专利摘要
本发明涉及抗高血压药物替米沙坦中间体——3‑甲基‑4‑丁酰氨基‑5‑氨基苯甲酸及其酯或4‑甲基‑2‑丙基苯并咪唑‑6‑羧酸及其酯的电还原制备方法：3‑甲基‑4‑丁酰氨基‑5‑硝基苯甲酸及其酯经电还原方法分别制得3‑甲基‑4‑丁酰氨基‑5‑氨基苯甲酸及其酯或4‑甲基‑2‑丙基苯并咪唑‑6‑羧酸及其酯。
权利要求
1.一种替米沙坦中间体——式Ⅰ所示的3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸或其酯的电还原制备方法，其特征在于在锌盐存在下，3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)经电还原方法制得3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸或其酯(Ⅰ)；它的制备反应如下：
其中，R选自：氢，甲基，乙基，苄基，C3、C4直链烷基或支链烷基；
在分隔式电解槽中，以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)的酸性溶液与有机溶剂组成阴极电解液；阳极电解液为酸性溶液；在电还原催化剂锌盐作用下，经电还原反应得到含有3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸或其酯(Ⅰ)的阴极电解产物；
相对于参比电极，阴极工作电极电压为2.50V～7.50V；所述的阴极工作电极电流密度在0.25mA/cm
2.如权利要求1所述的3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸或其酯的电还原制备方法，其特征在于，所述分隔式电解槽的阴极为：黄铜电极、紫铜电极、钼网、锌片、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极。
3.一种替米沙坦中间体——式Ⅱ所示的4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸或其酯的电还原制备方法，其特征在于在三氯化钛存在下，3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)经电还原方法制得4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸或其酯(Ⅱ)；它的制备反应如下：
其中，R选自：氢，甲基，乙基，苄基，C3、C4直链烷基或支链烷基；
在分隔式电解槽中，以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)的酸性溶液与有机溶剂组成阴极电解液；阳极电解液为酸性溶液；在电还原催化剂三氯化钛作用下，经电还原反应得到含有4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸或其酯(Ⅱ)的阴极电解产物；所述阴极电解液中的酸性溶液选自：磷酸溶液、硫酸溶液或者盐酸溶液；
相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.00V～2.50V；所述的阴极工作电极电流密度在0.25mA/cm
三氯化钛摩尔用量选择：三氯化钛/3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯＝0.5～4.0/1.0。
4.如权利要求3所述的4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸或其酯的电还原制备方法，其特征在于，所述分隔式电解槽的阴极为：黄铜电极、紫铜电极、泡沫铜、钼网、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极。
5.如权利要求1或3所述的电还原制备方法，其特征在于，所述分隔式电解槽的阳极为：DSA电极、铂网电极或钛基铂电极；其中DSA电极是基体为钛的金属氧化物电极，金属氧化物为钛、锰、钴、钌或铱的氧化物；所述分隔式电解槽的隔膜为：HF-101强酸型阳离子交换膜。
6.如权利要求1或3所述的电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液中的有机溶剂选自：四氢呋喃、乙酸乙酯、C1～C5直链醇、C2～C5支链醇或乙腈中的任意一种或几种。
7.如权利要求1或3所述的电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液中3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)的浓度在3.5g/L～12.0g/L之间。
8.如权利要求3所述的电还原制备方法，其特征在于，所述的阳极电解液选自：磷酸溶液或硫酸溶液；酸性溶液利于质子的供给和迁移。
说明书
技术领域
本发明涉及抗高血压药替米沙坦中间体的电还原制备新方法，具体是3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸及其酯(A)经电还原制备3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸及其酯(Ⅰ)或4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸及其酯(Ⅱ)的方法。
背景技术
替米沙坦(Telmisartan/Micardis泰米沙坦)，是由德国勃林格殷格翰、葛兰素惠康开发的选择性ATⅠ受体抑制剂，1999年3月首先在美国上市，同月在德国获准上市，2000年2月在英国上市。其与利尿剂氢氯噻嗪的复方制剂Micardis HCT于2001年12月在美国上市，产品专利到期时间为2014年1月。
替米沙坦的制备方法：以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(2)与丁酰氯酰化和硝化得4，10％钯炭催化加氢得5，在水醋酸中发生分子内关环、再经过水解得关键中间体4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯7；N-甲基邻苯二胺与7在多聚磷酸(PPA)中于150℃缩合反应得8，在叔丁醇钾的作用下与4-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁酯反应，经硅胶柱层析分离得9，最后用三氟乙酸脱去叔丁基得替米沙坦[1，JMedChem,1993,36(25):4040-4051]。
关键中间体4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯7也可经下面的合成路线制备[JHetero-cyclic Chem.2003；40:1107-1112]：
硝基化合物采用催化氢化方法：催化剂钯较贵；催化剂钯或镍与还原产物——氨基化合物中间体形成难以分离的络合物，影响了中间体的纯度和抗高血压药物产品中重金属超标。无机还原剂保险粉、铁粉/氯化铵和铁粉/盐酸对环境污染大；水合肼还原对环境污染严重。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供抗高血压药物替米沙坦中间体3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸或其酯(Ⅰ)和4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸或其酯(Ⅱ)的电还原制备方法；以克服经典还原反应存在的问题。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案提供了替米沙坦中间体——3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸或其酯(Ⅰ)的电还原制备方法，其特征在于在锌盐存在下，3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)经电还原方法制得3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸或其酯(Ⅰ)：它的制备反应如下:
其中，R选自：氢，甲基，乙基，苄基，C3、C4直链烷基或支链烷基；
在分隔式电解槽中，以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)的酸性溶液与有机溶剂组成阴极电解液；阳极电解液为酸性溶液；在电还原催化剂锌盐作用下，经电还原反应得到含有3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸或其酯(Ⅰ)的阴极电解产物。
相对于参比电极，阴极工作电极电压为2.50V～7.50V；所述的阴极工作电极电流密度在0.25mA/cm
锌盐选自：氯化锌及其水合物、硫酸锌及其水合物；锌盐摩尔用量选择：锌盐/3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯＝0.10～0.20/1.0；
优选的，所述分隔式电解槽的参比电极为：饱和氯化钾甘汞电极。
所述分隔式电解槽的阴极为：黄铜电极、紫铜电极、钼网、锌片、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极。
所述分隔式电解槽的阳极为：DSA电极、铂网电极或钛基铂电极；其中DSA电极，金属氧化物阳极，主要为钛、锰、钴、贵金属钌、铱等的氧化物，基体为钛。
所述分隔式电解槽的隔膜为：HF-101强酸型阳离子交换膜。
所述阴极电解液中的有机溶剂选自：四氢呋喃、乙酸乙酯、C1～C5直链醇、C2～C5支链醇或乙腈中的任意一种或几种。
优选的，所述阴极电解液中3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)的浓度在3.5g/L～12.0g/L之间。
酸性溶液作为电还原反应的电解质，在此浓度范围内阴极电解液具有合适的导电性。
优选的，所述阴极电解液中的酸性溶液选自：硫酸铵、磷酸铵或氯化铵。
优选的，所述的阳极电解液选自：硫酸铵、磷酸铵、磷酸溶液或硫酸溶液，酸性溶液利于质子的供给和迁移。
本发明技术方案的还提供了替米沙坦中间体——4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸或其酯(Ⅱ)的电还原制备方法，其特征在于在三氯化钛存在下，3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)经电还原方法制得4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸或其酯(Ⅱ)；它的制备反应如下：
在分隔式电解槽中，以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)的酸性溶液与有机溶剂组成阴极电解液；阳极电解液为酸性溶液；在电还原催化剂Ti
相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.00V～2.50V；所述的阴极工作电极电流密度在0.25mA/cm
三氯化钛摩尔用量选择：三氯化钛/3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯＝0.5～4.0/1.0；
优选的，所述分隔式电解槽的参比电极为：饱和氯化钾甘汞电极。
所述分隔式电解槽的阴极为：黄铜电极、紫铜电极、泡沫铜、钼网、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极。
所述分隔式电解槽的阳极为：DSA电极、铂网电极或钛基铂电极；其中DSA电极，金属氧化物阳极，主要为钛、锰、钴、贵金属钌、铱等的氧化物，基体为钛。
所述分隔式电解槽的隔膜为：HF-101强酸型阳离子交换膜。
所述阴极电解液中的有机溶剂选自：四氢呋喃、乙酸乙酯、C1～C5直链醇、C2～C5支链醇或乙腈中的任意一种或几种。
优选的，所述阴极电解液中3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)的浓度在3.5g/L～12.0g/L之间。
酸性溶液作为电还原反应的电解质，在此浓度范围内阴极电解液具有合适的导电性。
优选的，所述阴极电解液中的酸性溶液选自：磷酸溶液、硫酸溶液或者盐酸溶液。
优选的，所述的阳极电解液选自：磷酸溶液或硫酸溶液，酸性溶液利于质子的供给和迁移。
有益技术效果：
本发明涉及抗高血压药物替米沙坦中间体Ⅰ和Ⅱ的电还原制备方法，本发明的3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸或其酯(Ⅰ)和4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸或其酯(Ⅱ)的电还原制备方法，具有如下优势：
(1)还原反应中无需有毒或危险的还原剂，“电子”就是清洁的反应试剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分。
(2)在电还原过程中，通过选择或改变催化剂，可以控制转化率和选择性；从而获得高纯度和高收率中间体。
(3)在工业生产中既简化了工艺流程，降低了生产成本，又安全环保，适于大规模推广应用。
电还原反应中无需有毒或危险的还原剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分；通过选择或改变催化剂，可以控制转化率和选择性，从而获得高纯度和高收率中间体。
附图说明
附图1分隔式电解槽的结构示意图
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯的电还原制备
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极(紫铜1×1.5cm
实施例2(对照实验1)
3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯的电还原制备
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极室(紫铜1×1.5cm
实施例3(对照实验2)
3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯的电还原制备
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极室(黄铜1×1.5cm
实施例4
4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯的电还原制备
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极室(紫铜1×1.5cm
实施例5(对照实验3)
4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯的电还原制备
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极室(紫铜1×1.5cm
实施例6
4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯的电还原制备
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极(紫铜1×1.5cm
实施例7
4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯的电还原制备
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极(钼网1×1.5cm
实施例8
4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯的电还原制备
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极(泡沫铜1×1.5cm
实施例9
4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯的制备
为了探究氨基化合物能否在盐酸条件下直接环化，进行了如下实验∶
三口瓶中加入0.25g(1mmol)3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯，30mL乙腈，再加入27.4mL去离子水，2.6mL盐酸，反应液中盐酸浓度0.5mol/L；40℃搅拌2h，原料反应完全，TLC监测反应完成。用氢氧化钠调至弱碱性，乙酸乙酯萃取3次，旋蒸脱溶，得油状0.22g甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯，收率95％。
本发明的3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸及其酯(Ⅰ)或4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸及其酯(Ⅱ)的电还原制备方法，在工业生产中既简化了工艺流程，降低了生产成本，又对环境基本无污染，适于大规模推广应用。
在本说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。
一种抗高血压药替米沙坦中间体电化学制备新方法专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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