专利摘要

本发明公开了一种四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，属于化学合成领域，包括以下步骤：以四氢呋喃-2-甲酸（Ⅱ）为原料，在无机碱和溶剂存在下，在100～200℃的温度下反应0.1～20h，经消旋化得到消旋的四氢呋喃甲酸，所述无机碱与四氢呋喃-2-甲酸（Ⅱ）的摩尔比为（0.1-20）：1，所述溶剂为低沸点醇或水或低沸点醇与水的混合物；本发明的工艺用碱量大幅减小且不需要高沸点溶剂，反应条件温和，经过了实际工业化生产验证，操作安全可靠，产品性状稳定，纯度可达99%以上，光学纯度可达0.5%以下，收率可达90%以上，工艺重现性好，消旋效果好，是一种可靠的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺。

权利要求

1.一种四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，其特征在于，包括以下步骤：以四氢呋喃-2-甲酸（Ⅱ）为原料，在无机碱和溶剂存在下，在100～200℃的温度下反应0.1～20h，经消旋化得到消旋的四氢呋喃甲酸，其中，所述四氢呋喃-2-甲酸（Ⅱ）为R-构型为主或者S-构型为主，或者为四氢糠酸消旋体拆分后的母液，所述四氢呋喃-2-甲酸（Ⅱ）的光学纯度为0～100%ee，所述无机碱与四氢呋喃-2-甲酸（Ⅱ）的摩尔比为（0.1-20）：1，所述溶剂为低沸点醇或水或低沸点醇与水的混合物。

2.根据权利要求1所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，氢氧化镁中的一种。

3.根据权利要求1所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，其特征在于，所述无机碱与四氢呋喃-2-甲酸（Ⅱ）的摩尔比为（1-10）：1。

4.根据权利要求1所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，其特征在于，所述溶剂为水。

5.根据权利要求1所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，其特征在于，所述温度为160-180℃。

6.根据权利要求1所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，其特征在于，反应在密闭容器中进行。

7.根据权利要求6所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，其特征在于，所述密闭容器为耐高压釜。

8.根据权利要求7所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，其特征在于，所述耐高压釜的耐压范围为0～100Mpa。

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺。

背景技术

四氢呋喃-2-甲酸是一种重要的化学中间体，广泛应用于医药、化工等多个领域。手性四氢呋喃-2-甲酸的衍生物在包括利尿剂、治疗前列腺肥大药物阿夫唑嗪、抗高血压药物特拉唑嗪、抗生素药呋罗培南等药物的合成中取得了广泛地应用，同时也是不对称反应中的重要配体合成子，也是合成高光学纯度的乙酰基四氢呋喃的中间体。目前高光学纯度的四氢呋喃-2-甲酸主要是利用四氢糠酸消旋体通过拆分获得的，拆分后的另一构型四氢呋喃-2-甲酸不能循环利用,物料浪费，增加了生产成本的同时，也带来了处理及环保的压力。胡昱等（化学世界，2009,50,160-162）报道了一种强碱、高温消旋光学纯四氢呋喃-2-甲酸的方法，但是该方法中使用的碱大大过量（100:1）才能达到完全消旋化，该方法如果降低用碱量，则且需要用到高沸点的有机溶剂，反应条件苛刻，不利于工业化。因而，寻求一种低成本、操作简便、适宜工业生产的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺备受关注。

发明内容

本发明的发明目的在于：提供一种新的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，以解决上述问题。

本发明采用的技术方案是这样的：一种四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，其特征在于，包括以下步骤：以四氢呋喃-2-甲酸（Ⅱ）为原料，在无机碱和溶剂存在下，在100～200℃的温度下反应0.1～20h，经消旋化得到消旋的四氢呋喃甲酸，其中，所述四氢呋喃-2-甲酸（Ⅱ）为R-构型为主或者S-构型为主，或者为四氢糠酸消旋体拆分后的母液，所述四氢呋喃-2-甲酸（Ⅱ）的光学纯度为0～100%ee，所述无机碱与四氢呋喃-2-甲酸（Ⅱ）的摩尔比为（0.5-2）：1，所述溶剂为低沸点醇或水或低沸点醇与水的混合物。

作为优选的技术方案，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，氢氧化镁中的一种。

作为优选的技术方案，所述无机碱与四氢呋喃-2-甲酸（Ⅱ）的摩尔比为(0.5-1.5):1，碱的使用原则保证消旋的情况下尽量的少，以免后续处理会消耗更多的酸，不经济，也不环保。

作为优选的技术方案，所述溶剂为水。使用水绿色、环保、反应条件温和而且可以得到最佳反应效果。

作为优选的技术方案，所述温度为160-180℃。

作为优选的技术方案，反应在密闭容器中进行。

作为进一步优选的技术方案，所述密闭容器为耐高压釜。

作为更进一步优选的技术方案，所述耐高压釜的耐压范围为0～100Mpa。

综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，用碱量大幅减小且不需要高沸点溶剂，反应条件温和，经过了实际工业化生产验证，操作安全可靠，产品性状稳定，纯度可达99%以上，光学纯度可达0.5%以下，收率达90%以上，工艺重现性好，消旋效果好，是一种可靠的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺。

具体实施方式

下面对本发明作详细的说明。

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

一种S-四氢呋喃-2-甲酸的工业化消旋工艺，包括以下步骤：

向高压反应釜中抽入S-四氢呋喃-2-甲酸200Kg、水100Kg、30%氢氧化钠340Kg，油浴加热，160～165℃保温搅拌，釜内压力不断升高至0.5～0.6Mpa，取样监测e.e.值，约5小时消旋完全，然后降至室温，用浓盐酸调pH=1～2，用200Kg二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得四氢呋喃-2-甲酸消旋体：184Kg。收率：92%，光学纯度：0.2%。

实施例2

一种R-四氢呋喃-2-甲酸的工业化消旋工艺，包括以下步骤：

向高压反应釜中抽入R-四氢呋喃-2-甲酸200Kg、乙醇100Kg、30%碳酸钠溶液318Kg，油浴加热，120～135℃保温搅拌，釜内压力不断升高至0.5～0.6Mpa，取样监测e.e.值，约5小时消旋完全，然后降至室温，用浓盐酸调pH=1～2，用200Kg二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得四氢呋喃-2-甲酸消旋体：181Kg。收率：90.5%，光学纯度：0.3%。

实施例3

一种S-四氢呋喃-2-甲酸的工业化消旋工艺，包括以下步骤：

向高压反应釜中抽入S-四氢呋喃-2-甲酸200Kg、水100Kg、30%碳酸氢钠500Kg，油浴加热，180～185℃保温搅拌，釜内压力不断升高至0.5～0.6Mpa，取样监测e.e.值，约5小时消旋完全，然后降至65～85℃减压浓缩掉70%水，再用浓盐酸调PH=1～2，接着在65～85℃减压浓缩掉80%水，加入甲苯150Kg，升温分水，当温度升至100℃时停止分水，降至室温，过滤，用50Kg甲苯洗釜和滤饼，滤液减压浓缩，闪蒸得四氢呋喃-2-甲酸消旋体：183Kg。收率：91.5%，光学纯度：0.2%。

实施例4

一种S-四氢呋喃-2-甲酸的工业化消旋工艺，包括以下步骤：

向高压反应釜中抽入拆分R-四氢呋喃-2-甲酸后富含S-四氢呋喃-2-甲酸的水溶液500Kg（e.e.值=78%，pH值=12，四氢呋喃甲酸的浓度为20%），油浴加热，160～165℃保温搅拌，釜内压力不断升高至0.5～0.6Mpa，取样监测e.e.值，约5小时消旋完全，然后降至65～85℃减压浓缩掉70%水，再用浓盐酸调pH=1～2，接着在65～85℃减压浓缩掉80%水，加入甲苯150Kg，升温分水，当温度升至100℃时停止分水，降至室温，过滤，用50Kg甲苯洗釜和滤饼，滤液减压浓缩，闪蒸得四氢呋喃-2-甲酸消旋体：90Kg。收率：90%，光学纯度：0%。

一种四氢呋喃专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。