专利摘要

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种壳寡糖片剂及其制备方法。本发明壳寡糖片剂由壳寡糖片芯和包衣膜组成，所述壳寡糖片芯由以下重量百分比计的组分组成：壳寡糖85~89%、交联聚维酮3~6%、磷酸氢钙2~5%、微晶纤维素3~8%、硬脂酸镁0.3~1%和聚维酮K30溶液1~5%；所述的包衣膜使用的包衣液主要由以下重量份的原料制备而成：普鲁兰多糖8~12份、海藻酸钠4~8份、聚乙二醇1~3份和二氧化钛0.5~2份。本发明壳寡糖片剂外观光洁，片重差异、硬度和脆碎度等均符合中国药典的相关规定，同时其药物活性成分含量高，溶出性能好，有利于药物的吸收，可减少用药量和用药次数，理化性质稳定，保质期长。

权利要求

1.一种壳寡糖片剂，其特征在于，由壳寡糖片芯和包衣膜组成，所述壳寡糖片芯由以下重量百分比计的组分组成：壳寡糖85~89%、交联聚维酮3~6%、磷酸氢钙2~5%、微晶纤维素3~8%、硬脂酸镁0.3~1%和聚维酮K30溶液1~5%；所述的包衣膜使用的包衣液主要由以下重量份的原料制备而成：普鲁兰多糖8~12份、海藻酸钠4~8份、聚乙二醇1~3份和二氧化钛0.5~2份。

2.如权利要求1所述壳寡糖片剂，其特征在于，所述壳寡糖片芯由以下重量百分比计的组分组成：壳寡糖85.5%、交联聚维酮4%、磷酸氢钙4%、微晶纤维素4%、硬脂酸镁0.5%和聚维酮K30溶液2%。

3.如权利要求2所述的壳寡糖片剂，其特征在于，所述的聚维酮K30溶液浓度为1~5%，由体积分数为94~98%的乙醇溶液配制而成。

4.如权利要求3所述的壳寡糖片剂，其特征在于，所述的聚维酮K30溶液的浓度为3%。

5.如权利要求1所述壳寡糖片剂，其特征在于，所述包衣膜使用的包衣液由以下重量份的原料制备而成：普鲁兰多糖10份、海藻酸钠6份、聚乙二醇2份和二氧化钛1份。

6.如权利要求1-5任一所述的壳寡糖片剂，其特征在于，所述壳寡糖片剂的壳寡糖片芯的含量为95~98%；所述包衣膜的含量为2~5%。

7.一种制备如权利要求1所述壳寡糖片剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、分别将壳寡糖、交联聚维酮、磷酸氢钙、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚维酮K30、普鲁兰多糖、海藻酸钠和二氧化钛干燥、研细、过100目筛备用；

S2、取普鲁兰多糖和海藻酸钠，与其重量4-6倍量的水混合，搅拌，使其完全溶解，加入聚乙二醇和二氧化钛，搅拌均匀，得到包衣液；

S3、将聚维酮K30溶解于乙醇溶液，搅拌，使聚维酮K30完全溶解，制备聚维酮K30溶液；

S4、用等量递加法将壳寡糖与交联聚维酮、磷酸氢钙和微晶纤维素混合均匀，搅拌下加入聚维酮K30溶液制软材，制粒，过20目筛，38~42℃干燥，过筛、整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片即得壳寡糖片芯；

S5、将压好的壳寡糖片芯除去细粉后置于包衣锅内预热，进风温度28~35℃，预热25~35min，将包衣锅转速慢慢增大至15rpm，用所述的包衣液缓慢喷涂于转动的所述的片芯表面；喷涂前期，热风干燥与喷涂交替进行，进风温度控制在25~35℃，包衣锅转速15rpm，包衣过程中片床温度保持恒定，待表面形成包衣膜后，进行连续喷涂，直到衣膜增重到指定的重量，喷雾完后，用热风继续干燥8~12分钟，然后冷却至室温，将包好衣的片剂放在40℃的烘箱中干燥1h，即得壳寡糖片剂。

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种壳寡糖片剂及其制备方法。

背景技术

壳寡糖是通过降解甲壳素或壳聚糖得到的低聚糖，由2-10个氨基葡糖通过糖苷键连接而成，是天然糖中唯一大量存在的碱性氨基多糖，水溶性好，易被人体吸收，安全无毒，生物相容性好，其生理活性和功能性质比甲壳素或壳聚糖有显著性提高。壳寡糖以其独特的各种功能性质，可应用于废水处理、食品工业、纺织、化工、日用化学品、农业、生物工程和医药等领域。

葡萄糖胺和乙酰糖胺是人体必须的两种物质，这两种物质的缺少会导致人的自身免疫功能下降，从而导致高血压、心脑血管疾病、癌症等疾病的发生。壳寡糖在人体内会分解产生这两种物质，因此，医学界将壳寡糖称为继脂肪、蛋白质、糖、矿物质、维生素之后保持体质呈碱性的要素，壳寡糖被称为第六生命要素。现代药理研究证明：壳寡糖具有提高免疫，抑制癌肿细胞生长，促进肝脾抗体形成，促进钙及矿物质的吸收，增殖双歧杆菌、乳酸菌等人体有益菌群，降血脂、降血压、降血糖、调节胆固醇，减肥，预防成人疾病等功能，可应用于医药、功能性食品等领域。壳寡糖分子量低，极易吸潮，其溶液具有强还原性，暴露在空气中易发生氧化反应，因此制成片剂稳定性较低，保质期较短。因此，有必要研发一种稳定性好的壳寡糖片剂以保证其药效的稳定发挥。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种壳寡糖片剂，由壳寡糖片芯和包衣膜组成，其壳寡糖片芯壳寡糖含量高，包衣膜具有良好的防潮、避光、隔离空气和抗氧化作用。本发明提供的壳寡糖片剂外观光洁，片重差异、硬度和脆碎度等均符合中国药典的相关规定，同时其药物活性成分含量高，溶出性能好，有利于人体对药物的吸收，可减少用药量和用药次数，理化性质稳定，保质期长。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种壳寡糖片剂，由壳寡糖片芯和包衣膜组成，所述壳寡糖片芯由以下重量百分比计的组分组成：壳寡糖85~89%、交联聚维酮3~6%、磷酸氢钙2~5%、微晶纤维素3~8%、硬脂酸镁0.3~1%和聚维酮K30溶液1~5%；所述的包衣膜使用的包衣液由以下重量份的原料制备而成：普鲁兰多糖8~12份、海藻酸钠4~8份、聚乙二醇1~3份和二氧化钛0.5~2份。

进一步地，所述的聚维酮K30溶液浓度为1~5%，由体积分数为94~98%的乙醇溶液配制而成；更进一步地，所述的聚维酮K30溶液浓度为3%。

进一步地，所述壳寡糖片剂的壳寡糖片芯的含量为95~98%；所述包衣膜的含量为2~5%。

作为本发明的优选实施方式，所述壳寡糖片芯由以下重量百分比计的组分组成：壳寡糖85.5%、交联聚维酮4%、磷酸氢钙4%、微晶纤维素4%、硬脂酸镁0.5%和浓度为3%的聚维酮K30溶液2%；所述包衣膜使用的包衣液由以下重量份的原料制备而成：普鲁兰多糖10份、海藻酸钠6份、聚乙二醇2份和二氧化钛1份。

片剂辅料多为多糖类，可能会对应用紫外分光光度法测定主药壳寡糖的含量产生影响，因此，本发明片芯辅料筛选主要以不影响有效成分壳寡糖的含量测定为原则，同时在相关指标符合中国药典规定的前提下优化辅料的含量，提高主药壳寡糖的含量。在本发明中，选择吸湿性小的微晶纤维素（MCC）作为填充剂，可解决壳寡糖吸湿性强的问题，片芯可压性好，成型性强。由于壳寡糖的黏合力较大，会对片剂的崩解造成比较大的影响，因此选用既可作填充剂又可作崩解剂的磷酸氢钙（CaHPO₄）作为本发明壳寡糖片剂的另外一个填充剂，此外CaHPO₄还可以增加壳寡糖片剂的硬度，改善其稳定性。

普鲁兰多糖是一种由出芽短梗霉发酵所产生的类似葡聚糖、黄原胶的胞外水溶性粘质多糖，成膜性、阻气性、可塑性均较强，并且具有易溶于水、无毒无害、无色无味等优良特性，已广泛应用于医药、食品、轻工、化工和石油等领域。海藻酸钠又名褐藻酸钠、海带胶、褐藻胶、藻酸盐，是从海带或海藻中提取的一种天然多糖类化合物，生物相容性、稳定性、溶解性和粘性好，毒性低、安全性高，被广泛应用于食品、医药、纺织、印染、造纸、日用化工等产品，作为增稠剂、乳化剂、稳定剂、粘合剂、上浆剂等使用。在制药工业中，海藻酸钠主要用作粘合剂、崩解剂和缓释材料。聚乙二醇为常用的水溶性增塑剂，二氧化钛为包衣膜常用的遮光剂。本发明壳寡糖片剂的包衣膜由普鲁兰多糖、海藻酸钠、聚乙二醇和二氧化钛复配而成，可均匀、连续、致密地包裹于壳寡糖片芯表面，抗氧化能力、堆积密度和机械强度高，具有良好的防潮、避光、隔离空气作用，解决了壳寡糖易吸潮和易氧化的问题，极大地提高了壳寡糖片剂的稳定性，有利于壳寡糖片剂的保存。

本发明还提供了上述壳寡糖片剂的制备方法，包括以下步骤：

S1、分别将壳寡糖、交联聚维酮、磷酸氢钙、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚维酮K30、普鲁兰多糖、海藻酸钠和二氧化钛干燥、研细、过100目筛备用；

S2、取普鲁兰多糖和海藻酸钠，与其重量5~8倍量的水混合，搅拌，使其完全溶解，加入聚乙二醇和二氧化钛，搅拌均匀，得到包衣液；

S3、将聚维酮K30溶解于乙醇溶液，搅拌，使聚维酮K30完全溶解，制备聚维酮K30溶液；

S4、用等量递加法将壳寡糖与交联聚维酮、磷酸氢钙和微晶纤维素混合均匀，搅拌下加入聚维酮K30溶液制软材，制粒，过20目筛，38~42℃干燥，过筛、整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片即得壳寡糖片芯；

S5、将压好的壳寡糖片芯除去细粉后置于包衣锅内预热，进风温度28~35℃，预热25~35min，将包衣锅转速慢慢增大至15rpm，用所述的包衣液缓慢喷涂于转动的所述的片芯表面；喷涂前期，热风干燥与喷涂交替进行，进风温度控制在25~35℃，包衣锅转速15rpm，包衣过程中片床温度保持恒定，待表面形成包衣膜后，进行连续喷涂，直到衣膜增重到指定的重量，喷雾完后，用热风继续干燥8~12分钟，然后冷却至室温，将包好衣的片剂放在40℃的烘箱中干燥1h，即得壳寡糖片剂。

因此，与现有技术相比，本发明的优势在于：

（1）本发明提供的壳寡糖片剂，外观光洁，片重差异、硬度和脆碎度等指标均符合中国药典的相关规定；同时其药物活性成分高，溶出性能好，理化性质稳定，一方面可提高壳寡糖的生物利用度，减少用药量和用药次数，另一方面可延长片剂保质期；

（2）本发明壳寡糖片剂的配方简单、原料易得，同时制备方法简易，工艺稳定，可推广应用。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明所述壳寡糖片剂进行适当改进、替换功效相同的组分，对于本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围之内。

本发明实施例1~4壳寡糖片剂由下表重量百分比计的组分组成：

本发明实施例1~4壳寡糖片剂的制备方法：

S1、分别将壳寡糖、交联聚维酮、磷酸氢钙、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚维酮K30、普鲁兰多糖、海藻酸钠和二氧化钛干燥、研细、过100目筛备用；

S2、取普鲁兰多糖和海藻酸钠，与其重量6倍量的水混合，搅拌，使其完全溶解，加入聚乙二醇和二氧化钛，搅拌均匀，得到包衣液；

S3、将聚维酮K30溶解于乙醇溶液，搅拌，使聚维酮K30完全溶解，制备聚维酮K30溶液；

S4、用等量递加法将壳寡糖与交联聚维酮、磷酸氢钙和微晶纤维素混合均匀，搅拌下加入聚维酮K30溶液制软材，制粒，过20目筛，40℃干燥，过筛、整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片即得壳寡糖片芯；

S5、将压好的壳寡糖片芯除去细粉后置于包衣锅内预热，进风温度30℃，预热30min，将包衣锅转速慢慢增大至15rpm，用所述的包衣液缓慢喷涂于转动的所述的片芯表面；喷涂前期，热风干燥与喷涂交替进行，进风温度控制在30℃，包衣锅转速15rpm，包衣过程中片床温度保持恒定，待表面形成包衣膜后，进行连续喷涂，直到衣膜增重到指定的重量，喷雾完后，用热风继续干燥10分钟，然后冷却至室温，将包好衣的片剂放在40℃的烘箱中干燥1h，即得壳寡糖片剂。

对比例一

本对比例配方：片芯由以下重量百分比计的组分组成：壳寡糖85.5%、交联聚维酮4%、微晶纤维素8%、硬脂酸镁0.5%、聚维酮K30溶液2%；包衣膜配方同实施例1.

本对比例制备方法参考本发明实施例1的制备方法。

对比例二

本对比例配方：片芯的配方同实施例1；包衣膜由以下重量份的原料制备而成：羟丙基甲基纤维素10份、海藻酸钠6份、聚乙二醇2份和二氧化钛1份。

本对比例制备方法参考本发明实施例1的制备方法。

试验例一、本发明壳寡糖片剂溶出度的测定

1、试验材料：本发明实施例1片芯、本发明实施例1-4、对比例1和2制得的壳寡糖片剂。

2、试验方法：取壳寡糖片剂6片，按照《中国药典》（2010版）二部附录XC溶出度测定法第二法（浆法）的试验方法，以900mL真空脱气水为溶出介质，试验温度37℃±0.5℃，转速50r/min，5，10，15，20，30，45，60，90min后取样5mL，用0.45μm的微孔滤膜过滤，每次取样后补充等量的溶出介质。用苯酚硫酸法测定滤液的吸光度，计算壳寡糖累积释放百分率。

3、试验结果：见表1。

从表1的结果可知，本发明实施例1~4制备得到的壳寡糖片剂在20min的溶出度均达到或超过其标示量85%，在45min内几乎完全溶出，壳寡糖溶出性能好，而对比例1和对比例2制备的壳寡糖片剂的溶出时间明显延长，说明本发明壳寡糖片剂片芯和包衣液的组成和配比合理，有助于壳寡糖的溶出。

试验例二、本发明壳寡糖片剂性能测试

1、试验材料：本发明实施例1制的的片芯、本发明实施例1-4、对比例1和2制得的壳寡糖片剂。

2、检测方法：

根据《中国药典》（2010年版）的相关试验方法和规定对试验材料的外观性状、片重差异、硬度和脆碎度进行检测和评判。

3、试验结果：见表2。

注：“+”表示合格；“—”表示不合格。

由表2结果可知，本发明实施例1-4制备的壳寡糖片剂外观性状、片重差异、硬度与脆碎度均符合《中国药典》（2010年版）的相关规定，而对比例1制备的壳寡糖片剂存在黏冲现象，且其硬度偏小，说明本发明壳寡糖片芯的辅料组成和配比合理。

试验例三、本发明壳寡糖片剂稳定性试验

参考《中国药典》（2010年版)二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，对本发明实施例1制的的片芯、本发明实施例1-4和对比例2制得的壳寡糖片剂进行加速试验和稳定性试验。考察项目包括外观性状、壳寡糖含量、有关物质和硬度，所有考察项目均符合药典规定则视为及格，有一项或以上项目不符合药典要求则视为不及格。结果见表3和表4。

注：“+”表示合格；“—”表示不合格。

注：“+”表示合格；“—”表示不合格。

通过本试验例可知：

本发明实施例1~4壳寡糖片剂的理化性质稳定，保质期长。通过实施例1的片芯与实施例1的片剂稳定性试验结果对比，结果显示包衣后片剂的稳定性明显优于片芯；通过对比例2制备的壳寡糖片剂与本发明实施例1-4制备的壳寡糖片剂稳定性试验结果对比，本发明制备得到的壳寡糖片剂的稳定性优于对比例，保质期更长，说明本发明包衣膜组成和配比合理，可有效提高壳寡糖片剂的稳定性。

一种壳寡糖片剂及其制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。