专利摘要

本发明公开了一种灯盏细辛提取物肠溶制剂，肠溶制剂是用灯盏细辛提取物和肠溶制剂药用辅料制成，其组成物及重量份为灯盏细辛提取物1份，辅料2～19份；以灯盏细辛乙醇提取物为原料，添加辅料后经肠溶制剂技术制成灯盏细辛肠溶制剂；实验结果表明，所述肠溶制剂在人工胃液中的溶出度低于5%，在人工肠液中崩解释放；本发明制剂可有效避免灯盏细辛中酚酸类成分对胃黏膜的刺激，并且工艺操作简单，适合产业化生产。

权利要求

1.一种灯盏细辛提取物肠溶制剂，其特征在于：肠溶制剂是用灯盏细辛提取物和肠溶制剂药用辅料制成，其组成物及重量份为灯盏细辛提取物1份，辅料2～19份；

所述灯盏细辛提取物的制备方法如下：将干燥灯盏细辛药材粉碎，过16～20目筛，在粉碎的药材中添加药材质量10～15倍的质量百分比浓度为60%乙醇溶液，回流提取2～3次，每次30min，合并提取液，减压浓缩回收溶剂，浓缩液用水稀释，过滤，滤液上大孔吸附树脂，水洗脱至无色后，用质量百分比浓度为30%～95%的乙醇溶液洗脱，洗脱液体积为5～20倍柱体积；洗脱液浓缩，调节pH值至6.5，然后喷雾干燥，即得棕黄色灯盏细辛提取物。

2.根据权利要求1所述的灯盏细辛提取物肠溶制剂，其特征在于：肠溶制剂为肠溶固体分散体、肠溶胶囊、肠溶片或肠溶微球。

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种中药的新剂型，具体涉及一种口服灯盏细辛提取物肠溶制剂，属于医药制剂领域。

背景技术

灯盏细辛始载于《滇南本草》，为菊科飞蓬属植物短亭飞蓬（Erigeron breviscapas vant Hand Mass）全草，又称灯盏花，具有散寒解表、祛风除湿、活血化瘀、通络止痛、改善微循环等功效，临床上广泛用于治疗高血压、脑溢血、冠心病、心绞痛等病症，市场经济前景广阔，其药用价值也在不断开发中。现在灯盏细辛提取物不仅成为了有良好疗效的心脑血管的药品，也被开发成保健品使用[杨建文等：灯盏花保健酒及其制作方法；CN101307284A]。

目前，普通的灯盏细辛制剂直接在胃中崩解吸收，对胃黏膜刺激性较大，在临床使用过程中有病人反映长期使用可引起胃不适的副作用；这是由于灯盏细辛提取物中的有效成分不仅包括灯盏乙素等黄酮类成分，也包括焦袂康酸、原儿茶酸等酚酸类的化合物，若长期服用会造成胃损伤。若要长期服用灯盏细辛提取物的制剂进行慢性心脑血管疾病的预防和治疗，这样的胃刺激副作用不容忽视。

随着灯盏细辛药用价值的逐渐开发，其剂型的改变也多种多样。如201110391592.0中利用云南特色资源灯盏细辛研制开发的一种灯盏细辛提取物的无糖型口服制剂；200510055205.0的益脉康口腔崩解片系采用灯盏细辛浸膏为原料制成的口腔快速崩解制剂，用于治疗心脑血管系统疾病和周围神经病变的药物制剂；200510072048公开了一种以灯盏细辛提取物和基质为配方的灯盏细辛滴丸及其制备方法，用于治疗缺血性脑血管及脑出血后遗瘫痪，眼底视网膜静脉阻塞，冠心病，血管炎性皮肤病，风湿病；200410079522.1公开了一种灯盏细辛有效成分提取物软胶囊及其制备方法，主要适用于心血管疾病及其后遗症、眼底视网膜静脉阻塞、血管炎性皮肤病、风湿病；200410079521.7公开了一种灯盏细辛有效成分提取物分散片及其制备方法，所含灯盏细辛有效成分提取物微分的重量百分比为10～80%。虽然上述所有剂型都属于口服型制剂，并直接经过胃肠道吸收，但均未涉及灯盏细辛肠溶制剂。

为保证良好疗效的同时减少不良反应，方便长期使用，可考虑开发为灯盏细辛肠溶制剂，而目前尚未有相关的专利和文献报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种灯盏细辛提取物肠溶制剂，其是用灯盏细辛提取物和肠溶制剂药用辅料制成，其中灯盏细辛提取物为1份，辅料为2～19份，避免灯盏细辛在胃中溶解，克服不良反应，最大程度减少对胃黏膜产生的刺激，及其引起的不适，提高药物稳定性，改善其胃肠道的崩解和释放。

所述灯盏细辛提取物的制备方法如下：将干燥灯盏细辛药材粉碎，过16～20目筛，在粉碎的药材中添加药材质量10～15倍的质量百分比浓度为60%乙醇溶液，回流提取2～3次，每次30min，合并提取液，减压浓缩回收溶剂，浓缩液用水稀释，过滤，滤液上大孔吸附树脂，水洗脱至无色后，用质量百分比浓度为30%～95%的乙醇溶液洗脱，洗脱液体积为5～20倍柱体积；洗脱液浓缩，调节pH值至6.5，然后喷雾干燥，即得棕黄色灯盏细辛提取物。

所述灯盏细辛提取物肠溶制剂为肠溶固体分散体、肠溶胶囊、肠溶片或肠溶微球。

所述肠溶固体分散体是按常规方法制得，例如将灯盏细辛提取物1份、肠溶固体分散体载体1～3份、崩解剂2～6份，溶解在含有乙醇的氨水溶液中，混匀，喷雾干燥后制得，其中含有乙醇的氨水溶液是按体积百分比40～80%的比例在40℃～60℃下将乙醇添加到质量百分比浓度为0.3～1%的氨水溶液中混合而成。

其中肠溶固体分散体载体为醋酸纤维素酞酸酯、羟丙基纤维素酞酸酯、聚丙烯酸树脂或邻苯二甲酸醋酸纤维素；崩解剂交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠。

所述肠溶胶囊是按常规方法制得，例如将上述所制备的肠溶固体分散体干燥，过筛，常规方法制备颗粒或直接与药剂学常用辅料混匀装入普通胶囊；或将适量灯盏细辛提取物过筛，常规方法制粒或直接与药剂学常用辅料混匀后，装入肠溶胶囊。

所述肠溶片是按常规方法制得，例如将灯盏细辛提取物过60～100目筛，常规方法制粒，压制成片，药片再包肠溶衣；或取1份灯盏细辛提取物，加入0.5～10份骨架缓释材料、0.5～3.5份填充剂和适量润滑剂，采用湿法制粒压片或者干法直接压片。

其中骨架缓释材料为乙基纤维素、羟丙甲纤维素或羟甲基纤维素钠；填充剂为纤维素、淀粉、糊精；润滑剂为十二烷基硫酸盐。

所述肠溶微球是按常规方法制得，例如将灯盏细辛提取物、羟丙甲纤维素酞酸酯HP-55和乙醇按照体积比1:3-10:3-9的比例混合得到混合溶液，然后在20℃～30℃，300rpm～600rpm的搅拌条件下，将混合溶液注入十二烷基硫酸钠水溶液中，搅拌10～20min后补加30ml～60ml的十二烷基硫酸钠水溶液，继续搅拌待球形颗粒完全融化后，过滤，干燥制得，其中十二烷基硫酸钠水溶液为质量百分是0.3%的水溶液。

本发明相对于现有技术的优点和技术效果：

1、采用的制备方法简便，制备过程易于控制，制得的产品质量可控、稳定，且所得灯盏细辛制剂对胃黏膜无刺激性；

2、本发明制剂避免灯盏细辛在胃中溶解，克服不良反应，最大程度减少对胃黏膜产生的刺激，及其引起的不适，提高药物稳定性，改善其胃肠道的崩解和释放；

综上，采用上述处方、步骤及参数控制可得到灯盏细辛肠溶的各种剂型，可使减少灯盏细辛对胃黏膜的刺激，提高产品稳定性、有效成分的溶出及生物利用度。同时，该制备方法简单易行，技术对设备无特殊要求，适于大规模生产。

附图说明

图1为本发明灯盏细辛肠溶制剂人工胃液溶出曲线；

图2为本发明灯盏细辛肠溶制剂人工肠液溶出曲线。

具体实施方式

下面通过附图和实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容，实施例中方法如无特殊说明均为常规方法，使用试剂如无特殊说明均为常规市售试剂。

实施例1：肠溶固体分散体的制备

灯盏细辛提取物 5g

邻苯二甲酸醋酸纤维素 15g

交联聚维酮 10g

（1）灯盏细辛提取物的制备方法如下：将干燥灯盏细辛药材粉碎，过20目筛，在粉碎的药材中添加药材质量10倍的质量百分比浓度为60%乙醇溶液，回流提取2次，每次30min，合并提取液，减压浓缩回收溶剂，浓缩液用水稀释，过滤，滤液上HPD-100型大孔吸附树脂，水洗脱至无色后，用质量百分比浓度为90%的乙醇溶液洗脱，洗脱液体积为10倍柱体积；洗脱液浓缩，调节pH值至6.5，然后喷雾干燥，即得棕黄色灯盏细辛提取物；

（2）将灯盏细辛提取物5g、邻苯二甲酸醋酸纤维素15g、交联聚维酮10g，溶解在含有乙醇的氨水溶液中，混匀，喷雾干燥，喷雾干燥参数为：进口温度50℃，喷雾速度2ml/min，喷雾压力为5bar，干燥后得肠溶固体分散体，其中含有乙醇的氨水溶液是按体积百分比3:2的比例在50℃下将乙醇添加到质量百分比浓度为0.4%的氨水溶液中混合而成。

实施例2：肠溶固体分散体的制备

灯盏细辛提取物 5g

Eudragit L100（载体）10g

羟丙甲纤维素 1.5g

（1）灯盏细辛提取物的制备方法如下：将干燥灯盏细辛药材粉碎，过16目筛，在粉碎的药材中添加药材质量15倍的质量百分比浓度为60%乙醇溶液，回流提取3次，每次30min，合并提取液，减压浓缩回收溶剂，浓缩液用水稀释，过滤，滤液上HPD-100型大孔吸附树脂，水洗脱至无色后，用质量百分比浓度为50%的乙醇溶液洗脱，洗脱液体积为15倍柱体积；洗脱液浓缩，调节pH值至6.5，然后喷雾干燥，即得棕黄色灯盏细辛提取物；

（2）取10g辅料Eudragit L100于适量二次蒸馏水中自然溶胀1h，另外将5g灯盏细辛提取物以适量二次蒸馏水溶解，然后将其加入到已经溶胀好的Eudragit L100中，同时加入预先溶解好的释放调节剂羟丙甲纤维素1.5g于上述器皿中；剧烈搅拌，超声混合并分散20min。取出后冷冻干燥12h，然后真空干燥24h；取出研磨并放置干燥处保存。

实施例3：肠溶胶囊的制备

灯盏细辛提取物 5g

β-环糊精 7.5g

羧甲基淀粉钠 1.5g

聚丙烯酸树脂L100-5515g

微晶纤维素 50g

（1）灯盏细辛提取物的制备方法如下：将干燥灯盏细辛药材粉碎，过18目筛，在粉碎的药材中添加药材质量12倍的质量百分比浓度为60%乙醇溶液，回流提取3次，每次30min，合并提取液，减压浓缩回收溶剂，浓缩液用水稀释，过滤，滤液上HPD-100型大孔吸附树脂，水洗脱至无色后，用质量百分比浓度为35%的乙醇溶液洗脱，洗脱液体积为5倍柱体积；洗脱液浓缩，调节pH值至6.5，然后喷雾干燥，即得棕黄色灯盏细辛提取物；

（2）将灯盏细辛提取物5g、β-环糊精7.5g溶解乙醇氨水溶液中（按体积比2:3的比例在40℃下将无水乙醇添加到浓度为0.3%的氨水溶液中混合制得），将上述混合液用喷雾干燥法进行干燥，其中喷雾干燥参数为：进口温度40℃，喷雾速度2ml/min，喷雾压力为1bar，最后收集干燥好的灯盏细辛环糊精包和物。称取羧甲基淀粉钠1.5g、聚丙酸树脂L100-55 15g，加入到70ml40%的乙醇中，40℃搅拌溶解，保温，旋转蒸发并干燥，过80目筛，再与50g微晶纤维素混匀，装入普通胶囊中，得到灯盏细辛肠溶胶囊。

实施例4：肠溶胶囊的制备

灯盏细辛提取物5g

α-环糊精10g

Eudragit (L30D-55)10g

滑石粉2g

PEG6000 1g

（1）灯盏细辛提取物的制备方法如下：将干燥灯盏细辛药材粉碎，过18目筛，在粉碎的药材中添加药材质量12倍的质量百分比浓度为60%乙醇溶液，回流提取3次，每次30min，合并提取液，减压浓缩回收溶剂，浓缩液用水稀释，过滤，滤液上HPD-100型大孔吸附树脂，水洗脱至无色后，用质量百分比浓度为35%的乙醇溶液洗脱，洗脱液体积为20倍柱体积；洗脱液浓缩，调节pH值至6.5，然后喷雾干燥，即得棕黄色灯盏细辛提取物；

（2）将灯盏细辛提取物5g、α-环糊精10g溶解于乙醇氨水溶液中（按体积比3:2的比例在40℃下将无水乙醇添加到浓度为0.3%的氨水溶液中混合制得），混合均匀后用喷雾干燥法进行干燥，其中喷雾干燥参数为：进口温度35℃，喷雾速度2ml/min，喷雾压力为1bar，收集灯盏细辛环糊精包和物干燥备用。取Eudragit (L30D-55)10g，滑石粉2g，PEG6000 1g在50%乙醇中溶解并混合均匀，超声15min制成肠溶包衣。将上述灯盏细辛环糊精包和物装入普通胶囊，然后放入流化床中，用肠溶包衣液进行包衣。工艺条件：进液速度4ml/min，进口温度 35℃，出口温度30℃，喷嘴压力0.3MPa，干燥空气流量300m³/h，最后氮气密封保存肠溶胶囊。

实施例5：肠溶片的制备

灯盏细辛提取物2g

羟丙基β-环糊精4g

乳糖4g

微晶纤维素2g

甲基纤维素2g

交联聚维酮3g

羧甲基淀粉钠3g

微粉硅胶0.5份

羟丙甲纤维素酞酸酯和醋酸纤维素酞酸0.5份

（1）灯盏细辛提取物的制备方法同实施例1；

（2）在质量百分比浓度为70%的乙醇介质中，将灯盏细辛提取物2g与羟丙基β-环糊精4g反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包和物；将灯盏细辛包和物粉碎过100目筛，将其与辅料粉碎过80目筛；准确称取乳糖4g，微晶纤维素2g，甲基纤维素2g，交联聚维酮3g，羧甲基淀粉钠3g，混合均匀，3%聚乙烯吡咯烷酮95%的乙醇溶液制粒，18目筛整粒，40℃干燥。加入1g微粉硅胶，混合均匀，过18目筛，分为20片压片，羟丙甲纤维素酞酸酯和醋酸纤维素酞酸包肠溶衣，即得。

实施例6：肠溶片的制备

灯盏细辛提取物 2.0g

木薯淀粉 0.6g

羟丙甲纤维素 0.2g

玉米淀粉 4.0g

羧甲淀粉钠 1.0g

硬脂酸镁 0.2g

羟丙纤维素 0.8g

（1）灯盏细辛提取物的制备方法同实施例1；

（2）首先用冷二次蒸馏水将0.6g木薯淀粉稀释成混悬液，另用热二次蒸馏水将0.2g羟丙甲纤维素快速搅匀并倒入上述混悬液中，用以制备粘合剂。然后将2g灯盏细辛提取物和4g玉米淀粉倒入湿法混合制粒机中，混合均匀并倒入上述粘合剂搅拌2min制成湿颗粒。用高效沸腾干燥机干燥，相关参数：进风温度105～115℃，出风温度55～60℃，干燥至湿颗粒水分含量为5%后用多功能整粒机筛整粒。将1g羧甲淀粉钠、0.2g硬脂酸镁、0.8g羟丙纤维素混合，再将上述颗粒均衡加入混合机中混合20min，真空干燥24h即得。

实施例7：肠溶骨架缓释片的制备

灯盏细辛提取物 20.0g

羟丙甲纤维素K4M4.0g

羟丙甲纤维素K15M 8.0g

海藻酸钠 4.0g

乳糖 10.0g

微晶纤维素 8.0g

硬脂酸镁 2.0g

碳酸氢钠 2.0g

（1）灯盏细辛提取物的制备方法同实施例1；

（2）称取20g灯盏细辛提取物及4g K4M、8g K15M、4g海藻酸钠、10g乳糖、8g微晶纤维素和2g碳酸氢钠，分别粉碎过100目筛混合，再加入2g硬脂酸镁混匀后分为50份直接压片即得。

实施例8：肠溶骨架缓释片的制备

灯盏细辛提取物1.0g

壳聚糖0.5g

淀粉0.5g

乙基纤维素2.0g

十二烷基硫酸钠0.3g

滑石粉0.2g

（1）灯盏细辛提取物的制备方法同实施例1；

（2）准确称取灯盏细辛1g，壳聚糖0.5g，淀粉0.5g并混匀，加入适量聚乙二醇后制粒压片干燥。用10倍（质量）95%乙醇将2g乙基纤维素浸泡10小时，搅拌使其溶解完全后，加入十二烷基硫酸钠0.3g和滑石粉0.2g，搅拌混合均匀，过筛得薄膜衣液；将上述制得的压片表面包薄膜衣，即得灯盏细辛骨架肠溶缓释片。

实施例9：肠溶微球的制备

灯盏细辛提取物 1g

羟丙甲纤维素酞酸酯HP-555g

（1）灯盏细辛提取物的制备方法同实施例2；

（2）将1g灯盏细辛提取物和5g HP-55溶解于无水乙醇和二氯甲烷溶剂4.0ml中，形成有机液；在25℃和500rpm搅拌条件下将此有机液注入0.3%十二烷基硫酸钠水溶液42ml中，继续搅拌，再补加同量水溶液；继续搅拌至球形颗粒固化，过滤，干燥，收集肠溶微球。

实施例10：肠溶微球的制备

灯盏细辛提取物1g

邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素2g

微粉硅胶2g

（1）灯盏细辛提取物的制备方法同实施例3；

（2）称取2g邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，向其中加入50ml的80%乙醇，制得肠溶材料溶液。精密称取1g灯盏细辛提取物并加入到上述肠溶材料中溶解，再加入蓖麻油2ml搅拌均匀，然后加入微粉硅胶2g混合均匀。喷雾干燥，工作参数为进风温度80℃，出风温度60℃，加料速度20ml/min，气流量600nl/h，即得。

实验例11：溶出度的测定

以人工胃液（pH 1.0）500ml为溶剂，温度（37±1）℃，转速为100rpm。将肠溶制剂投入杯中，自样品与溶出介质接触时开始计时，分别于10、20、30、45、60、90、120min采样3ml，0.8μm微孔滤膜过滤，得到溶出液样品，并立刻补充同体积等温新鲜人工胃液介质。2h后及时把样品转入人工肠液（pH 6.8），以同等条件溶出，自样品与溶出介质接触时开始计时，分别于10、20、30、45、60、90、120min采样3ml，0.8μm微孔滤膜过滤，得到溶出液样品，并立刻补充同体积等温新鲜人工肠液介质，每个取样操作在25s内完成并用紫外分光光度计进行检测，计算溶出度。

累计溶出百分量计算如下：

式中Vs为取样体积，Vr为介质体积，C为样品浓度，n为取样次数，W为灯盏细辛肠溶制剂的含药量。

表1：实施例1-10灯盏细辛肠溶制剂人工胃液溶出度(%)

。

表2：实施例1-10灯盏细辛肠溶制剂人工肠液溶出度(%)

。

上述实验结果表明，所得灯盏细辛肠溶制剂达到了预期的释药效果，即几乎不在胃液中崩解，减少了药物对胃部的刺激作用。同时，在肠液中的溶出度几乎可以达到100%，不影响药效作用（见图1、2）。

一种灯盏细辛提取物的肠溶制剂专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。