专利摘要

本发明公开了一种1,3‑二氯‑5‑乙氧基‑2‑碘苯的制备方法，以1,3‑二氯‑5‑乙氧基‑2‑氨基苯为原料、以低碳链的脂肪酸为溶剂、以用硫酸溶解的亚硝酸钠进行重氮化、再把反应液滴加如KI的水溶液中，反应完成后，加入亚硫酸氢钠溶液破坏过量的游离碘，经过萃取、浓缩得粗品后用低碳链脂肪醇进行脱色并结晶得到产品。本发明制备的1,3‑二氯‑5‑乙氧基‑2‑碘苯方法中，原料易得，操作简单、收率和纯度高。

权利要求

1.一种1,3-二氯-5-乙氧基-2-碘苯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在保持温度5-10度，将亚硝酸钠分批加入浓硫酸中，配制亚硝酸的硫酸溶液，待用；

(2)将1,3-二氯-5-乙氧基-2-氨基苯和低碳链脂肪酸加入到反应器中，在8～12℃的温度下滴加已经配置待用的亚硝酸的硫酸溶液，滴加完毕，缓慢升到室温反应2-6小时，加入尿素，重氮化溶液待用；

(3)在反应器中加入KI和1倍KI重量的水，控制20-25度下滴加待用重氮化溶液，滴加完毕，室温搅拌3小时，将反应液缓慢倒入质量百分比浓度为5％的亚硫酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取、浓缩后加入低碳链脂肪醇作为溶剂，采用硅胶脱色后结晶得到产品，HPLC含量大于98％；

上述原料配比为，亚硝酸钠：浓硫酸：1,3-二氯-5-乙氧基-2-氨基苯：低碳链脂肪酸：尿素：KI：亚硫酸氢钠＝(0.32～0.4)：2：1：(5～10)：(0.05-0.10)：2：1，其中浓硫酸为体积份数，其余为质量份数；所述低碳链的脂肪酸为甲酸、乙酸、丙酸中的一种或者多种组合。

2.根据权利要求1所述1,3-二氯-5-乙氧基-2-碘苯的制备方法，其特征在于，所述低碳链脂肪醇为甲醇、乙醇中的一种或两种组合。

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物中间体的制备方法，尤其是一种1,3-二氯-5-乙氧基-2-碘苯的制备方法。

背景技术

1,3-二氯-5-乙氧基-2-碘苯是一种重要的化工中间体。目前没有该中间体的文献报道，但类似的文献有1,3-二氯-5-甲氧基-2-碘苯的报道，Chem.Eur.J.2013,19,4480–4495，使用昂贵PhI(O2CCF3)2进行反应，初始原料3,5-二氯苯甲醚不易得，且产物中含有21％的同分异构体；CN103012081初始采用均三氯苯醚化后碘代来制备，制备过程需要两步精馏，结晶温度低(-10度)能耗高；Synthesis，(7)，1045-1054，2011采用硫酸体系的重氮化，仅12％的收率。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种能够克服上述现有技术缺点的1,3-二氯-5-乙氧基-2-碘苯的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种1,3-二氯-5-乙氧基-2-碘苯的制备方法，以1,3-二氯-5-乙氧基-2-氨基苯为原料，以低碳链的脂肪酸为溶剂，以用硫酸溶解的亚硝酸钠进行重氮化，再把反应液滴加KI的水溶液中，反应完成后，加入亚硫酸氢钠溶液破坏过量的游离碘，经过萃取、浓缩得粗品后用低碳链脂肪醇进行脱色并结晶得到产品。

具体地，包括以下步骤：

(1)在保持温度5-10度，将亚硝酸钠分批加入浓硫酸中，配制亚硝酸的硫酸溶液，待用；

(2)将1,3-二氯-5-乙氧基-2-氨基苯和低碳链脂肪酸加入到反应器中，在8～12℃的温度下滴加已经配置待用的亚硝酸的硫酸溶液，滴加完毕，缓慢升到室温反应2-6小时，加入尿素，重氮化溶液待用；

(3)在反应器中加入KI和1倍KI重量的水，控制20-25度下滴加待用重氮化溶液，滴加完毕，室温搅拌3小时，将反应液缓慢倒入质量百分比浓度为5％的亚硫酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取、浓缩后加入低碳链脂肪醇作为溶剂，采用硅胶脱色后结晶得到产品，HPLC含量大于98％；

上述原料配比为，亚硝酸钠：浓硫酸：1,3-二氯-5-乙氧基-2-氨基苯：低碳链脂肪酸：尿素：KI：亚硫酸氢钠＝(0.32～0.4)：2：1：(5～10)：(0.05-0.10)：2：1，其中浓硫酸为体积份数，其余为质量份数。

所述低碳链的脂肪酸为甲酸、乙酸、丙酸中的一种或者多种组合。

所述低碳链脂肪醇为甲醇、乙醇中的一种或两种组合。

本发明的有益效果是：原料易得，收率高(65％)，产品含量高(HPLC含量高，98％以上)。

附图说明

图1产物的HPLC液相图(乙腈：水＝90：10，流速1ml/min。检测波长，230nm，色谱柱：C18，4.6X250mm)。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明：

本发明的1,3-二氯-5-乙氧基-2-碘苯，其结构如下所示：

本发明的合成方程式：

本发明的1,3-二氯-5-乙氧基-2-碘苯制备方法是以1,3-二氯-5-乙氧基-2-氨基苯为原料、以低碳链的脂肪酸为溶剂、以用硫酸溶解的亚硝酸钠进行重氮化、再把反应液滴加如KI的水溶液中，反应完成后，加入亚硫酸氢钠溶液破坏过量的游离碘，经过萃取、浓缩得粗品后用低碳链脂肪醇进行脱色并结晶得到产品。

其具体制备步骤如下：内温(即反应温度，下同)在5-10度的2体积比浓硫酸中分批加入0.32-0.4倍重量比的亚硝酸钠待用；将重量比分别为1：5～10的1,3-二氯-5-乙氧基-2-氨基苯和低碳链脂肪酸加入到反应容瓶中，在8～12℃的温度下滴加已经配置待用的亚硝酸的硫酸溶液，滴加完毕，缓慢升到室温反应2-6小时，加入0.05-0.10重量比的尿素，重氮化溶液待用；在另外一个反应器中加入2倍重量比的KI以及2倍重量比的水，控制20-25度下滴加待用重氮化溶液。滴加完毕，室温搅拌3小时，将反应液缓慢倒入含有1倍重量比的亚硫酸氢钠的20体积的水中，用二氯甲烷萃取、浓缩后加入低碳链的脂肪醇作为溶剂，采用硅胶脱色后结晶得到产品，HPLC含量大于98％。

所述低碳链的脂肪酸为甲酸、乙酸、丙酸中的一种或者多种组合。

所述低碳链脂肪醇为甲醇、乙醇中的一种或两种组合。

实施例1

在装有转子的100ml四口瓶中加入40ml浓硫酸(质量百分比浓度98％，下同)，控制内温5-10度下分批加入6.6g的亚硝酸钠。加料完毕搅拌10min待用。

在装有机械搅拌的500ml四口瓶中依次加入20g的1,3-二氯-5-乙氧基-2-氨基苯和100ml的甲酸，控制内温8-12度，缓慢加入已经配制好的亚硝酸钠的硫酸溶液，滴加完毕，缓慢升温至室温25度，搅拌2小时。加入1.2g尿素，此为重氮化反应液。

在装有机械搅拌的另外一个500ml四口瓶中加入40g的碘化钾和40ml水，控制内温20-25度下滴加重氮化反应液，加料完毕，室温搅拌3小时，倒入已经溶解20g亚硫酸氢钠的400ml冰水中，用二氯甲烷萃取、分液、浓缩后得到粗品，加入30ml乙醇溶解后加入5g的200-300目的硅胶回流30分钟，抽滤并用少量乙醇淋洗，抽滤母液降温至0度搅拌0.5小时。抽滤并用少量冷乙醇淋洗得到白色固体20.5g，收率65％，HPLC纯度98.8％

实施例2

在装有转子的25ml单瓶中加入10ml浓硫酸，控制内温5-10度下分批加入2.0g的亚硝酸钠。加料完毕搅拌10min待用。

在装有机械搅拌的100ml四口瓶中依次加入5.0g的1,3-二氯-5-乙氧基-2-氨基苯和25ml甲酸和25ml丙酸，控制内温8-12度，缓慢加入已经配制好的亚硝酸钠的硫酸溶液，滴加完毕，缓慢升温至室温25度，搅拌2小时，加入0.4g的尿素。此为重氮化反应液。

在装有机械搅拌的另外一个500ml四口瓶中加入10g的碘化钾和10ml水，控制内温20-25度下滴加重氮化反应液，加料完毕，室温搅拌5小时，倒入已经溶解5g亚硫酸氢钠的100ml冰水中，用二氯甲烷萃取、分液、浓缩后得到粗品，加入10ml甲醇溶解后加入1g的200-300目的硅胶回流30分钟，抽滤并用少量甲醇淋洗后，抽滤母液降低温度0度搅拌0.5小时。抽滤并用少量冷甲醇淋洗得到白色固体5.1g，收率64％，HPLC纯度98.1％

实施例3

在装有转子的50ml四口瓶中加入20ml浓硫酸，控制内温5-10度下分批加入3.75g的亚硝酸钠。加料完毕搅拌10min待用。

在装有机械搅拌的250ml四口瓶中依次加入10g的1,3-二氯-5-乙氧基-2-氨基苯和100ml的乙酸，控制内温8-12度，缓慢加入已经配制好的亚硝酸钠的硫酸溶液，滴加完毕，缓慢升温至室温25度，搅拌2小时。加入0.6g的尿素，此为重氮化反应液。

在装有机械搅拌的另外一个250ml四口瓶中加入20g的碘化钾和20ml水，控制内温20-25度下滴加重氮化反应液，加料完毕，室温搅拌6小时，倒入已经溶解10g亚硫酸氢钠的200ml冰水中，用二氯甲烷萃取、分液、浓缩后得到粗品，加入15ml甲醇溶解后加入2.5g的200-300目的硅胶回流30分钟，抽滤并用少量甲醇淋洗，抽滤母液降低温度0度搅拌0.5小时。抽滤并用少量冷甲醇淋洗得到白色固体10g，收率63.5％，HPLC纯度98.3％

综上所述，本发明的内容并不局限在上述的实施例中，相同领域内的有识之士可以在本发明的技术指导思想之内可以轻易提出其他的实施例，但这种实施例都包括在本发明的范围之内。

一种1,3-二氯-5-乙氧基-2-碘苯的制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。