专利摘要
本发明提供了一种盐肤木总酚酸微丸及其制备方法，属于中药领域。该盐肤木总酚酸微丸是由以下重量配比的原料制备而成：盐肤木总酚酸35～55份，微晶纤维素75～115份，乳糖8～13份，二氧化硅5～8份。本发明采用挤出滚圆法，通过选择特定的原料配比和特定的工艺参数，克服了现有技术中盐肤木总酚酸由于引湿性强、黏性强而难以制备成微丸的问题，制备出成丸性能好、收率高的盐肤木总酚酸微丸。该制备方法得到的盐肤木总酚酸微丸具有很高的载药量，可满足临床需求。同时，该制备方法重现性好，利于大规模工业生产。本发明可在将来投入生产时，对GMP生产环境做出指导，为盐肤木总酚酸微丸的工业化生产提供理论参考依据。
权利要求
1.一种盐肤木总酚酸微丸，其特征在于：它是由以下重量配比的原料制备而成：盐肤木总酚酸45份，微晶纤维素94.5份，乳糖10.5份，二氧化硅6.75份；
所述盐肤木总酚酸微丸的制备方法包括如下步骤：
(1) 按照比例称取各原料，并将原料混合均匀，得混合干粉；
(2) 将60%乙醇加入混合干粉中，反复揉搓，得到软材；其中，所述60%乙醇的体积与混合干粉总重量v/w的比为1:1.3~1.4所述软材为手握成团轻压即散的状态；
(3) 将软材挤成条状，得丸条，并将丸条进行滚圆，滚圆后干燥、筛分，即得盐肤木总酚酸微丸；其中，所述的将软材挤成条状的挤出速度为43r/min；所述的滚圆的速度为1800r/min，滚圆时间为4min。
2.根据权利要求1所述的盐肤木总酚酸微丸，其特征在于：所述盐肤木总酚酸的制备方法包括如下步骤：
取盐肤木药材粗粉，以70%乙醇作为提取溶剂提取后，第一次浓缩，过SP825L树脂，用50%乙醇进行洗脱富集，收集富集液，第二次浓缩，冷冻干燥，即得。
3.根据权利要求2所述的盐肤木总酚酸微丸，其特征在于：
所述提取为70%乙醇浸渍盐肤木药材粗粉20~40min后，回流提取2次，过滤，合并滤液；其中，每次提取时间为80~100min，每次提取70%乙醇的用量为盐肤木药材粗粉v/w的10~30倍；
和/或，所述第一次浓缩为滤液经旋转蒸发仪回收乙醇，旋蒸至无醇味；
和/或，所述SP825L树脂的径高比为1:5，SP825L树脂的最大上样量为每克干树脂上0.35g生药；
和/或，所述过SP825L树脂的吸附流速为1BV•h
和/或，所述富集为用50%乙醇作为洗脱液，用量为4BV，流速为2BV•h
和/或，所述第二次浓缩为经旋转蒸发仪回收乙醇，浓缩至稠膏状。
说明书
技术领域
本发明属于中药领域，具体涉及一种盐肤木总酚酸微丸及其制备方法。
背景技术
盐肤木(Rhuschinensis M.)又名五倍子树、山梧桐、黄瓤树酸桶、肤木等，为漆树科盐肤木属落叶小乔木，其果实、叶、花、根、根皮、树皮、虫瘿均可入药，具有清热解毒、散瘀止血等药效。而盐肤木总酚酸是盐肤木提取物中的一种，其对急性心肌缺血具有保护作用。目前，盐肤木和盐肤木总酚酸制剂主要为糖浆剂等。如：福州海王金象中药制药有限公司对盐肤木进行研发，制成单味糖浆剂--舒冠通糖浆(批准文号：国药准字Z35020635)。但这些制剂存在体积较大，携带、贮存、运输不便，易霉变、易受分散介质的影响而引起药物成分化学降解等缺点，并且不适合糖尿病患者服用。因此，迫切需要采用现代的制药新技术进行“二次开发”，以便提高其制剂水平，更好地发挥其治疗作用。
微丸具有局部刺激小、载药量大的优点，口服后可大面积、均匀地分散在胃肠道，提高药物的生物利用度，其流动性好，可进一步压片、装胶囊等，并且中药微丸的粉体学特性和抗吸湿能力优于颗粒剂。若将盐肤木和盐肤木总酚酸做成微丸，有利于克服现有剂型的缺点。其中，挤出滚圆法是目前应用最为广泛的一种制备微丸的方法，所制备的微丸具有硬度大、脆碎度小、圆整度和流动性好、粒度分布均匀、收率高等优点，对中药提取物浸膏粉制备微丸尤为合适。但是，由于盐肤木总酚酸引湿性强、黏性大，制备成微丸是十分困难的，这也是本领域的公知常识。因此，现有技术中并没有成功制备出盐肤木总酚酸微丸。寻找到一种合适的方法制备出盐肤木总酚酸微丸对于盐肤木总酚酸的使用具有重要意义。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种盐肤木总酚酸微丸及其制备方法。
本发明提供了一种盐肤木总酚酸微丸，它是由以下重量配比的原料制备而成：盐肤木总酚酸35～55份，微晶纤维素75～115份，乳糖8～13份，二氧化硅5～8份。
进一步地，所述微晶纤维素与乳糖的质量比为9:1。
进一步地，所述二氧化硅的重量为盐肤木总酚酸重量的15％。
进一步地，所述盐肤木总酚酸微丸的载药量为28.7～30％。
进一步地，前述的盐肤木总酚酸微丸是由以下重量配比的原料制备而成：盐肤木总酚酸45份，微晶纤维素94.5份，乳糖10.5份，二氧化硅6.75份。
进一步地，所述盐肤木总酚酸的制备方法包括如下步骤：
取盐肤木药材粗粉，以70％乙醇作为提取溶剂提取后，第一次浓缩，过SP825L树脂，用50％乙醇进行洗脱富集，收集富集液，第二次浓缩，冷冻干燥，即得。
进一步地，
所述提取为70％乙醇浸渍盐肤木药材粗粉20～40min后，回流提取2次，过滤，合并滤液；其中，每次提取时间为80～100min，每次提取70％乙醇的用量为盐肤木药材粗粉的10～30倍(v/w)；
和/或，所述第一次浓缩为滤液经旋转蒸发仪回收乙醇，旋蒸至无醇味；
和/或，所述SP825L树脂的径高比为1:5，SP825L树脂的最大上样量为每克干树脂上0.35g生药；
和/或，所述过SP825L树脂的吸附流速为1BV·h
和/或，所述富集为用50％乙醇作为洗脱液，用量为4BV，流速为2BV·h
和/或，所述第二次浓缩为经旋转蒸发仪回收乙醇，浓缩至稠膏状。
本发明还提供了一种前述的盐肤木总酚酸微丸的制备方法，它包括如下步骤：
(1)按照比例称取各原料，并将原料混合均匀，得混合干粉；
(2)将60％乙醇加入混合干粉中，反复揉搓，得到软材；
(3)将软材挤成条状，得丸条，并将丸条进行滚圆，滚圆后干燥、筛分，即得盐肤木总酚酸微丸。
进一步地，
步骤(2)中，所述60％乙醇的体积与混合干粉总重量的比为1:1～2(v/w)；
和/或，步骤(2)中，软材为手握成团轻压即散的状态；
和/或，步骤(3)中，所述的将软材挤成条状的挤出速度为43r/min；所述的滚圆的速度为1800r/min，滚圆时间为4min。
进一步地，步骤(2)中，所述60％乙醇的体积与混合干粉总重量的比为1:1.3～1.4(v/w)。
本发明中v/w表示mL/g。
本发明采用挤出滚圆法，通过选择特定的原料配比和特定的工艺参数，克服了现有技术中盐肤木总酚酸由于引湿性强、黏性强而难以制备成微丸的问题，制备出成丸性能好、收率高的盐肤木总酚酸微丸。该制备方法得到的盐肤木总酚酸微丸具有很高的载药量，可满足临床需求。同时，该制备方法重现性好，利于大规模工业生产。本发明制备微丸的过程中保证了每一实验批次在同样的温度和湿度环境中进行，可在将来投入生产时，对GMP生产环境做出指导，为盐肤木总酚酸微丸的工业化生产提供理论参考依据。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为盐肤木总酚酸微丸的扫描电镜图；图a为放大100倍，图b为放大300倍，图c为放大2000倍，图d为放大10000倍。
具体实施方式
1、本发明具体实施方式中使用的主要设备和主要原料
主要设备：Mini-250实验型低温挤出滚圆机(深圳市信宜特科技)；电热鼓风干燥器(上海精宏实验设备有限公司)；CJY-300C片剂脆碎度测定仪(上海黄海药检仪器有限公司)；RCZ-1A溶出试验仪(上海黄海药检仪器有限公司)；Ultimate-3000型高效液相色谱仪(美国戴安公司)。
主要原料：盐肤木总酚酸(自制)，没食子酸对照品(HPLC≥98％，批号：Y19M8C36143，上海源叶生物科技有限公司)，苔黑酚葡萄糖苷对照品(HPLC≥98％，批号：PS010143，成都普思生物科技股份有限公司)，没食子酸乙酯对照品(HPLC≥98％，批号：C1220021，上海阿拉丁试剂有限公司)，五没食子酰葡萄糖对照品(HPLC≥99％，批号：P26F9F54630，上海源叶生物科技有限公司)，甲醇(色谱纯，德国默克公司)，甲酸(色谱纯，批号A1309012，上海阿拉丁试剂有限公司)，无水乙醇(分析级，批号：18040102，西陇科学股份有限公司)，微晶纤维素pH-101(批号：61545C，美国杜邦公司)，研磨乳糖230(批号：L1509，德国美剂乐集团)，二氧化硅(批号：SHQX1，安徽山河药用辅料股份有限公司)，可溶性淀粉(批号：171108，安徽山河药用辅料股份有限公司)，糊精(批号：1705072，西陇科学股份有限公司)。
本发明具体实施方式中使用的其他设备、原料均为已知产品，通过购买市售产品获得。
2、本发明盐肤木总酚酸微丸的评价指标
(1)收率
用筛分法，将干燥后的微丸筛选，选取粒径为24～40目的微丸作为合格产品，将合格产品的重量与干燥后的微丸的总重量相比，计算收率。
(2)成丸性能
圆整度：圆整度是评价微丸的重要特征之一，反映了微丸成型或成球的好坏。本实施例中用平面临界角来间接考察微丸的圆整度，临界角度越小则微丸的圆整度越好。平面临界角的测量方法：取5g微丸置于一平板上，将平板一侧抬起，在80％微丸突然滚落时，测量倾斜平面与水平面的夹角，即为平面临界角
脆碎度：精密称取一定量的微丸W1(约10g)和玻璃珠( 32粒)，置于脆碎度测定仪中，设定转速为25r/min，转动100次，取出微丸，过40目筛，筛除细粉，精密称量留在筛网上的微丸质量W2，根据脆碎度F＝(W1-W2)/W1×100％，计算微丸失重百分比，即为脆碎度值。脆碎度值越小越好。
实施例1、本发明盐肤木总酚酸的制备
取盐肤木药材粗粉适量，加入20倍量70％乙醇(即1g盐肤木药材粗粉加入20mL70％乙醇)，浸渍30min，回流提取90min，提取2次，过滤，合并滤液，得到盐肤木粗提物。经旋转蒸发仪回收乙醇，旋蒸至无醇味，得到盐肤木浓缩物，将盐肤木浓缩物离心10min(5000r/min)，取上清液，过大孔树脂纯化。选择SP825L树脂，径高比为1:5，最大上样量为每克干树脂上0.35g生药，吸附流速为1BV/h；除杂溶剂为0.1％冰醋酸，用量为4BV，除杂溶剂流速为2BV/h；富集洗脱剂(富集溶剂)为50％乙醇，用量为4BV，富集洗脱剂流速为2BV/h；收集富集液，经旋转蒸发仪回收乙醇，浓缩至稠膏状，于冷冻干燥机干燥，进行打粉，得到盐肤木总酚酸。
实施例2、本发明盐肤木总酚酸微丸的制备及表征
1、本发明盐肤木总酚酸微丸的制备
本发明采用挤出滚圆法制备盐肤木总酚酸微丸，该盐肤木总酚酸微丸的原料组成为：盐肤木总酚酸45g，微晶纤维素(MCC)94.5g，乳糖10.5g，二氧化硅6.75g。其中，微晶纤维素和乳糖作为稀释剂；二氧化硅作为抗粘剂；制得的盐肤木总酚酸微丸载药量为28.7％。载药量＝盐肤木总酚酸质量/(盐肤木总酚酸质量+其他原料总质量)×100％，其中其他原料为微晶纤维素、乳糖和二氧化硅。
制备工艺参数：挤出速度为43r/min，滚圆速度为1800r/min，滚圆时间为4min。
具体制备方法：
(1)干粉混合：将45g盐肤木总酚酸与6.75g二氧化硅按等量递加的方法进行混合均匀，然后再分别加入10.5g乳糖、94.5g MCC进行混合，得干粉物料；
(2)软材的制备：将110±2mL 60％乙醇(润湿剂)以适宜速度加入上述混合均匀的干粉物料中，反复揉搓，使软材具有适度粘弹性和塑性，达到“手握成团，轻按即散”的状态，即可准备制备微丸；
(3)丸条的制备：将已制备好的软材加入挤出筒内，挤出速度为43r/min，挤压成条状；
(4)滚圆：将条状物移至滚圆盘内，滚圆速度为1800r/min，条状物在高速离心转盘上运动，条状物经离心力、自身重力、摩擦力的作用下先断裂成许多小段，再滚成球形；
(5)滚圆4min后将微丸置于55℃烘箱内进行干燥半小时，干燥后进行筛分，取粒径24～40目的微丸，即得。
2、本发明盐肤木总酚酸微丸的表征
取上述制备的盐肤木总酚酸微丸，肉眼观察盐肤木总酚酸微丸为黄棕色至棕色球体。随机取适量微丸，将其固定在铜台的导电胶上，减压喷金2min，采用扫描电镜观察微丸的形态特征以及粒径大小，如图1所示。从图1可以看出，盐肤木总酚酸微丸的粒径较为均一，外观美观，表面圆整光滑。
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、本发明盐肤木总酚酸微丸原料组成的筛选
根据实施例2制备盐肤木总酚酸微丸的原料组成、工艺参数和制备方法为基础。研究载药量、稀释剂、润湿剂和抗粘剂对盐肤木总酚酸微丸成丸性能和收率的影响。
1、载药量的筛选
设置盐肤木总酚酸微丸的载药量为20％、30％、40％和50％，以微丸成球促进剂微晶纤维素(MCC，pH101)为辅料，与盐肤木总酚酸混合，得到干粉物料；加入适量的润湿剂(60％乙醇)使软材达到“手握成团，轻压即散”的状态；然后按照实施例2所述的制备方法和工艺参数(挤出速度为43r/min，滚圆速度为1800r/min，滚圆时间为4min)制备盐肤木总酚酸微丸。以微丸的收率、外观以及成丸性能为指标，考察载药量对挤出滚圆成丸的影响。制备微丸时各原料组成以及润湿剂的用量如表1所示。
表1.不同载药量下盐肤木总酚酸微丸各原料组成以及润湿剂的用量
不同载药量下制备的盐肤木总酚酸微丸的收率、外观和成丸性能如表2所示。
表2.不同载药量下制备的盐肤木总酚酸微丸的收率、外观和成丸性能
结果表明：当仅以微丸成球促进剂微晶纤维素为辅料时，载药量低(载药量为10％和20％)时，制备微丸的收率虽然较高，外观虽然圆整、均匀(圆整度低于30°)，但脆碎度较高，且载药量不能满足临床需求；载药量过高(载药量为40％和50％)，由于盐肤木总酚酸本身黏度大，其收率及成丸性能均会下降(外观不圆整，圆整度大于30°，脆碎度等于2.5％)，不利于生产。当载药量为30％时，盐肤木总酚酸与辅料混合后能较顺利挤出丸条，且丸条黏度相对较适合，圆整度最好，脆碎度最低，滚圆后收率较高，故选择载药量为30％为后续辅料考察的载药量。此时所制备的微丸脆碎度仍较高，收率也有待进一步提高，为进一步降低微丸的脆碎度和提高收率，考虑在辅料(微晶纤维素)中加入其他辅料，因此进一步进行混合稀释剂的筛选。
2、稀释剂的筛选
本试验例选择微晶纤维素(MCC)分别与乳糖、淀粉、糊精按照一定比例混合做稀释剂，进行微丸的制备。不同稀释剂制备微丸时，各组微丸的原料组成以及润湿剂的用量如表3所示。
表3.不同稀释剂下盐肤木总酚酸微丸各原料组成以及润湿剂的用量
按照实施例2所述的具体制备方法和制备工艺参数(挤出速度为43r/min，滚圆速度为1800r/min，滚圆时间为4min)制备盐肤木总酚酸微丸。如果是MCC和淀粉或糊精作为稀释剂，仅仅将实施例2中的乳糖替换为淀粉或糊精。以微丸的收率、外观以及成丸性能为指标，对制备得到的盐肤木总酚酸微丸进行评价。结果如表4所示。
表4.不同稀释剂制备的盐肤木总酚酸微丸的收率、外观和成丸性能
试验结果表明：单独使用MCC做稀释剂，虽然其圆整度较高，但是所得微丸脆碎度较高，同时MCC用量过大会阻碍药物的溶出，使其释放不完全，因此需要加入其它稀释剂合用，改善微丸的性能。由表4结果可知在MCC中加入淀粉或者糊精会导致无法成丸或者成丸性较差，故选用在MCC中加入乳糖。当MCC：乳糖＝8:2(表4中的编号3)和7:3(表4中的编号3)时，微丸圆整度较差(分别为26°和31°)，脆碎度也较差(分别为2.3％和2.8％)；只有当MCC：乳糖＝9:1(表4中的编号2)时，制得的微丸圆整均匀，微丸硬度有所提高，降低了其脆碎度，成丸性好，收率也高。同时，MCC和乳糖以9:1的质量比混合作为稀释剂可以增加药物的溶出度，故MCC和乳糖以9:1的质量比混合后的稀释剂为最优稀释剂。
3、润湿剂种类的筛选
润湿剂的种类在挤出滚圆法制备微丸过程中具有关键性作用。盐肤木总酚酸粘性相对较大，本试验例制备微丸时，以不同浓度的乙醇作为润湿剂进行考察。具体原料组成用量以及润湿剂的种类和用量如表5所示。按照实施例2所述的具体制备方法和制备工艺参数(挤出速度为43r/min，滚圆速度为1800r/min，滚圆时间为4min)制备盐肤木总酚酸微丸。以微丸的收率、外观以及成丸性能为指标，对制备得到的盐肤木总酚酸微丸进行评价。结果如表6所示。
表5.不同乙醇浓度下盐肤木总酚酸微丸的各原料组成用量和润湿剂的种类
表6.不同乙醇浓度制备的盐肤木总酚酸微丸的收率、外观和成丸性能
结果显示，随着乙醇浓度的增加，微丸收率也会有所增加。但是，当乙醇浓度达到80％时，由于高浓度的乙醇易挥发，且在挤出过程中产热也加快乙醇的挥发，导致其收率下降，且细粉较多。因此，选择60％的乙醇作为润湿剂。实验表明，本发明中，总投料量为150g时，加入110±2mL 60％乙醇，制成的微丸圆整度好，收率高。
4、抗粘剂的筛选
由于盐肤木总酚酸粘性较强，用60％乙醇作为润湿剂，虽然能改善其粘度，但在滚圆过程还是会有少许微丸粘壁或粘连成团，导致粘壁部分微丸滚圆不充分，圆整度不够好，因此，物料混匀时，在盐肤木总酚酸中加入的抗粘剂二氧化硅，降低软材的粘性，增加流动性，从而使滚圆过程能较顺利地完成。制备盐肤木总酚酸微丸时具体原料组成和润湿剂的用量如表7所示，其中表7中载药量(％)＝盐肤木总酚酸总质量/除二氧化硅外的所有原料(盐肤木总酚酸、微晶纤维素和乳糖)的总质量。按照实施例2所述的具体制备方法和制备工艺参数(挤出速度为43r/min，滚圆速度为1800r/min，滚圆时间为4min)制备盐肤木总酚酸微丸。以微丸的收率、外观以及成丸性能为指标，对制备得到的盐肤木总酚酸微丸进行评价。结果如表8所示。
表7.不同二氧化硅用量制备盐肤木总酚酸微丸时各原料组成和润湿剂用量
表8.不同二氧化硅用量制备的盐肤木总酚酸微丸的收率、外观和成丸性能
实验表明：与二氧化硅的其他用量相比，以15％盐肤木总酚酸的重量作为二氧化硅的重量所得的微丸收率更高，圆整度更好，脆碎度更低，外观圆整。此时，因加入抗粘剂二氧化硅，原料总质量增加，所以盐肤木总酚酸的载药量变为28.7％。
根据上述实验结果可知：本发明制备盐肤木总酚酸微丸最优的原料组成为：MCC和乳糖的质量比为9:1，制备的盐肤木总酚酸微丸中盐肤木总酚酸的载药量为28.7％，二氧化硅的重量为盐肤木总酚酸重量的15％，制备时使用的润湿剂为60％乙醇，且当总投料量为150g左右时，加入110±2mL 60％乙醇最优。
因此，制备盐肤木总酚酸微丸最优配方为：原料为盐肤木总酚酸45g，MCC 94.5g，乳糖10.5g，二氧化硅6.75g；制备微丸时润湿剂为60％乙醇110±2mL。
试验例2、本发明盐肤木总酚酸微丸制备工艺的筛选
根据实施例2制备盐肤木总酚酸微丸的原料组成、工艺参数和制备方法为基础。研究挤出速度、滚圆速度和滚圆时间对盐肤木总酚酸微丸成丸性能和收率的影响。制备盐肤木总酚酸微丸时，挤出速度、滚圆速度和滚圆时间的选择如表9所示。原料组成(盐肤木总酚酸45g，MCC 94.5g，乳糖10.5g，二氧化硅6.75g)和制备方法(制备时润湿剂为60％乙醇110±2mL)同实施例2。以微丸的收率、脆碎度和圆整度为指标进行评价，评价结果如表9所示。
表9.挤出速度、滚圆速度和滚圆时间的选择以及得到的盐肤木总酚酸微丸的收率、外观和成丸性能
实验结果表明：综合考虑，本发明最优制备工艺条件参数为挤出速度43r/min，滚圆速度1800r/min，滚圆时间4min。
综上，本发明采用挤出滚圆法，通过选择特定的原料配比和特定的工艺参数，克服了现有技术中盐肤木总酚酸由于引湿性强、黏性强而难以制备成微丸的问题，制备出成丸性能好、收率高的盐肤木总酚酸微丸。该制备方法得到的盐肤木总酚酸微丸具有很高的载药量，可满足临床需求。同时，该制备方法重现性好，利于大规模工业生产。本发明制备微丸的过程中保证了每一实验批次在同样的温度和湿度环境中进行，可在将来投入生产时，对GMP生产环境做出指导，为盐肤木总酚酸微丸的工业化生产提供理论参考依据。
一种盐肤木总酚酸微丸及其制备方法专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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