专利摘要

本发明公开了一种季戊四醇固载的（S/R）‑二苯基脯氨醇及其制备方法与应用。如式（I）所示。所述催化剂的制备含以下步骤：季戊四醇与对甲苯磺酰氯反应制得季戊四醇磺酸酯，再与叠氮化钠反应制得季戊四叠氮化合物；（S/R）‑N‑Cbz‑4‑羟基脯氨酸甲酯与溴丙炔反应制得（S/R）‑N‑Cbz‑4‑炔甲氧基脯氨酸甲酯，接着与苯基氯化镁反应制备（S/R）‑N‑Cbz‑4‑炔甲氧基二苯基脯氨醇。其与季戊四叠氮化合物反应、再经脱Cbz基制得季戊四醇固载的（S/R）‑二苯基脯氨醇。所述季戊四醇固载的（S/R）‑二苯基脯氨醇可在潜手性酮的不对称转化生成（R/S）‑仲醇的反应中应用。催化剂可循环利用。

权利要求

1.一种季戊四醇固载的(S)或(R)-二苯基脯氨醇，其特征在于，结构式如式(I)所示：

2.根据权利要求1所述的季戊四醇固载的(S)或(R)-二苯基脯氨醇的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

a.季戊四醇在吡啶存在下，先与对甲苯磺酰氯反应制备季戊四醇磺酸酯，然后在极性有机溶剂中，季戊四醇磺酸酯与叠氮化钠在100℃反应制备季戊四叠氮化合物；

b.(S)或(R)-N-Cbz-4-羟基脯氨酸甲酯在碱存在下，与溴丙炔反应制得(S)或(R)-N-Cbz-4-炔甲氧基脯氨酸甲酯；

c.(S)或(R)-N-Cbz-4-炔甲氧基脯氨酸甲酯在无水四氢呋喃中，与格氏试剂苯基氯化镁反应制备(S)或(R)-N-Cbz-4-炔甲氧基二苯基脯氨醇；

d.在卤化亚铜和有机胺作用下，(S)或(R)-N-Cbz-4-炔甲氧基二苯基脯氨醇与季戊四叠氮化合物反应制得季戊四醇固载的N-Cbz-二苯基脯氨醇；

e.再经pd-C/H2脱Cbz保护基制得季戊四醇固载的(S)或(R)-二苯基脯氨醇；

其合成路线如下所示：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤a所述的极性有机溶剂为DMF，DMSO，NMP，二氧六环中的一种或几种。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤b中的碱为Cs2CO3,K2CO3,Na2CO3和各种叔胺。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤d中的卤化亚铜为CuBr,CuCl，CuI。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤d中的有机胺为N,N,N’,N",N"'-五甲基二亚乙基三胺。

7.根据权利要求1所述的季戊四醇固载的(S)或(R)-二苯基脯氨醇在前手性酮的不对称转化成(R)或(S)-仲醇的反应中应用。

说明书

技术领域

本发明涉及催化有机合成领域，具体地说，涉及一种季戊四醇固载的（S）或（R）-二苯基脯氨醇及其制备方法及应用。

背景技术

CBS-噁唑硼烷催化剂是不对称还原反应中重要的手性催化剂，广泛应用于不对称合成领域中极重要的手性配体与手性中间体以及生物活性物质和天然物质的合成，具有巨大的市场潜力。1981年，S.Istuno 课题组首先报道了化学计量的手性胺醇和硼烷四氢呋喃复合物的混合物能将前手性酮以高对映选择性、高收率转化为手性仲醇，产物构型明确：(S)-胺醇和硼烷四氢呋喃复合物还原酮得到（R）-仲醇，(R)-胺醇和硼烷四氢呋喃复合物还原酮得到（S）-仲醇。几年后，E.J.Corey课题组报道了（S）或（R）-2-甲基-CBS-噁唑硼烷催化剂及其制备方法。该催化剂的优点是（1）容易制备；（2）对空气和水相对较稳定；（3）反应时间短；（4）立体选择性高；（5）收率高；（6）易于回收；（7）易于预测产物绝对构型。目前，该类催化剂广泛应用于前手性酮的不对称还原反应，制备手性α-羟基酸、α-氨基酸、C2对称二茂铁二醇、炔丙基乙醇、前列腺素E1、dysidiolide、冈田酸、氟西汀等。尽管如此，手性催化剂的稳定性还是相对较差，不易回收。研究一种方便的回收该催化剂的方法，是降低前手性酮还原成手性醇制备成本的关键。

季戊四醇分子内有多个羟基、分子量很小，催化剂载量与季戊四醇分子结构中的羟基数量近乎相同，有更准确的分子结构，拥有和传统树状化合物载体相同的功能作用，而且在反应体系中，能通过加入乙醚沉淀、过滤的方式从反应体系中简单回收，是一种较理想的催化剂载体。（S）或（R）-2-甲基-CBS-噁唑硼烷催化剂的前体是（S）或（R）-二苯基脯氨醇，它在（S）或（R）-2-甲基-CBS-噁唑硼烷催化剂制备成本中占主要比重，本发明涉及将（S）或（R）-二苯基脯氨醇固载到季戊四醇分子上，使其与甲基硼酸原位产生（S）或（R）-2-甲基-CBS-噁唑硼烷起催化作用，并可回收循环利用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种季戊四醇固载的（S）或（R）-二苯基脯氨醇及其制备方法及应用。

本发明提供的季戊四醇固载的（S）或（R）-二苯基脯氨醇，其结构如式（I）所示：

本发明还提供所述季戊四醇固载的（S）或（R）-二苯基脯氨醇的制备方法，所述方法包括以下步骤：

a. 季戊四醇在吡啶存在下，先与对甲苯磺酰氯反应制备季戊四醇磺酸酯，然后在极性有机溶剂中，季戊四醇与叠氮化钠在100℃反应制备季戊四叠氮化合物；

b.（S）或（R）-N-Cbz-4-羟基脯氨酸甲酯在碱存在下，与溴丙炔反应制得（S）或（R）-N-Cbz-4-炔甲氧基脯氨酸甲酯；

c.（S）或（R）-N-Cbz-4-炔甲氧基脯氨酸甲酯在无水四氢呋喃中，与格氏试剂苯基氯化镁反应制备（S）或（R）-N-Cbz-4-炔甲氧基二苯基脯氨醇；

d. 在卤化亚铜和有机胺作用下，（S）或（R）-N-Cbz-4-炔甲氧基二苯基脯氨醇与季戊四叠氮化合物反应制得季戊四醇固载的N-Cbz-二苯基脯氨醇；

e.再经pd-C/H2脱Cbz保护基制得季戊四醇固载的（S）或（R）-二苯基脯氨醇。

其合成路线如下所示：

在上述季戊四醇固载的（S）或（R）-二苯基脯氨醇的制备方法中，所述的步骤a中的极性有机溶剂为DMF，DMSO，NMP，二氧六环中的一种或几种。所述的步骤b中的碱为Cs2CO3,K2CO3, Na2CO3和各种叔胺。所述的步骤d中的卤化亚铜为CuBr, CuCl，CuI。所述的步骤d中的有机胺为N,N,N’,N",N"'-五甲基二亚乙基三胺。

本发明还提供了所述季戊四醇固载的（S）或（R）-二苯基脯氨醇的应用。季戊四醇固载的（S）或（R）-二苯基脯氨醇在一定条件下与甲基硼酸作用原位产生手性B-甲基硼杂噁唑烷催化剂，再与二甲硫醚硼烷反应，可在潜手性酮的不对称转化成（R）或（S）-仲醇的反应中应用。

在上述应用中，N2下，将一定量的季戊四醇固载的（S）或（R）-二苯基脯氨醇与一定量的甲基硼酸在甲苯中回流至无水产生，过滤，加一定量的无水四氢呋喃溶解，得到季戊四醇固载的B-甲基硼杂噁唑烷四氢呋喃溶液。反应式如下所示：

N2下，反应器中加入一定量的无水四氢呋喃，再加入一定量的季戊四醇固载的B-甲基硼杂噁唑烷催化剂、BH3·SMe2和酮，室温反应，加入一定量甲醇，搅拌，减压浓缩至原体积的三分之一，加入乙醚，析出季戊四醇固载的（S）或（R）-二苯基脯氨醇，过滤，固体依次用水、甲醇、二氯甲烷和无水四氢呋喃洗涤，干燥，回收利用。滤液依次用5%H2O2、稀硫酸和水洗涤，干燥，浓缩，柱层析纯化，制得相应的（R）或（S）-仲醇。反应式如下所示：

式中，R1,R2各自独立为烷基，烃基，苯基，取代苯基，芳基，取代芳基。

本发明的有益效果主要体现在：涉及的季戊四醇固载的（S）或（R）-二苯基脯氨醇结构新颖，合成简单，收率高，可以高效用于多种底物酮的不对称还原反应。季戊四醇固载的（S）或（R）-二苯基脯氨醇易与产物分离、回收，循环利用5次，催化活性不变。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1-2说明的是所述季戊四醇固载的（S）或（R）-二苯基脯氨醇的合成。

实施例3-7说明的是所述季戊四醇固载的（S）或（R）-二苯基脯氨醇在将酮转化成（R）或（S）-仲醇的反应中的应用。

实施例1

季戊四醇固载的（S）-二苯基脯氨醇的制备：

将2.04g(10.7mmol)对甲苯磺酰氯加入250mL反应瓶内,再加12mL干燥的吡啶，室温搅拌至固体全部溶解，冰浴将体系温度降至5℃左右，分批次加入0.34g(2.5mmol)单季戊四醇，室温搅拌8h。向体系中加入50mL水，反应2h，抽滤，固体用水洗涤，二氯甲烷溶解，甲醇沉淀，得到白色粉末状季戊四醇磺酸酯1.45g，收率78%。Mp:148.5-150℃。

将3.0g(4.0mmol)季戊四醇磺酸酯，3.0g(46mmol)叠氮化钠和20mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺加入反应器中，100℃反应48h，冷却至室温，抽滤，滤液用50mL饱和食盐水洗涤，乙醚萃取（3x30mL），无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至10mL，密封避光放置备用。取其中少量处理，得到无色透明油状物，经检测确定为季戊四叠氮化合物。1HNMR (400MHz, CDCl3):δ3.27(S,8H)。

将279mg (1mmol)（S）-N-Cbz-4-羟基脯氨酸甲酯，165mg (1.2mmol) K2CO3和6mL丙酮加入反应器中，再加入142mg (1.2mmol)溴丙炔，回流反应5h，过滤，浓缩，柱层析纯化，制得（S）-N-Cbz-4-炔甲氧基脯氨酸甲酯，收率82%。

在10mL（299mg，2.2mmol)苯基氯化镁的无水四氢呋喃溶液中，滴加317mg (1mmol)（S）-N-Cbz-4-炔甲氧基脯氨酸甲酯与5mL无水四氢呋喃的溶液，滴毕，搅拌反应8h，加入6mL饱和氯化铵溶液，搅拌20min，过滤，减压蒸除THF，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化，制备（S）-N-Cbz-4-炔甲氧基二苯基脯氨醇，收率77%。

N2保护下，将含20mg (0.85mmol)的季戊四叠氮化合物的乙醚溶液和10mL四氢呋喃加入反应器中，再加入24mg (0.17mmol)溴化亚铜和1.94g (4.4mmol)（S）-N-Cbz-4-炔甲氧基二苯基脯氨醇，35℃反应30min后, 将35uL (0.17mmol) N,N,N’,N",N"'-五甲基二亚乙基三胺(PMEDTA)迅速注入到反应体系中，维续反应24h。减压蒸除溶剂，残渣用二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至适量体积，缓慢滴入乙醚，析出沉淀，过滤，真空干燥，白色固体即为季戊四醇固载的N-Cbz-二苯基脯氨醇，收率87%。

将200mg季戊四醇固载的N-Cbz-二苯基脯氨醇加入5mL甲醇中，加入70mg 5%的Pd-C，搅拌下，通入H2 6h，过滤回收Pd-C，滤液浓缩至干，在加入少量二氯甲烷溶解，滴加乙醚，过滤，依次用二氯甲烷、四氢呋喃洗涤，干燥，制得季戊四醇固载的（S）-二苯基脯氨醇，收率90%; 光学纯度 99.7%；MS（ESI)1522.8[M+1]+；[α]D25-59˚(c0.9,THF)。

实施例2

季戊四醇固载的（R）-二苯基脯氨醇的制备：

用（R）-N-Cbz-4-羟基脯氨酸甲酯代替（S）-N-Cbz-4-羟基脯氨酸甲酯，其它操作同实施例1，制得季戊四醇固载的（R）-二苯基脯氨醇，收率91%；光学纯度 99.7%；MS（ESI)1522.8[M+1]+；[α]D25 59.1˚ (c 0.95, THF)。

实施例3

（R）-1-苯基乙醇的制备：

N2下，将1mmol季戊四醇固载的（S）-二苯基脯氨醇与4.4mmol甲基硼烷在15mL甲苯中回流至无水产生，过滤，加入1mL的无水四氢呋喃溶解，得到1mol·L-1的季戊四醇固载的B-甲基硼杂噁唑烷的四氢呋喃溶液。

N2下，反应器中加入无水四氢呋喃5mL，再加入1mol·L-1的季戊四醇固载的B-甲基硼杂噁唑烷(0.3mmol)的四氢呋喃溶液、2mol·L-1的BH3·SMe2（25mmol）的THF溶液和苯乙酮25mmol，室温反应5min，滴加1mL甲醇，搅拌10min，减压浓缩至原体积的三分之一，加入乙醚，析出季戊四醇固载的（S）-二苯基脯氨醇，过滤，固体依次用水、甲醇、二氯甲烷和无水四氢呋喃洗涤，干燥，回收循环利用。滤液依次用5%H2O2、稀硫酸和水洗涤，干燥，浓缩，柱层析纯化，制得（R）-1-苯基乙醇。收率94%，ee: 98%；bp : 88-89℃/10 mm Hg，[α]D25 +42.3˚(neat)。

实施例4

（R）-3-（2-溴-1-羟乙基）乙酸苯酯的制备：

用α-溴代-3-乙酰氧基苯乙酮代替苯乙酮，其它操作同实施例3,制得L-去甲肾上腺素中间体（R）-3-（2-溴-1-羟乙基）乙酸苯酯。收率92%，ee:92%；[α]D25+46.1˚ (c 0.03,C6H12)。

实施例5

(R)-1-(4- 苄氧基-3- 硝基苯基)-2- 溴乙醇的制备：

用4-苄氧基-3-硝基-α- 溴代苯乙酮代替苯乙酮，其它操作同实施例3,制得(R,R)-福莫特罗中间体(R)-1-(4- 苄氧基-3- 硝基苯基)-2- 溴乙醇。收率95％，ee：95.4%；[α] D20 -17.9°(c 1, C2H5OH)；mp66～68 ℃；1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 2.16 (s, 1H,OH), 3.50 (dd, J1=10.4 Hz, J2=8.7 Hz, 1H, CHBr), 3.64 (dd, J1=10.4 Hz, J2=3.4Hz, 1H, CHBr), 4.93 (dd, J1=8.7 Hz, J2=3.4 Hz, 1H, CH), 5.26 (s, 2H, CH2),7.13 (d, J=8.7 Hz, 1H, ArH), 7.34～7.45(m, 5H, ArH), 7.53 (dd, J1=8.7 Hz, J2=1.9 Hz, 1H, ArH), 7.92 (d, J=1.9 Hz, 1H, ArH)。

实施例6

（S）-1-叔丁基乙醇的制备：

用叔丁基乙酮代替苯乙酮，用季戊四醇固载的（R）-二苯基脯氨醇代替季戊四醇固载的（S）-二苯基脯氨醇，其它操作同实施例3,制得（S）-1-叔丁基乙醇。收率84%，ee：91.9%；[α] D20-47.9°(c 0.05, CH2Cl2)。

实施例7

季戊四醇固载的（S）-二苯基脯氨醇的循环使用性能测试：

以苯乙酮还原制备（R）-1-苯基乙醇为例，操作与实施例2的方法相同，考察季戊四醇固载的（S）-二苯基脯氨醇回收循环利用次数，结果见表1。结果显示，催化剂循环利用5次，活性不减。

一种季戊四醇固载的（S）或（R）-二苯基脯氨醇及其制备方法及应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。