专利摘要

本发明提供了一种吉马酮衍生物。所属衍生物的结构式如式（I）所示。所述吉马酮衍生物通过还原、SN2反应，用烷烃连接吉马酮骨架分子获得。本发明还涉及该类化合物在肿瘤治疗中的用途。

权利要求

1.一种吉马酮衍生物，其特征在于，具有如下结构通式：

式中，n为2-8的整数。

2.一种吉马酮衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

式中，n为2-8的整数。

3.根据权利要求2所述的一种吉马酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱为CsOH，KOH。

4.根据权利要求1所述的吉马酮衍生物在制备抗癌药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及药物和有机合成领域，具体地是涉及一种吉马酮衍生物及其制备方法与作为抗癌药的应用。

背景技术

近年来，将一些有活性的基团引入到有抗肿瘤活性的天然先导化合物中，增强活性、降低毒性成为众多药物化学家研究的热点，也是发现新型药物的一个好的途径。吉马酮是从莪术中提出的一种倍半萜类化合物，具有抗癌、消炎抑菌、抗血栓、保肝利胆等生理活性。大量的动物实验和临床研究表明，吉马酮具有独特的抗肿瘤作用。由吉马酮结构可知，其由十元环作为基本骨架，该骨架是构成吉马酮活性的主要部位。其抗肿瘤细胞活性的实验研究显示，吉马酮结构的脂溶性成为阻碍其进一步发挥药效的关键因素，为了更进一步的提高吉马酮结构的脂溶性，本发明通过烷烃，将2个吉马酮骨架分子进行连接，以改善吉马酮分子的脂溶性，并提高其生物利用度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吉马酮衍生物，其具有良好的抗癌活性。

本发明的另一目的在于提供所述吉马酮衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供所述吉马酮衍生物的抗癌用途。

以下对本发明进行详细描述。

本发明提供一种吉马酮衍生物，其结构通式如下：

式中，n为2-8的整数。

本发明还提供了所述吉马酮衍生物的制备方法，步骤如下式所示：

式中，n为2-8的整数。

所述碱为CsOH和KOH。

本发明的吉马酮衍生物有显著的抗癌作用。

通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

具体实施方式

实施例1

吉马酮衍生物(1)的制备：

氮气保护下，在反应器中加入10mL无水THF、38mg(1mmol)LiAlH₄，冷却至0℃，滴加218mg(1mmol)吉马酮和5mL无水THF的溶液，TLC监测反应，反应完毕，慢慢滴加1mL水、1mL饱和NaOH溶液和10mL水猝灭反应。减压蒸除THF，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化（淋洗剂：己烷：叔丁基甲基醚 7：3）得（E, E）-3，7-二甲基-10-（1-甲基亚乙基）-3，7-环癸二烯-1-醇（吉马醇），收率85%。

在反应器中加入10mLDMF、440mg(2mmol)吉马醇、330mg(2.2mmol) CsOH和22mg n-BuN₄I，搅拌，慢慢加入186mg(1mmol)1，2-二溴乙烷，室温反应24小时，反应完毕，减压整除DMF，加入10水，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得吉马酮衍生物(1)，收率71%。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ 5.29 (dd, J = 11.1, 9.6Hz, 2H), 5.15 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 5.4, 1.9Hz, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.60 (dd, J = 12.6, 11.3Hz, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.50 (d, J = 1.9Hz, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.28 (m, 4H), 1.70 (s, 12H), 1.57 (s, 6H), 1.55 (s, 6H)。

实施例2

吉马酮衍生物(2)的制备：

将实施例1中的1，2-二溴乙烷用1，3-二溴丙烷替代，将实施例1中的CsOH用KOH替代，其它操作不变，制得吉马酮衍生物(2)，收率68%。

实施例3

吉马酮衍生物(3)的制备：

将实施例1中的1，2-二溴乙烷用1，4-二溴丁烷替代，其它操作不变，制得吉马酮衍生物(3)，收率73%。

实施例4

吉马酮衍生物(4)的制备：

将实施例1中的1，2-二溴乙烷用1，5-二溴戊烷替代，其它操作不变，制得吉马酮衍生物(4)，收率72%。

实施例5

吉马酮衍生物(5)的制备：

将实施例1中的1，2-二溴乙烷用1，6-二溴己烷替代，其它操作不变，制得吉马酮衍生物(5)，收率73%。

实施例6

吉马酮衍生物(6)的制备：

将实施例1中的1，2-二溴乙烷用1，7-二溴庚烷替代，其它操作不变，制得吉马酮衍生物(6)，收率70%。

实施例7

吉马酮衍生物(7)的制备：

将实施例1中的1，2-二溴乙烷用1，8-二溴辛烷替代，其它操作不变，制得吉马酮衍生物(7)，收率68%。

实施例8

采用MTT比色法测定化合物的抗肿瘤活性

分别取处于对数生长期人肝癌 Bel-7402 细胞株，Hep G2细胞株，人非小细胞肺癌A549细胞株和宫颈癌Hela细胞株，用胰酶消化，细胞计数后，向 96孔细胞培养板中种入细胞悬液，保证细胞浓度为6000个/孔，放置于细胞培养箱中培养 24h，待细胞贴壁后将稀释过的8个不同吉马酮衍生物浓度（0、12.5、25、50、100、200、400、800μmol/L）种入板中，每个浓度设置 6个复孔，分别培养 24h后，加入 MTT溶液各20 µL，继续培养4 h后，小心的移除板中的 MTT溶液，每孔加入100 µL的 DMSO，振摇30min。然后置于波长490 nm的酶标仪中测定OD值。根据检测结果计算IC₅₀值（表1）。

结果显示，所述吉马酮衍生物对人肝癌 Bel-7402 细胞株，Hep G2细胞株，人非小细胞肺癌A549细胞株和宫颈癌Hela细胞株均具有显著的活性。

一种吉马酮衍生物及其制备方法与应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。