模拟效果使碳-氟键不被裂解，可以阻止进一步的代谢反应。三氟甲基可提高化合物的亲脂性，即可提高对生物体膜和组织的渗透性及同生物体反应时的电子吸引性，同时由于具有强的吸电子效应，可增强化合物的生理活性。

本发明在黄酮化合物中引入三氟甲基和氨基酸酯结构片段，以期获得生物活性好的化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供几种黄酮衍生物，其具有抗癌作用。

本发明的另一目的在于提供上述黄酮衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述黄酮衍生物的用途。

以下对本发明进行详细描述。

本发明提供的黄酮衍生物或其药学可接受的水合物和盐，包括其立体异构体或互变异构体，结构如下所示：

式中，R₁各自独立为H，OH，酰氧基，甲氧基；R₁各自独立为H，烷基、烃基，芳烃基。

所述黄酮衍生物的具体实例如下：

所述黄酮衍生物的制备方法包括以下步骤：

式中，R₁各自独立为H，OH，酰氧基，甲氧基；R₁各自独立为H，烷基、烃基，芳烃基。

所述的黄酮衍生物或其药学可接受的水合物和盐，包括其立体异构体或互变异构体，具有抗肿瘤作用。

通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

具体实施方式

实施例1

将1.2mmol的(S)-N-甲基苯胺和1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸庚酯加入10mL干燥的THF中，加入分子筛和催化量的对甲苯磺酸，回流反应6-7h，冷却，过滤，浓缩，过滤，得到相应的(S)-N-甲基苯亚胺酮酸庚酯。

将1.0mmol的二氢杨梅素加入到含0.1mmol的三氟甲磺酸的5mLTHF中，搅拌，冷却至-40℃，加入1.1mmol的(S)-N-甲基苯亚胺酮酸庚酯，反应24h，减压蒸干，加入10mL二氯甲烷，用水洗涤，浓缩，转入压力反应器中，加入10mL乙醇，再加入0.05mmol的Pd(OH)₂，通氢气（5bar），室温反应3h，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到目标化合物（1）。

化合物（1）：产率71%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.97 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 10H), 4.11 (t, 2H), 4.42 (d, J = 11Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 10.81 (s, 1H), 11.88 (s, 1H); ESI-MS m/z: 559[M]⁺。

实施例2

用1.0mmol的柚皮素代替1.0mmol的二氢杨梅素，其它操作同实施例1，得到化合物（2）。

化合物（2）：产率68%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.96 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 10H), 2.71-3.32 (m, 2H), 4.11 (t, 2H), 5.46 (dd, J = 2.6Hz, 12.9Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.91 (s, 2H), 10.81 (s, 1H), 11.88 (s, 1H); ESI-MS m/z: 511[M]⁺。

实施例3

用1.0mmol的橙皮素代替1.0mmol的二氢杨梅素，其它操作同实施例1，得到化合物（3）。

化合物（3）：产率73%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.97 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 10H), 2.71-3.32 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 5.41 (dd, J = 3.0Hz, 12.4Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.86 (m, 3H),8.91 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 11.87 (s, 1H); ESI-MS m/z: 541[M]⁺。

实施例4

用1.2mmol的(D)-N-甲基苯胺代替1.2mmol的(S)-N-甲基苯胺，用1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸辛酯代替1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸庚酯，用1.0mmol的二氢槲皮素代替1.0mmol的二氢杨梅素，用其它操作同实施例1，得到化合物（4）。

化合物（4）：产率73%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.97 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 12H), 2.71-3.32 (m, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.48 (dd, J = 6.0Hz, 11Hz, 1H), 4.97 (d, J = 11Hz, 1H), 5.75 (d, J = 11Hz, 1H), 5.85 (d, J = 2.0Hz, 1H), 5.89 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.72 (m, 2H),8.99 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 11.88 (s, 1H); ESI-MS m/z: 557[M]⁺。

实施例5

用1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸辛酯代替1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸庚酯，用其它操作同实施例1，得到化合物（5）。

化合物（5）：产率70%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.96 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 12H), 4.11 (t, 2H), 4.42 (d, J = 11Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 10.81 (s, 1H), 11.88 (s, 1H); ESI-MS m/z: 573[M]⁺。

实施例6

用1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸月桂酯代替1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸庚酯，用其它操作同实施例1，得到化合物（6）。

化合物（6）：产率72%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.98 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 20H), 4.11 (t, 2H), 4.42 (d, J = 11Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 11.88 (s, 1H); ESI-MS m/z: 613[M]⁺。

实施例7

用1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸辛酯代替1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸庚酯，用1.0mmol的7,3’,4’,5’-四甲基二氢杨梅素代替1.0mmol的二氢杨梅素，其它操作同实施例1，得到化合物（7）。

化合物（7）：产率77%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.96 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 12H), 3.82-3.98 (4s, 12H), 4.11 (t, 2H), 4.44 (d, J = 11Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 10.81 (s, 1H), 11.88 (s, 1H); ESI-MS m/z: 629[M]⁺。

实施例8

用1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸月桂酯代替1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸庚酯，用1.0mmol的7,3’,4’,5’-四乙酰基二氢杨梅素代替1.0mmol的二氢杨梅素，其它操作同实施例1，得到化合物（8）。

化合物（8）：产率75%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.97 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 20H), 2.32 (4s, 12H), 4.11 (t, 2H), 4.44 (d, J = 11Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 10.80 (s, 1H), 11.88 (s, 1H); ESI-MS m/z: 797[M]⁺。

实施例9

黄酮衍生物对人肝癌细胞HepG2的抑制作用

将HepG2细胞按一定密度接种于含10%体积小牛血清的RPMI1640培养基（内含适量青霉素、链霉素合谷氨酰胺）的96孔板中，5wt%CO₂，37℃条件下培养24小时后，换用不同浓度授试药物（用PBS配制成1μg/mL工作液，使用时按需要用培养基稀释）的新鲜培养基，不同稀释浓度的阳性对照药二氢杨梅素、柚皮素、橙皮素、二氢槲皮素、顺铂药液为阳性对照，每组设6个平行孔，继续培养24小时。取出96孔培养板，每孔加入20μL 5mg/mL的MTT，继续培养4小时。取出培养板，倒出培养基，每孔加入200μL DMSO，平板摇床震摇5分钟，待结晶溶解后，置酶联检测仪，于570nm波长下测定各孔的OD值。按下列公式求出生长抑制率，并用Bliss法求出半数抑制浓度IC₅₀（表1）。

抑制率=（1-用药组平均OD值/对照组平均OD值）×100%。

结果显示，黄酮衍生物对人肝癌细胞HepG2生长均有显著的抑制作用。

黄酮衍生物及其制备方法和应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。