专利摘要

专利摘要

本发明公开了通式(I)所示的含4‑氧代喹唑啉‑2‑基的查耳酮类似物，其中，各取代基的定义详见说明书。此外，还公开了上述化合物的制备方法。该通式(I)所示的化合物对人乳腺癌(MFC‑7)、人结肠癌(HCT‑116)细胞的增殖具有抑制作用，可用作抗肿瘤药物。

权利要求

1.含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物，选自化合物中的一种：

(E)-2-(3-苯基-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(E)-2-(3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(E)-2-(3-(2,4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(E)-2-(3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(E)-2-(3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(E)-2-(3-(2-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(E)-2-(3-(2,4-二甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(E)-2-(3-(4-溴苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮；和

(E)-2-(3-(2,4-二氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮。

2.一种包含权利要求1所述查耳酮类似物的药用组合物。

3.如权利要求1所述的查耳酮类似物或如权利要求2所述的药用组合物在制备抗癌药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地说涉及4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似化合物，及其制备方法和它们在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

喹唑啉是一种重要的含氮杂环母体。在喹唑啉-4(3H)-酮的C5或C6位进行修饰，所得的衍生物表现出良好的抗肿瘤活性，例如雷替曲塞(Raltitrexed,RTX)[Cunningham,D.；Zalcberg,J,；Maroun,J,；James,R.；Clarke,S.；Maughan,T.S.；Vincent,M.；Schulz,J.；Baron,M.G.；Facchini,T.Efficacy,tolerability and management raltitrexedmonotheraphy in patients advanced colorectal cancer-areview of phase II/IIItrials.Eur.J.Cancer.2002,38,478–486]和AG337[Webber,S.E.；Bleckman,T.M.；Attard,J.；Deal,J.G.；Kathardekar,V.；Welsh,K.M.；Webber,S；Janson,C.A.；Matthews,D.A.；Smith,W.W.；Freer,S.T.；Jordan,S.R.；Bacquet,R.J.；Howland,E.F.；Booth,C.L.；Ward,R.W.；Hermann,S.M.；White,J.；Morse,C.A.；Hilliard,J.A.；Bartlett,J.A.Design ofthymidylate synthase inhibitors using protein crystal structures thesynthesis and biological evaluation of a novel class of 5-substitutedquinazolinones.J.Med.Chem.1993,36(6),733–746]，它们通过抑制胸苷酸合成酶(Thymidylate synthetase,TS)而发挥抗肿瘤作用。

研究表明，在喹唑啉-4(3H)-酮的C2位连接不同的基团，所得衍生物可通过不同的机制发挥抗肿瘤活性[Rhee,H.K.；Yoo,J.H.；Lee,E.；Kwon,Y.J.；Seo,H.R.；Lee,Y.S.；Choo,H.Y.P.Synthesisand cytotoxicity of 2-phenylquinazolin-4(3H)-onederivatives.Eur.J.Med.Chem.2011,36,3900–3908]。例如，Hour等合成的化合物对微管蛋白的聚合具有明显的抑制作用，IC₅₀值为1.1μM；其对人卵巢癌1A9和人结肠癌HCT-8细胞系也都显示出较好的抗增殖活性，ED₅₀值分别为0.09和0.06g/mL[Hour,M.J.；Huang,L.J.；Kuo,S.C.；Xia,Y.；Bastow,K.；Nakanishi,Y.6-Alkylamino-and 2,3-dihydro-3'-methoxy-2-phenyl-4-quinazolinones and related compounds:their synthesis,cytotoxicity,and inhibition of tubulin polymerization.J.Med.Chem.2000,43,4479–4487]。

又如，Ispinesib是一种特异性的纺锤体驱动蛋白(kinesin spindle protein,KSP)抑制剂，可抑制纺锤体的组装，阻止进一步有丝分裂，从而起到抗肿瘤作用，目前已进入二期临床试验阶段[Lad,L.；Luo,L.；Carson,J.D.；Wood,K.W.；Hartman,J.J.；Copeland,R.A.；Sakowicz,R.Mechanism of inhibition of human KSP byispinesib.Biochemistry2008,47(11),3576–3585.Jennifer,J.；Knox,S.T.；Synold,J.J.；Biagi,P.R.C.N.E.L.Phase II and pharmacokinetic study of SB-715992,inpatients with metastatic hepatocellular carcinoma:a study of the nationalcancer institute of canada clinical trials group.Invest.New.Drugs.2008,26,265–272]。

另一方面，查耳酮(chalcone，1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮)广泛存在于天然植物中，是合成黄酮类化合物的重要前体，其本身也具有良好的抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗疟疾等生物活性[Singh,P.；Anand,A.；Kumar,V.Recent developments in biological activitiesof chalcones:A mini review.Eur.J.Med.Chem.2014,85,758–777]。查耳酮由A、B两个苯环通过α,β-不饱和羰基体系连接构成，文献中通常将与羰基相连的苯环称为A环，而与碳-碳双键相连的称为B环[Ivanova,Y.；Momekov,G.；Petrov,O.；Karaivanova,M.；Kalcheva,V.Cytotoxic mannichbases of 6-(3-aryl-2-propenoyl)-2(3H)-benzoxazolones.Eur.J.Med.Chem.2007,42,1382–1387.Lawrence,N.J.；Patterson,R.P.；Ooi,L.L.；Cook,D.；Ducki,S.Effects ofα-substitutions on structure andbiological activity of anticancer chalcones.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,5844–5848]。

研究者通过在A、B环上引入不同的取代基，或者将A、B环替换成芳杂环，合成了大量具有良好生物活性的查耳酮类似物。例如，Kamal等在A环上引入芳杂环，合成了一系列查耳酮衍生物并测试了其抗肿瘤活性。结果表明，此系列化合物中a对人乳腺癌MCF-7、人结肠癌HT-29和HCT-116细胞系的抗增殖活性最好，其GI₅₀值分别为0.31、0.66、0.33μM。他们还测试了10μM和30μM浓度下，化合物b-d对MCF-7细胞周期的影响。结果发现，当浓度为10μM时，化合物b-d将MCF-7细胞阻滞在G2/M期；而当浓度为30μM时，将MCF-7细胞阻滞在G0/G1期[Kamal,A.；Ramakrishna,G.；Raju,P.；Viswanath,A.；Ramaiah,M.J.；Balakishan,G.；Pal-Bhadra,M.Synthesis and anti-cancer activity of chalcone linkedimidazolones.Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20(16),4865–4869]。

a：R＝3，4，5-triMeO；R¹＝phenyl

b：R＝4-OH-3-OMe；R¹＝phenyl

c：R＝4-OH-3-OMe；R¹＝4-methoxy phen

d：R＝4-OH-3-OMe；R¹＝4-chioro phenyl

Wang等分别以连有取代基的苯并吡喃和吲哚环作为A、B环，合成了如下结构的查耳酮类似物，并测试了其对人肝癌HepG2、人前列腺癌PC-3和多药耐药型HCT-8细胞系等10种肿瘤细胞的体外抗增殖活性，其IC₅₀值均在1.8μM以下，其中对HepG2细胞系的IC₅₀值可达0.22μM。该化合物将HepG2细胞阻滞在G2/M期，并能有效抑制微管蛋白的聚合[Wang,G.C.；Li,C.Y.；He,L.；Lei,K.；Wang,F.；Pu,Y.Z.；Yang,Z.；Cao,D.；Ma,L.；Chen,J.Y.；Sang,Y.；Liang,X.L.；Xiang,M.L.；Peng,A.H.；Wei,Y.Q.；Chen,L.J.Design,synthesis andbiological evaluation of a series of pyrano chalcone derivatives containingindole moiety as novel anti-tubulin agents.Bioorg.Med.Chem.2014,22(7),2060–2079]。

本课题组曾将2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基分别作为A或B环，合成了如下结构的查耳酮的类似物，其对人结肠癌HCT-116和人乳腺癌MCF-7细胞具有抗增殖作用[曹胜利，许兴智，廖蓟，丁盼盼，马丽，张晶晶，唐雪，含2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基的查耳酮类似物及其制备方法和用途，专利申请号CN201510146525.0]。

发明内容

本发明人将2-甲酰基、2-乙酰基-4-氧代喹唑啉分别与苯乙酮或苯甲醛类化合物反应，合成了新型的查耳酮类似物,该化合物具有抗肿瘤活性。

本发明的目的是提供一种含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物。

本发明的另一个目的是提供上述含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供包含上述4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物的药用组合物。

本发明的另一个目的是提供包含上述含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物在制备抗癌药物中的用途。

具体地说，本发明提供了一种含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物，如通式(I)所示：

其中，式(I)中Ar¹和Ar²中的一个为4-氧代喹唑啉-2-基，即：

Ar¹和Ar²中的另一个为未取代的芳烃基或取代的芳烃基、或者杂环基；

这里，所述未取代的芳烃基为苯基，所述取代的芳烃基为取代的苯基；所述取代的苯基是指苯环被一个或两个以上的C1-4烷基、任意个卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰酰基、羟基、卤素(例如氟、氯、溴、或碘)、氨基、硝基或氰基所取代，而且在苯环上取代的位置没有限定，或者苯环上相邻的两个碳和与其相连的杂原子、亚烷基一起形成5元或6元杂环，其中杂原子为氮或氧且杂原子个数为2个。更优选地，所述取代的苯基选自2-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氨基苯基、4-羟基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、4-氟代苯基、3,4-二氯代苯基、2,4-二氯代苯基、2,4-二氟代苯基、4-三氟甲基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、或3,4-亚乙基二氧苯基。

所述杂环基选自噻吩基、呋喃基、或吡啶基，更优选地为噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、或吡啶-4-基。

作为一种优选地实施方案，本发明提供的式(I)，其中Ar²为4-氧代喹唑啉-2-基，即为下列式(II)化合物：

其中，式(II)中Ar¹为未取代的芳烃基或取代的芳烃基；

这里，所述未取代的芳烃基为苯基，所述取代的芳烃基为取代的苯基；所述取代的苯基是指苯环被一个或两个以上的C1-4烷基、任意个卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰酰基、羟基、卤素(例如氟、氯、溴、或碘)、氨基、硝基或氰基所取代，而且在苯环上取代的位置没有限定，或者苯环上相邻的两个碳和与其相连的杂原子、亚烷基一起形成5元或6元杂环，其中杂原子为氮或氧且杂原子个数为2个。更优选地，所述取代的苯基选自2-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氨基苯基、4-羟基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、4-氟代苯基、3,4-二氯代苯基、2,4-二氯代苯基、2,4-二氟代苯基、4-三氟甲基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、或3,4-亚乙基二氧苯基。

作为一种优选的实施方案，本发明提供的式(I)，其中Ar¹为4-氧代喹唑啉-2-基，即为本发明提供的式(I)为下列式(III)化合物；

其中，式(III)中Ar²为未取代的芳烃基或取代的芳烃基、或者杂环基；

这里，所述未取代的芳烃基为苯基，所述取代的芳烃基为取代的苯基；所述取代的苯基是指苯环被一个或两个以上的C1-4烷基、任意个卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰酰基、羟基、卤素(例如氟、氯、溴、或碘)、氨基、硝基或氰基所取代，而且在苯环上取代的位置没有限定，或者苯环上相邻的两个碳和与其相连的杂原子、亚烷基一起形成5元或6元杂环，其中杂原子为氮或氧且杂原子个数为2个。更优选地，所述取代的苯基选自2-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氨基苯基、4-羟基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、4-氟代苯基、3,4-二氯代苯基、2,4-二氯代苯基、2,4-二氟代苯基、4-三氟甲基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、或3,4-亚乙基二氧苯基。

所述杂环基选自噻吩基、呋喃基、或吡啶基，更优选地为噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、或吡啶-4-基。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种上述通式(I)化合物，其选自下列化合物：

(E)-2-(3-苯基-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物1)

(E)-2-(3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)

(E)-2-(3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物3)

(E)-2-(3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物4)

(E)-2-(3-(2,4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物5)

(E)-2-(3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物6)

(E)-2-(3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物7)

(E)-2-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物8)

(E)-2-(3-(4-氨基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物9)

(E)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物10)

(E)-2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物11)

(E)-2-(3-(2-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物12)

(E)-2-(3-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物13)

(E)-2-(3-(2,4-二甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物14)

(E)-2-(3-(4-溴苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物15)

(E)-2-(3-(4-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物16)

(E)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物17)

(E)-2-(3-氧代-3-(4-氟苯基)丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物18)

(E)-2-(3-(2,4-二氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物19)

(E)-2-(3-(4-三氟甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物20)

(E)-2-(3-苯基丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物21)

(E)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物22)

(E)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物23)

(E)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物24)

(E)-2-(3-(2,4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物25)

(E)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物26)

(E)-2-(3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物27)

(E)-2-(3-(3,4-亚乙基二氧苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物28)

(E)-2-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物29)

(E)-2-(3-(4-甲基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物30)

(E)-2-(3-(4-溴苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物31)

(E)-2-(3-(4-氯苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物32)

(E)-2-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物33)

(E)-2-(3-(4-氟苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物34)

(E)-2-(3-(4-氰基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物35)

(E)-2-(3-(4-硝基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物36)

(E)-2-(3-(呋喃-2-基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物37)

(E)-2-(3-(噻吩-2-基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物38)

(E)-2-(3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物39)

(E)-2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物40)

(E)-2-(3-(吡啶-4-基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物41)

另一方面，本发明提供了如通式(I)所示含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物的制备方法，当Ar²为4-氧代喹唑啉-2-基，即为本发明提供的式(I)为式(II)化合物，包括如下步骤：

中间体(IV)与式(VI)化合物在碱性条件下反应，得到式(II)化合物：

式(II)化合物和式(VI)化合物中的取代基Ar¹的定义如式(I)化合物；

或者，

当Ar¹为4-氧代喹唑啉-2-基，即为本发明提供的式(I)为式(III)化合物，包括如下步骤：

中间体(V)与式(VII)化合物在碱性条件下反应，得到式(III)化合物；

式(III)化合物和式(VII)化合物中的取代基Ar²的定义如式(I)化合物。

在本发明提供的如通式(I)所示含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物的制备方法中，其中，所述碱性条件是指在无机碱、有机碱存在下，在水或有机溶剂中，或水和有机溶剂的混合液中反应，例如采用氢氧化钾，在甲醇中反应。

在本发明提供的如通式(I)所示含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物的制备方法中，其中，中间体(IV)可以通过如下路线合成：

如路线3.1所示，以2-氨基苯甲酸甲酯为起始原料，与原乙酸三乙酯和乙酸铵反应，得到2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(VIII)。参考El-Maghraby等[El-Maghraby,M.A.；Koraiem,A.I.M.；Abd El-Latif,F.M.E.Synthesis,spectral behaviour and biologicalactivity of pyrazolo-pyrimidine cyanine dyes.J.Chem.Tech.Biotechnol.1985,35A,63–72]报道的方法，用二氧化硒氧化VIII中的甲基，制得2-甲酰基喹唑啉-4(3H)-酮(IV)。在碱性条件下，使中间体(IV)与不同的苯乙酮类化合物(VI)发生缩合反应，得到喹唑啉酮作为B环的查耳酮类似物(化合物1-20)。

路线3.1.试剂与反应条件:(a)CH₃C(OC₂H₅)₃,AcONH₄,回流,30h。(b)SeO₂,1,4-二氧六环,回流,2h。(c)苯乙酮类化合物(VI，Ar¹COCH₃)，CH₃OH,30％KOH,室温,24h。

在本发明提供的如通式(I)所示含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物的制备方法中，其中，中间体V可以通过如下路线合成：

如路线3.2所示，将2-氨基苯甲酸甲酯与原丙酸三乙酯、乙酸铵反应，生成2-乙基喹唑啉-4(3H)-酮(IX)。中间体IX用二氧化硒氧化，得到2-乙酰基喹唑啉-4(3H)-酮(V)。在碱性条件下，将中间体V与不同的芳香醛或芳杂醛(VII)发生缩合反应，得到喹唑啉酮作为A环的查耳酮类似物(化合物21-41)。

路线3.2.试剂与反应条件:(a)C₂H₅C(OC₂H₅)₃,AcONH₄,回流,30h。(b)SeO₂,1,4-二氧六环,回流,1h。(c)Ar²CHO(VII)，CH₃OH,30％KOH,室温,24h。

核磁共振氢谱(¹H NMR)显示，在所合成的查耳酮类似物中，所有的C＝C双键均为单一的几何构型，而且两个双键碳上的氢的耦合常数(coupling constant)为15.6或16.2Hz，因此均为反式构型(E-configuration)。

另一方面，本发明提供了一种包含上述4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物的药用组合物。该药用组合物包括药理学上有效量的式(I)化合物和药学上可接受的辅料。对于本领域技术人员而言，这些辅料都是已知的，例如，生理盐水，明胶，阿拉伯树胶，乳糖，微晶纤维素，淀粉，改性淀粉，纤维素，改性纤维素，羟乙酸钠，磷酸氢钙，硬脂酸镁，滑石，胶体二氧化硅等。此外，这些组合物还可进一步地包含：稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，香味剂，缓冲剂等。

本发明提供的包含上述4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物的药用组合物，根据需要，能够配制成用于口服给药的固体或液体形式，如片剂、丸剂、口服液等；用于非肠道给药的无菌溶液、悬浮液或乳液形式，喷雾剂等。

例如，片剂配方：

制备方法为：将原辅料过100目筛，然后混合均匀；用90％的乙醇制软材，制粒，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即得。

注射剂配方：

制备方法：

将甘露醇加入1600mL注射用水中，搅拌溶解；将本发明实施例化合物加入上述溶液，搅拌溶解；4％的磷酸氢二钠溶液调pH值为4.15；加注射用水至2000mL，加入活性炭，50℃保温搅拌20min，过滤脱炭；用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌封。121℃，15min高温湿热灭菌。

另一方面，本发明提供了式(I)化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的化合物可用于治疗乳腺癌，结肠癌等。

实验证明，本发明的式(I)的化合物具有抗肿瘤活性，对人乳腺癌(MCF-7)、结肠癌(HCT-116)细胞的增殖具有抑制作用，可作为抗肿瘤药物或作为抗肿瘤活性成分用于抗肿瘤药物组合物。

具体实施方式

以下通过实施例来示例性说明本发明的实施方案，对于本领域的普通技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术，对本发明实施方案进行的改进，仍属于本发明的保护范围内。

熔点用XT5B或X-4型精密显微熔点仪(控温型)测定，温度未校正。核磁共振氢谱(¹H NMR)用Varian NMR system 600MHz超导核磁共振谱仪测定，TMS为内标。高分辨电喷雾质谱(ESI-HRMS)用Thermo Scientific的LTQ Orbitrap质谱仪测定。

苯乙酮、4-氨基苯乙酮、4-氯苯乙酮、3,4-二氯苯乙酮、4-氟苯乙酮、2,4-二氟苯乙酮、4-硝基苯乙酮、二氧化硒购自天津陶源素公司；4-羟基苯乙酮、4-甲氧基苯乙酮、3-甲氧基苯乙酮、2-甲基苯乙酮、4-溴苯乙酮、4-三氟甲基苯乙酮、(3,4-亚乙基二氧)苯甲醛购自百灵威试剂公司；2-甲氧基苯乙酮、2,5-二甲氧基苯乙酮购自TCI试剂公司；2,4-二甲氧基苯乙酮、2,4,6-三甲氧基苯乙酮、3,4,5-三甲氧基苯乙酮、4-甲基苯乙酮购自Sigma试剂公司；2,4-二甲基苯乙酮购自Damas-beta试剂公司；其它原料均为市售化学试剂。

实施例中使用的人乳腺癌(MCF-7)和结肠癌(HCT-116)和细胞来自首都师范大学DNA损伤应答北京市重点实验室。所有肿瘤细胞株生长于含有10％胎牛血清、2mM谷氨酸盐和5％盘尼西林的培养基(DMEM)中。抗肿瘤活性实验中所使用的CellTiter AQueous单溶液细胞增殖检测试剂盒(CellTiter AQueous One Solution Cell ProliferationAssay(MTS))购于Promega公司。

缩写词：

Ph＝苯基；

Quin＝喹唑啉-4(3H)-酮

DCM＝二氯甲烷；

m.p.＝熔点；

¹H NMR＝核磁共振氢谱；

ESI-HRMS＝电喷雾高分辨质谱；

DMSO-d₆＝氘代二甲基亚砜；

MTS＝3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-(羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺酸基苯基)-2H-四氮唑，内盐

准备例1

4-氧代喹唑啉-2-基作为B环的查耳酮类似物(化合物1-20)的合成

2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(VIII)的制备

在反应瓶中加入2-氨基苯甲酸甲酯(6.04g,40mmol)，乙酸铵(7.7g,100mmol)和原乙酸三乙酯(25mL,275mmol)，加热回流反应30h。冷却至室温，滤集析出的固体，干燥，粗品用乙醇重结晶，得白色针状固体4.86g，收率76％，m.p.226-229℃(文献[Okano,M.；Mito,J.；Maruyama,Y.；Masuda,H.；Niwa,T.；Nakagawa,S.；Nakamura,Y.；Matsuura,A.Discoveryand structure-activity relationships of 4-aminoquinazoline derivatives,anovel class of opioid receptor like-1(ORL1)antagonists.Bioorg.Med.Chem.2009,17(1),119–132]m.p.230-232℃)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:2.61(s,2H,CH₃),7.65(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 6-H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H,Quin8-H),7.96(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 7-H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H).ESI-HRMS m/z:C₉H₉N₂O([M+H]⁺)计算值:161.0715；实测值:161.0708.

2-甲酰基喹唑啉-4(3H)-酮(IV)的制备

将2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(VIII)(0.48g,3mmol)和二氧化硒(0.66g,6mmol)加入到1,4-二氧六环(50mL)中，加热回流2h。反应液冷却至室温，滤除少量黑色不溶物,滤液用5％碳酸氢钠溶液调节pH至中性。滤除析出的固体,滤液用二氯甲烷萃取(15mL×4)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。旋转蒸发除去溶剂，粗品用甲醇重结晶，得淡黄色固体0.35g，收率67％，m.p.135-138℃(文献[Khalil,Z.H.；Koraiem,A.I.M.；El-Maghraby,M.A.；Abu-El-Hamd,R.M.Synthesis,spectral behavior and biologicalactivity of benzoxazonyl(quinoxalonyl)benzofurano(indolo)quinoline apocyaninedyes.J.Chem.Technol.Biot.1986,36(8),379–88]m.p.138-140℃)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:7.69(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 6-H),7.89(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 8-H),7.94(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 7-H),8.21(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 5-H),9.58(s,1H,CHO),12.66(br s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₉H₇N₂O₂([M+H]⁺)计算值:175.0508；实测值:175.0502.

化合物1-20的合成通法

在100mL圆底烧瓶中，加入不同的苯乙酮(1.1mmol)和甲醇(10mL)，搅拌下加入30％浓度的KOH溶液(1.0mL)，室温搅拌20min。加入2-甲酰基喹唑啉-4(3H)-酮(IV)(0.17g,1mmol)，室温搅拌反应24h。用6mol/L盐酸调节反应液的pH值至6-7，搅拌20min，滤集析出的固体，晾干。粗品用甲醇重结晶，得目标化合物1-20。

实施例1

(E)-2-(3-苯基-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物1)

收率:41％,白色固体,m.p.231-233℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:7.34(d,J＝16.2Hz,1H,＝CHCO),7.58(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 6-H),7.64(t,J＝7.8Hz,2H,Ph 3'-H,5'-H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H,Ph 4'-H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 8-H),7.87(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 7-H),8.15(d,J＝7.8Hz,2H,Ph 2'-H,6'-H),8.17(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 5-H),8.39(d,J＝16.2Hz,1H,＝CH),12.65(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₇H₁₃N₂O₂([M+H]⁺)计算值:277.0977；实测值:277.0972.

实施例2

(E)-2-(3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)

收率:31％,黄色固体,m.p.225-228℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:3.91(s,1H,OCH₃),7.10(t,J＝7.8Hz,1H,Ph 5'-H),7.20(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.25(d,J＝7.8Hz,1H,Ph 3'-H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H,Quin6-H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H,Ph 6'-H),7.62(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Ph 4'-H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 8-H),7.85(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 7-H),7.98(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),8.14(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H),12.58(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₈H₁₅N₂O₃([M+H]⁺)计算值:307.1083；实测值:307.1080.

实施例3

(E)-2-(3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物3)

收率:30％,白色固体,m.p.236-238℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:3.87(s,3H,OCH₃),7.32(d,J＝7.8Hz,1H,Ph 4'-H),7.33(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.56(t,J＝7.8Hz,1H,Ph 5'-H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H,Quin6-H),7.61(s,1H,Ph 2'-H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 8-H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H,Ph 6'-H),7.87(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 7-H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H),8.36(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),12.63(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₈H₁₅N₂O₃([M+H]⁺)计算值:307.1083；实测值:307.1076.

实施例4

(E)-2-(3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物4)

收率:35％,黄色固体,m.p.239-243℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:3.90(s,3H,OCH₃),7.14(d,J＝9.0Hz,2H,Ph 3'-H,5'-H),7.30(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.58(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 6-H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 8-H),7.87(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin7-H),8.15(d,J＝9.0Hz,2H,Ph2'-H,6'-H),8.17(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 5-H),8.39(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),12.62(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₈H₁₅N₂O₃([M+H]⁺)计算值:307.1083；实测值:307.1074.

实施例5

(E)-2-(3-(2,4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物5)

收率:18％,黄色固体,m.p.185-188℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:3.88(s,3H,4'-OCH₃),3.94(s,3H,2'-OCH₃),6.69(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H,Ph 5'-H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H,Ph 3'-H),7.22(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.56(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 6-H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H,Ph 6'-H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 8-H),7.85(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin7-H),8.14(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),8.14(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 5-H),12.58(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₉H₁₇N₂O₄([M+H]⁺)计算值:337.1188；实测值:337.1184.

实施例6

(E)-2-(3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物6)

收率:41％,黄色固体,m.p.185-188℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:3.77(s,3H,5'-OCH₃),3.86(s,3H,2'-OCH₃),7.11(m,1H,Ph 3'-H),7.19(m,2H,Ph 4'-H,6'-H),7.21(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.56(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 6-H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H,Quin8-H),7.85(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 7-H),7.99(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),8.14(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin5-H),12.58(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₉H₁₇N₂O₄([M+H]⁺)计算值:337.1188；实测值:337.1184.

实施例7

(E)-2-(3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物7)

收率:50％,黄色固体,m.p.212-214℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:3.76(s,6H,2'-OCH₃,6'-OCH₃),3.86(s,3H,4'-OCH₃),6.35(s,2H,Ph 3'-H,5'-H),6.99(d,J＝16.2Hz,1H,＝CHCO),7.48(d,J＝16.2Hz,1H,＝CH),7.55(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 6-H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 8-H),7.84(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 7-H),8.12(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 5-H),12.49(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₂₀H₁₉N₂O₅([M+H]⁺)计算值:367.1294；实测值:367.1292.

实施例8

(E)-2-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物8)

收率:53％,橙红固体,m.p.223-225℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:3.80(s,3H,4'-OCH₃),3.92(s,6H,3'-OCH₃,5'-OCH₃),7.33(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.44(s,2H,Ph 2'-H,6'-H),7.59(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin6-H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 8-H),7.88(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin7-H),8.17(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 5-H),8.35(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),12.60(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₂₀H₁₉N₂O₅([M+H]⁺)计算值:367.1294；实测值:367.1290.

实施例9

(E)-2-(3-(4-氨基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物9)

收率:14％,橙红色固体,m.p.253-256℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:6.39(s,2H,4'-NH₂),6.66(d,J＝8.4Hz,2H,Ph 3'-H,5'-H),7.24(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.57(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 6-H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 8-H),7.86(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 7-H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H,Ph 2'-H,6'-H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H),8.36(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),12.58(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₇H₁₄N₃O₂([M+H]⁺)计算值:292.1086；实测值:292.1083.

实施例10

(E)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物10)

收率:31％,黄色固体,m.p.280-284℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:6.95(d,J＝7.8Hz,2H,Ph 3'-H,5'-H),7.29(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.58(t,J＝7.2Hz,1H,Quin 6-H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H,Quin 8-H),7.87(t,J＝7.2Hz,1H,Quin 7-H),8.06(d,J＝7.8Hz,2H,Ph 2'-H,6'-H),8.16(d,J＝7.2Hz,1H,Quin 5-H),8.38(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),10.61(s,1H,4'-OH),12.61(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₇H₁₃N₂O₃([M+H]⁺)计算值:293.0926；实测值:293.0922.

实施例11

(E)-2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物11)

收率:47％,黄色固体,m.p.244-246℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:3.90(s,3H,OCH₃),6.98(d,J＝8.4Hz,1H,Ph 5'-H),7.30(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.57(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 6-H),7.61(d,J＝1.8Hz,1H,Ph2'-H),7.76(d,J＝7.8,1H,Quin 8-H),7.79(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H,Ph 6'-H),7.86(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 7-H),8.16(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin5-H),8.38(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),10.30(s,1H,4'-OH),12.60(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₈H₁₅N₂O₄([M+H]⁺)计算值:323.1032；实测值:323.1031.

实施例12

(E)-2-(3-(2-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物12)

收率:48％,浅黄色固体,m.p.198-201℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:2.44(s,3H,CH₃),7.16(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.39(d,J＝7.8Hz,1H,Ph 3'-H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H,5'-H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H,Ph 4'-H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 6-H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H,Ph 6'-H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 8-H),7.86(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 7-H),7.95(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),8.15(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H),12.59(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₈H₁₅N₂O₂([M+H]⁺)计算值:291.1134；实测值:291.1128.

实施例13

(E)-2-(3-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物13)

收率:62％,白色固体,m.p.246-249℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:2.43(s,3H,CH₃),7.32(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.44(d,J＝7.8Hz,2H,Ph 3'-H,5'-H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 6-H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 8-H),7.87(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin7-H),8.06(d,J＝7.8Hz,2H,Ph2'-H,6'-H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H),8.39(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),12.64(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₈H₁₅N₂O₂([M+H]⁺)计算值:291.1134；实测值:291.1129.

实施例14

(E)-2-(3-(2,4-二甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物14)

收率:45％,浅黄色固体,m.p.200-202℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:2.36(s,3H,4'-CH₃),2.44(s,3H,2'-CH₃),7.17(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.20(s,1H,Ph 3'-H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H,Ph 5'-H),7.57(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 6-H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 8-H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H,Ph 6'-H),7.86(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 7-H),8.01(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),8.15(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 5-H),12.59(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₉H₁₇N₂O₂([M+H]⁺)计算值:305.1290；实测值:305.1287.

实施例15

(E)-2-(3-(4-溴苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物15)

收率:58％,白色固体,m.p.232-234℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:7.34(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.59(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 6-H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 8-H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H,Ph 3'-H,5'-H),7.87(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 7-H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H,Ph 2'-H,6'-H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H),8.34(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),12.63(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₇H₁₂BrN₂O₂([M+H]⁺)计算值:355.0082,357.0062；实测值:355.0080,357.0059.

实施例16

(E)-2-(3-(4-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物16)

收率:28％,白色固体,m.p.231-233℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:7.33(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.59(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 6-H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H,Ph 3'-H,5'-H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 8-H),7.87(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 7-H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H,Ph 2'-H,6'-H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H),8.36(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),12.63(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₇H₁₁ClN₂O₂([M+H]⁺)计算值:311.0587,313.0558；实测值:311.0585,313.0565.

实施例17

(E)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物17)

收率:35％,白色固体,m.p.229-231℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:7.33(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.59(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 6-H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 8-H),7.87(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 7-H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H,Ph 5'-H),8.08(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H,Ph 6'-H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H),8.33(d,J＝1.8Hz,1H,Ph 2'-H),8.33(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),12.61(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₇H₁₁Cl₂N₂O₂([M+H]⁺)计算值:345.0198,347.0168；实测值:345.0195,347.0164.

实施例18

(E)-2-(3-氧代-3-(4-氟苯基)丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物18)

收率:22％,白色固体,m.p.252-254℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:7.33(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.47(d,J＝8.4Hz,2H,Ph 3'-H,5'-H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 6-H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 8-H),7.87(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 7-H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H),8.24(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H,Ph 2'-H,6'-H),8.38(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),12.63(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₇H₁₂FN₂O₂([M+H]⁺)计算值:295.0883；实测值:295.0877.

实施例19

(E)-2-(3-(2,4-二氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物19)

收率:35％,浅黄色固体,m.p.204-207℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:6.97(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H,Ph 5'-H),7.03(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H,Ph 6'-H),7.31(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.57(t,J＝7.8Hz,1H,Quin6-H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 8-H),7.86(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 7-H),7.91(t,J＝9.0Hz,1H,Ph 3'-H),8.10(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),8.15(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H),12.63(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₇H₁₁F₂N₂O₂([M+H]⁺)计算值:313.0789；实测值:313.0787.

实施例20

(E)-2-(3-(4-三氟甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物20)

收率:41％,白色固体,m.p.234-237℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:7.37(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.59(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 6-H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 8-H),7.87(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 7-H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H,Ph 3'-H,5'-H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H),8.31(d,J＝8.4Hz,2H,Ph 2'-H,6'-H),8.37(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),12.66(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₈H₁₂F₃N₂O₂([M+H]⁺)计算值:345.0851；实测值:345.0849.

准备例2

4-氧代喹唑啉-2-基作为A环的查耳酮类似物(化合物21-41)的合成

2-乙基喹唑啉-4(3H)-酮(IX)的制备

在反应瓶中加入2-氨基苯甲酸甲酯(6.04g,40mmol)、乙酸铵(7.70g,100mmol)和原丙酸三乙酯(25mL)，加热至回流30h。冷却至室温，滤集析出的固体，晾干，用乙醇重结晶，得白色固体5.01g，收率72％，m.p.228-229℃(文献[Xu,W.；Fu,H.Amino acids as thenitrogen-containing motifs in copper-catalyzed domino synthesis of N-heterocycles.J.Org.Chem.2011,76,3846–3852]m.p.229-231℃)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:1.25(t,J＝7.8Hz,3H,CH₂CH₃),2.63(q,J＝7.8Hz,2H,CH₂CH₃),7.46(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 6-H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 8-H),7.77(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin7-H),8.09(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 5-H),12.16(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₀H₁₁N₂O([M+H]⁺)计算值:175.0871；实测值:175.0865.

2-乙酰基喹唑啉-4(3H)-酮(V)的制备

将2-乙基喹唑啉-4(3H)-酮(IX)(0.52g,3mmol)、二氧化硒(0.66g,6mmol)和1,4-二氧六环(50mL)的混合物加热至沸，回流反应1h。冷却至室温，滤除少量黑色不溶物，用5％碳酸氢钠溶液将滤液调节pH值至7-8。滤除析出的固体，滤液用二氯甲烷萃取(15mL×4)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。旋转蒸发除去溶剂，粗品用甲醇重结晶，得棕黄色固体0.34g，收率61％，m.p.174-176℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:2.64(s,3H,CH₃CO),7.66(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 6-H),7.85(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin8-H),7.91(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 7-H),8.19(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 5-H),12.25(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₀H₉N₂O₂([M+H]⁺)计算值:189.0664；实测值:189.0658.

目标化合物21-41的合成通法

将2-乙酰基喹唑啉-4(3H)-酮(V)(0.17g,1.0mmol)与甲醇(10mL)混合，加入30％KOH溶液(1.0mL)，搅拌20min，再加入不同的芳香醛或芳杂醛(1.1mmol)，室温搅拌反应24h。用6mol/L盐酸调节反应液的pH值至6-7，搅拌20min，滤集析出的固体，晾干。粗品用甲醇重结晶，得目标化合物21-41。

实施例21

(E)-2-(3-苯基丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物21)

收率:48％,棕色固体,m.p.171-173℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:7.52(m,3H,Ph3'-H,4'-H,5'-H),7.69(m,1H,Quin 6-H),7.87(m,2H,Ph2'-H,6'-H),7.94(d,J＝16.2Hz,1H,＝CHCO),7.95(m,2H,Quin 7-H,8-H),8.12(d,J＝16.2Hz,1H,＝CH),8.22(d,J＝7.2Hz,1H,Quin 5-H),12.42(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₇H₁₃N₂O₂([M+H]⁺)计算值:277.0977；实测值:277.0971.

实施例22

(E)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物22)

收率:39％,棕色固体,m.p.175-178℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:3.95(s,1H,OCH₃),7.08(t,J＝7.8Hz,1H,Ph 5'-H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H,Ph 3'-H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H,Ph 4'-H),7.68(m,1H,Quin 6-H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H,Ph 6'-H),7.94(m,2H,Quin 7-H,8-H),8.17(s,2H,CH＝CH),8.22(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H),12.37(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₈H₁₅N₂O₃([M+H]⁺)计算值:307.1083；实测值:307.1082.

实施例23

(E)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物23)

收率:47％,棕色固体,m.p.169-171℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:3.85(s,3H,OCH₃),7.10(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H,Ph 4’-H),7.44(m,3H,Ph2'-H,5'-H,6'-H),7.69(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 6-H),7.91(d,J＝16.2Hz,1H,＝CHCO),7.94(m,2H,Quin 7-H,8-H),8.10(d,J＝16.2Hz,1H,＝CH),8.22(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H),12.42(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₈H₁₅N₂O₃([M+H]⁺)计算值:307.1083；实测值:307.1080.

实施例24

(E)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物24)

收率:43％,黄色固体,m.p.189-192℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:3.85(s,3H,OCH₃),7.07(d,J＝8.4Hz,2H,Ph 3'-H,5'-H),7.68(m,1H,Quin6-H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H,Ph 2'-H,6'-H),7.91(d,J＝16.2Hz,1H,＝CHCO),7.93(m,2H,Quin 7-H,Quin 8-H),7.98(d,J＝16.2Hz,1H,＝CH),8.22(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H),12.35(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₈H₁₅N₂O₃([M+H]⁺)计算值:307.1083；实测值:307.1080.

实施例25

(E)-2-(3-(2,4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物25)

收率:46％,黄色固体,m.p.180-182℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:3.87(s,3H,4'-OCH₃),3.95(s,3H,2'-OCH₃),6.67(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H,5'-H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H,Ph3'-H),7.67(m,1H,Quin 6-H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H,Ph 6'-H),7.93(m,2H,Quin 7-H,8-H),8.04(d,J＝16.2Hz,1H,＝CHCO),8.12(d,J＝16.2Hz,1H,＝CH),8.21(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H),12.28(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₉H₁₇N₂O₄([M+H]⁺)计算值:337.1188；实测值:337.1187.

实施例26

(E)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物26)

收率51％,黄色固体,m.p.184-186℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:3.85(s,3H,4'-OCH₃),3.88(s,3H,3'-OCH₃),7.09(d,J＝8.4Hz,1H,Ph 5'-H),(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H,6'-H),7.46(J＝1.8Hz,1H,Ph 2'-H),7.68(m,1H,Quin 6-H),7.90(d,J＝16.2Hz,1H,＝CHCO),7.94(m,2H,Quin 7-H,8-H),7.97(d,J＝16.2Hz,1H,＝CH),8.21(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H),12.36(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₉H₁₇N₂O₄([M+H]⁺)计算值:337.1188；实测值:337.1186.

实施例27

(E)-2-(3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物27)

收率:51％,棕色固体,m.p.181-185℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:3.83(s,6H,2OCH₃),6.66(t,J＝1.8Hz,1H,Ph 4'-H),7.02(d,J＝1.8Hz,2H,Ph 2'-H,6'-H),7.68(td,J＝7.8,1.2Hz,1H,Quin 6-H),7.86(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.93(t,J＝7.8Hz,1H,Quin7-H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H,Quin8-H),8.07(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),8.22(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H),12.42(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₉H₁₇N₂O₄([M+H]⁺)计算值:337.1188；实测值:337.1186.

实施例28

(E)-2-(3-(3,4-亚乙基二氧苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物28)

收率:32％,黄色固体,m.p.193-195℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:4.32(m,4H,OCH₂CH₂O),6.98(d,J＝8.4Hz,1H,Ph 5'-H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H,6'-H),7.40(s,1H,Ph2'-H),7.68(td,J＝7.8,1.8Hz,1H,Quin 6-H),7.84(d,J＝16.2Hz,1H,＝CHCO),7.94(m,2H,Quin 7-H,Quin 8-H),7.95(d,J＝16.2Hz,1H,＝CH),8.21(d,J＝7.8Hz,1H,Quin 5-H),12.35(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₉H₁₅N₂O₄([M+H]⁺)计算值:335.1032；实测值:335.1025.

实施例29

(E)-2-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物29)

收率:33％,黄色固体,m.p.189-193℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:3.74(s,3H,4'-OCH₃),3.89(s,6H,3'-OCH₃,5'-OCH₃),7.21(s,2H,Ph 2'-H,6'-H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H,Quin 6-H),7.89(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCO),7.94(m,2H,Quin 7-H,8-H),8.01(d,J＝15.6Hz,1H,＝CH),8.22(d,J＝7.8,1H,Quin 5-H),12.39(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₂₀H₁₉N₂O₅([M+H]⁺)计算值:367.1294；实测值:367.1291.

实施例30

(E)-2-(3-(4-甲基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物30)

收率:39％,橙色固体,m.p.186-189℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:2.38(s,3H,CH₃),7.33(d,J＝7.8Hz,2H,Ph 3'-H,5'-H),7.68(m,1H,Quin6-H),7.96(d,J＝7.8Hz,2H,Ph 2'-H,6'-H),7.91(d,J＝16.2Hz,1H,＝CHCO),7.94(m,2H,Quin 7-H,8-H),8.07(d,J＝16.2Hz,1H,＝CH),8.22(d,J＝7.8,1H,Quin 5-H),12.39(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₈H₁₅N₂O₂([M+H]⁺)计算值:291.1134；实测值:291.1132.

实施例31

(E)-2-(3-(4-溴苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物31)

收率:68％,浅黄色固体,m.p.202-205℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:7.69(m,1H,Quin 6-H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H,Ph 3'-H,5'-H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H,Ph 2'-H,6'-H),7.91(d,J＝16.2Hz,1H,＝CHCO),7.94(m,2H,Quin 7-H,8-H),8.12(d,J＝16.2Hz,1H,＝CH),8.22(d,J＝7.8,1H,Quin 5-H),12.43(s,1H,NH).ESI-HRMS m/z:C₁₇H₁₂BrN₂O₂([M+H]⁺)计算值:355.0082,357.0062；实测值:355.0076,357.0060.

实施例32

(E)-2-(3-(4-氯苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物32)

收率:46％,浅黄色固体,m.p.198-201℃.¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:7.57(d,J＝8.4Hz,2H,Ph 3'-H,5'-H),7.69(m,1H,Quin 6-H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H,Ph 2'-H,6'-H),7.92(m,3H,Quin 7-H,8-H,＝CHCO

含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物及其制备方法和用途专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。