IPC分类号 : C07D417/06,C07D225/02,C07D313/00,C07D267/00,C07D245/02,C07D491/18,C07F11/00,C07F7/18,C07D491/22
专利摘要
本发明一股涉及烯烃复分解。在一些实施例中，本发明提供用于Z-选择性闭环复分解的方法。
权利要求
1.一种方法，其包含使适合二烯与金属立体源催化剂或金属络合物反应以形成式I化合物：
其中所描绘的双键呈顺式构型，并且其中：
环A为任选地取代的8到30元饱和或部分不饱和环，其中环A的0到6个亚甲基单元任选地并且独立地经-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-或-S(O)2-、-OSO2O-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-或-Cy1-置换，其中：
每一-Cy1-独立地为：
任选地取代的二价单环，其独立地选自亚苯基、3到8元饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元亚杂芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到8元饱和或部分不饱和亚杂环基；或
任选地取代的二价双环，其独立地选自8到10元亚芳基、7到10元饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元亚杂芳基或具有1到5个选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元饱和或部分不饱和亚杂环基；或
任选地取代的二价三环，其独立地选自14元亚芳基、9到20元饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1到8个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的9到14元亚杂芳基或具有1到8个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的9到20元饱和或部分不饱和亚杂环基；或
任选地取代的二价四环，其独立地选自16到18元亚芳基、11到30元饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1到8个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的15到18元亚杂芳基或具有1到12个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的11到30元饱和或部分不饱和亚杂环基；n为0到20；
每一R独立地为氢或选自以下基团的任选地取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环，其中：
同一氮原子上的两个R基团任选地连同所述氮原子一起形成具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3到8元饱和、部分不饱和或芳基环；或
同一碳原子上的两个R基团任选地连同其插入原子一起形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3到8元饱和或部分不饱和螺环；或
相邻原子上的两个R基团任选地连同其插入原子一起形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3到8元饱和、部分不饱和或芳基环；每一RA独立地选自-R、-QR、-OR、适当地保护的羟基、-SR、适当地保护的硫醇基、-S(O)R、-SO2R、-OSO2R、-N(R)2、适当地保护的氨基、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)N(R)2或-OC(O)N(R)2，其中：
同一碳原子上的两个RA任选地-起形成氧代部分、肟、任选地取代的腙、任选地取代的亚胺、任选地取代的C2-6亚烷基或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3到8元饱和或部分不饱和螺环，或：
相邻原子上的两个RA任选地一起形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3到8元饱和、部分不饱和或芳基环；
每一Q独立地为任选地取代的二价C1-10烃链，其中Q的一个、两个或三个亚甲基单元任选地并且独立地经-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-或-S(O)2-、-OSO2O-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-或-Cy2-置换；并且
每一-Cy2-独立地为任选地取代的二价环，其选自亚苯基、3到8元饱和或部分不饱和单环亚碳环基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环亚杂芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到8元饱和或不饱和单环亚杂环基、8到10元双环亚芳基、7到10元饱和或部分不饱和双环亚碳环基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环亚杂芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元饱和或部分不饱和双环亚杂环基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属络合物具有式II-a：
其中：
M为钼或钨；
R1为选自以下基团的任选地取代的基团：C1-20脂肪族基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C1-20杂脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；
R2和R3中的每一个独立地为R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-OC(O)R′、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R′或-NR′SO2R′，其限制条件是R2和R3不同时为氢；
R4为选自以下基团的任选地取代的基团：-Ar、C1-20脂肪族基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C1-20杂脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到14元双环或三环杂芳基环；
Ar具有下式：
其中：
m为0到3；
环B为选自以下基团的任选地取代的基团：苯基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；
p和q独立地为0到6；
环C和环D中的每一个独立地为选自以下基团的任选地取代的基团：苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；
每一Rx、Ry和Rz独立地为卤素、-OR′、-N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)OR′、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-NR′OR′或选自以下基团的任选地取代的基团：C1-20脂肪族基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C1-20杂脂肪族基；
R5为卤素、-OR6、-N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)OR′、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2或-NR′OR′或选自以下基团的任选地取代的基团：具有至少一个氮和0到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有至少一个氮和0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有至少一个氮和0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有至少一个氮和0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；
R6为选自以下基团的任选地取代的基团：C1-20脂肪族基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C1-20杂脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到14元双环或三环杂芳基环；并且
每一R′独立地为氢或选自以下基团的任选地取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环，其中：
同一氮原子上的两个R′基团任选地连同所述氮原子一起形成具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3到8元饱和、部分不饱和或芳基环。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属络合物具有式II-b：
其中：
M为钼或钨；
R1为选自以下基团的任选地取代的基团：C1-20脂肪族基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C1-20杂脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；
R2′和R3′连同其插入金属原子一起形成除所述插入金属原子外还具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3到8元饱和或部分不饱和环；
R4为选自以下基团的任选地取代的基团：-Ar、C1-20脂肪族基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C1-20杂脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到14元双环或三环杂芳基环；其中：
Ar具有下式：
其中：
m为0到3；
环B为选自以下基团的任选地取代的基团：苯基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；
环C和环D中的每一个独立地为选自以下基团的任选地取代的基团：苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；
p和q独立地为0到6；
每一Rx、Ry和Rz独立地为卤素、-OR6、-N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)OR′、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-NR′OR′或选自以下基团的任选地取代的基团：C1-20脂肪族基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C1-20杂脂肪族基；
R5为卤素、-OR6、-N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)OR′、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2或-NR′OR′或选自以下基团的任选地取代的基团：具有至少一个氮和0到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有至少一个氮和0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有至少一个氮和0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有至少一个氮和0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；
R6为选自以下基团的任选地取代的基团：C1-20脂肪族基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C1-20杂脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到14元双环或三环杂芳基环；并且
每一R′独立地为氢或选自以下基团的任选地取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环，其中：
同一氮原子上的两个R′基团任选地连同所述氮原子一起形成具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3到8元饱和、部分不饱和或芳基环。
4.一种式III-a化合物，
其中：
M为钼或钨；
R1为选自以下基团的任选地取代的基团：C1-20脂肪族基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C1-20杂脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；
R2和R3中的每一个独立地为R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-OC(O)R′、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R′或-NR′SO2R′，其限制条件是R2和R3不同时为氢；
Ar具有下式：
其中：
m为0到3；
环B为选自以下基团的任选地取代的基团：苯基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；
p和q独立地为0到6；
环C和环D中的每一个独立地为选自以下基团的任选地取代的基团：苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；
每一Rx、Ry和Rz独立地为卤素、-OR′、-N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)OR′、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-NR′OR′或选自以下基团的任选地取代的基团：C1-20脂肪族基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C1-20杂脂肪族基；
R5为卤素、-OR6、-N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)OR′、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2或-NR′OR′或选自以下基团的任选地取代的基团：具有至少一个氮和0到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有至少一个氮和0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有至少一个氮和0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有至少一个氮和0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；
R6为选自以下基团的任选地取代的基团：C1-20脂肪族基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C1-20杂脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到14元双环或三环杂芳基环；并且
每一R′独立地为氢或选自以下基团的任选地取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环，其中：
同一氮原子上的两个R′基团任选地连同所述氮原子一起形成具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3到8元饱和、部分不饱和或芳基环。
5.一种式III-b化合物，
其中：
M为钼或钨；
R1为选自以下基团的任选地取代的基团：C1-20脂肪族基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C1-20杂脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；
R2′和R3′连同其插入金属原子一起形成除所述插入金属原子外还具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3到8元饱和或部分不饱和环；
每一R′独立地为氢或选自以下基团的任选地取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环，其中：
同一氮原子上的两个R′基团任选地连同所述氮原子一起形成具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3到8元饱和、部分不饱和或芳基环；Ar具有下式：
其中：
m为0到3；
环B为选自以下基团的任选地取代的基团：苯基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；
p和q独立地为0到6；
环C和环D中的每一个独立地为选自以下基团的任选地取代的基团：苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；
每一Rx、Ry和Rz独立地为卤素、-OR′、-N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)OR′、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-NR′OR′或选自以下基团的任选地取代的基团：C1-20脂肪族基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C1-20杂脂肪族基；
R5为卤素、-OR6、-N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)OR′、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2或-NR′OR′或选自以下基团的任选地取代的基团：具有至少一个氮和0到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有至少一个氮和0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有至少一个氮和0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有至少一个氮和0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；并且
R6为选自以下基团的任选地取代的基团：C1-20脂肪族基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C1-20杂脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到14元双环或三环杂芳基环。
6.一种方法，其包含使适合二烯与催化剂或金属络合物反应以形成式I-a化合物：
其中所描绘的双键呈Z构型，并且其中：
环A为任选地取代的8到30元饱和或部分不饱和环，其中环A的0到6个亚甲基单元任选地并且独立地经-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-或-S(O)2-、-OSO2O-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-或-Cy1-置换，其中：
每一-Cy1-独立地为：
任选地取代的二价单环，其独立地选自亚苯基、3到8元饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元亚杂芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到8元饱和或部分不饱和亚杂环基；或
任选地取代的二价双环，其独立地选自8到10元亚芳基、7到10元饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元亚杂芳基或具有1到5个选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元饱和或部分不饱和亚杂环基；或
任选地取代的二价三环，其独立地选自14元亚芳基、9到20元饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1到8个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的9到14元亚杂芳基或具有1到8个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的9到20元饱和或部分不饱和亚杂环基；或
任选地取代的二价四环，其独立地选自16到18元亚芳基、11到30元饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1到8个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的15到18元亚杂芳基或具有1到12个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的11到30元饱和或部分不饱和亚杂环基；
n为0到20；
每一R独立地为氢或选自以下基团的任选地取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环，其中：
同一氮原子上的两个R基团任选地连同所述氮原子一起形成具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3到8元饱和、部分不饱和或芳基环；或
同一碳原子上的两个R基团任选地连同其插入原子一起形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3到8元饱和或部分不饱和螺环；或
相邻原子上的两个R基团任选地连同其插入原子一起形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3到8元饱和、部分不饱和或芳基环；每一RA独立地选自-R、-QR、-OR、适当地保护的羟基、-SR、适当地保护的硫醇基、-S(O)R、-SO2R、-OSO2R、-N(R)2、适当地保护的氨基、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)N(R)2或-OC(O)N(R)2，其中：
同一碳原子上的两个RA任选地一起形成氧代部分、肟、任选地取代的腙、任选地取代的亚胺、任选地取代的C2-6亚烷基或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3到8元饱和或部分不饱和螺环，或：
相邻原子上的两个RA任选地一起形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3到8元饱和、部分不饱和或芳基环；
RB为-R、-QR、-OR、适当地保护的羟基、-SR、适当地保护的硫醇基、-S(O)R、-SO2R、-OSO2R、-N(R)2、适当地保护的氨基、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)N(R)2或-OC(O)N(R)2；
每一Q独立地为任选地取代的二价C1-10烃链，其中Q的一个、两个或三个亚甲基单元任选地并且独立地经-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-或-S(O)2-、-OSO2O-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-或-Cy2-置换；并且
每一-Cy2-独立地为任选地取代的二价环，其选自亚苯基、3到8元饱和或部分不饱和单环亚碳环基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环亚杂芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到8元饱和或不饱和单环亚杂环基、8到10元双环亚芳基、7到10元饱和或部分不饱和双环亚碳环基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环亚杂芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元饱和或部分不饱和双环亚杂环基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述催化剂或金属络合物具有式II-a：
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述催化剂或金属络合物具有式II-b：
9.一种式II-c金属络合物，
其中：
M为钼或钨；
R8为R1或任选地经一到五个R9取代的苯基；
每一R9独立地为卤素或R1；
R1为选自以下基团的任选地取代的基团：C1-20脂肪族基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C1-20杂脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；
R2和R3中的每一个独立地为R′、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-OC(O)R′、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R′或-NR′SO2R′，其限制条件是R2和R3不同时为氢；
每一R7独立地为选自以下基团的任选地取代的基团：-Ar′、C1-20脂肪族基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C1-20杂脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到14元双环或三环杂芳基环；并且两个R7任选地连同其结合的氧原子一起形成双齿配体；
Ar′具有下式：
其中：
t为0到4；
p为0到6；
每一环B′和环C′独立地为选自以下基团的任选地取代的基团：苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环；并且
每一Rs独立地为卤素、R′、-OR′、-SR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-OSi(R′)3、-N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)OR′、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2或-NR′OR′；每一R′独立地为氢或选自以下基团的任选地取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、8到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环，其中：
同一氮原子上的两个R′基团任选地连同所述氮原子一起形成具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3到8元饱和、部分不饱和或芳基环。
10.根据权利要求9所述的金属络合物，其中：
R8为任选地取代的苯基，其中一个或一个以上取代基为-F；并且
每一R7独立地为任选地取代的-Ar′，其中一个或一个以上取代基为-F。
11.根据权利要求6所述的方法，其中所述催化剂或金属络合物为根据权利要求9或权利要求10所述的金属络合物。
说明书
相关申请案的交叉参考
本发明要求2011年6月3日提出的美国临时申请案第61/492,996号和2012年2月13日提出的美国临时申请案第61/598,307号的优先权，每一临时申请案的全部内容以引用的方式并入本文中。
有关联邦政府资助的研究或开发的声明
本发明是在以下政府合同的支持下进行：GM59426和GM52496，两者都是由美国国立卫生研究院(the National Institute of Health)授予。政府在本发明中具有某些权利。
技术领域
本发明一股涉及Z-选择性闭环复分解反应。
背景技术
催化烯烃复分解已经转变了化学合成并且为烯烃合成提供了格外有效的途径。许多生物活性分子都是大环，其含有烯烃或其它通常出现的官能团，例如环氧化物、二醇或环丙烷，这些官能团可以通过碳碳双键得到。大环合成最广泛利用的方案之一是催化闭环复分解(RCM)。然而，在大多数情况下，大环RCM在最低程度的烯烃立体选择性控制下进行；此缺点在复杂分子的情况下成本尤其高，因为闭环典型地在一长串转变后进行。
催化闭环复分解(RCM)是一种制备各种尺寸的环状结构必不可少的方法(荷维达,和朱格林,出色的金属催化的烯烃复分解反应.自然450,243-251(2007)(Hoveyda,A.H.＆Zhugralin,A.R.The remarkable metal-catalyzed olefin metathesis reaction.Nature450,243-251(2007)))；它是用于大量生物活性天然产物的全合成的最流行策略之一(戴特斯,和马丁,通过闭环复分解的含氧和氮的杂环的合成.化学评论104,2199-2238(2004)(Deiters,A.＆Martin,S.F.Synthesis of oxygen-and nitrogen-containing heterocycles by ring-closing metathesis.Chem.Rev.104,2199-2238(2004))；尼古劳,巴尔杰,和莎拉,全合成中的复分解反应.应用化学国际版44,4490-4527(2005)(Nicolaou,K.C.,Bulger,P.G.＆Sarlah.D.Metathesis reactions in total synthesis.Angew.Chem.Int.Edn44,4490-4527(2005))；格拉迪拉斯,和佩雷斯-卡斯特尔,在天然产物的全合成中通过闭环复分解的大环化：反应条件和限制.应用化学国际版45,6086-6101(2006)(Gradillas,A.＆Perez-Castells,J.Macrocyclization by ring-closing metathesis in the total synthesis of natural products∶reaction conditions and limitations.Angew.Chem.Int.Edn45,6086-6101(2006))；格拉迪拉斯,和佩雷斯-卡斯特尔,J.天然产物合成中的复分解中(编辑科西,阿森亚蒂斯,迈尔)-(威利出版集团,2010)(Gradillas,A.＆Pérez-Castells,J.in Metathesis in Natural Product Synthesis(eds Cossy,J.,Arsenyadis,S.,Meyer,C.)-(Wiley-VCH,2010)))。
然而，RCM反应中的立体化学结果典型地不受催化剂控制；取而代之，选择性是基于产物分子的立体异构体的能量属性。在小或中等环结构的情况下，强烈偏向Z烯烃。另一方面，在较大的环下，两种烯烃异构体之间的能量差通常不足够大到允许通过热力学控制而具有高度立体选择性，或强烈优选E异构体。此外，因为烯烃复分解是可逆的，所以当反应朝完成移动时，较高能量的Z异构体可能通过RCM后异构化而转化成较低能量的E形式。因此，仍然需要一种可靠的方法用于Z大环烯烃通过RCM的高度选择性合成。
发明内容
本发明提供了新的方法用于通过闭环复分解合成Z大环烯烃。在一些实施例中，本发明提供了新的方法用于合成包含Z大环烯烃的天然产物和/或包含可以通过Z-大环烯烃中间物的转变而得到的官能团的天然产物。通过非限制性实例，所述天然产物包括埃博霉素(epothilone)A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、瓢虫素内酯(epilachnene)、那卡多莫林(nakadomarin)A、柚子内酯(yuzu lactone)、黄葵内酯(ambrettolide)等。在某些实施例中，所提供的方法可用于合成来自与埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、瓢虫素内酯、那卡多莫林A、柚子内酯和/或黄葵内酯中的任一者相同的类别和/或来自与其类似的类别的化合物。
本发明还提供了新颖的金属络合物，其可用于Z-选择性金属立体源闭环复分解反应。在一些实施例中，所提供的金属络合物提供了新颖的金属络合物，其可用于Z-选择性闭环复分解反应，但不是金属立体源的。在一些实施例中，所提供的金属络合物可用于合成包含Z大环烯烃的天然产物和/或包含可以通过Z-大环烯烃中间物的转变而得到的官能团的天然产物。在一些实施例中，所提供的金属络合物可用于合成包含Z大环烯烃的天然产物和/或包含可以通过Z-大环烯烃中间物的转变而得到的官能团的天然产物，其中所述Z大环烯烃经三取代。如上所指出，示例性所述天然产物包括(但不限于)埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、瓢虫素内酯、那卡多莫林A、柚子内酯、黄葵内酯等。在某些实施例中，所提供的金属络合物可用于合成来自与埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、瓢虫素内酯、那卡多莫林A、柚子内酯和/或黄葵内酯中的任一者相同的类别和/或来自与其类似的类别的化合物。
本发明进一步提供了包含Z构象增浓的含烯烃大环化合物的组合物。示例性所述组合物包括例如包含埃博霉素C、埃博霉素D、瓢虫素内酯、那卡多莫林A、柚子内酯、黄葵内酯的组合物，和/或包含来自埃博霉素C、埃博霉素D、瓢虫素内酯、那卡多莫林A、柚子内酯和/或黄葵内酯的相同类别和/或来自其类似的类别的化合物的组合物。
附图说明
图1.天然产物合成中的三种情况，其中通过一些最通用的催化剂(1、2a-d)(a)推动的催化闭环复分解(RCM)得到大环烯烃，但立体选择性最小，并且通常优先产生不希望的E异构体(b)。
图2.有效抗癌和抗微生物的那卡多莫林A全合成的两种不同的方法，其是通过五环前驱体18和19的后期钨催化的RCM实现并且与通过Ru催化剂得到的最佳结果比较。应力相对较大的五环18的转化可以用钨络合物12进行，得到天然产物，产率63％和Z选择性94％；这与先前的尝试形成鲜明对比，这些尝试中的最佳者涉及使用20摩尔％的Ru碳烯，缓慢添加到高度稀释溶液(0.2mM)中并且得到显著较低的立体选择性(63％Z)。类似地，大环19转化成天然产物在最小程度的立体化学纯度损失下进行并且实质上比在先前报导的催化剂下可能的最有效转变更有效(5.0摩尔％对比40摩尔％负荷)。
图3.大环16的立体化学的验证。(a)：16的DQCOSY NMR光谱。(b)16的nOe研究。
图4.17的X射线结构。
图5.7的X射线结构。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的概述
本发明提供了通过催化RCM反应合成大环烯烃的方法，其以高效率和立体选择性进行，在一些实施例中，由于通过基于钼或钨的催化剂的有效控制，得到高达97％的Z异构体。通过应用于制备若干生物活性分子来证实效用，所述生物活性分子包括抗癌埃博霉素A和抗微生物那卡多莫林A，其合成已经被后期非选择性RCM破坏。本文中证实衍生自钨或钼的络合物提供高效率和立体选择性，甚至是在相对高的浓度下。反应通过所希望的途径而不是所不希望的替代途径进行：有效RCM以及使基质再生的偶然形成的自身偶合产物与乙烯之间的交叉复分解，但大环Z-烯烃异构化程度最低。
意外地发现金属立体源(阿蒂格尔,麦考密克,布兰奇斯伯,埃斯纳,和迈沃尔德,氮杂大环内酯：来自瓢虫(墨西哥豆瓢虫)的蛹防御性分泌物的生物碱家族.美国国家科学院院刊90,5204-5208(1993)(Attygalle,A.B.,McCormick,K.D.,Blankespoor,C.L.,Eisner,T.＆Meinwald,J.Azamacrolides∶A family of alkaloids from the pupal defensive secretion of a ladybird beetle(Epilachna varivestis).Proc.Natl.Acad.Sci.USA90,5204-5208(1993)))催化剂通过以下详细描述的闭环复分解反应推动有效和高度Z-选择性的烯烃形成。意外地发现非金属立体源催化剂通过以下详细描述的闭环复分解反应推动有效和高度Z-选择性的三取代大环烯烃形成。意外地发现金属立体源催化剂通过以下详细描述的闭环复分解反应推动有效和高度Z-选择性的三取代大环烯烃形成。
本发明的方法可用于合成Z构型富集的大环烯烃。在一些实施例中，本发明提供可用于合成很多种包含Z-烯烃的生物活性化合物的方法。在一些实施例中，本发明提供可用于合成很多种包含Z-烯烃的化合物的方法，所述化合物用作生物活性化合物的中间物。示例性所述生物活性天然产物和/或其中间物描述于下文和本文中。
个案研究：瓢虫素内酯、埃博霉素A和那卡多莫林A
图1展示的三组非选择性催化RCM反应是用四种通常使用的金属络合物进行以得到大环天然产物瓢虫素内酯(胡佛等人.埃博霉素A和B-具有细胞毒性活性的新颖16元大环内酯：分离、晶体结构和溶液中的构象.应用化学国际版35,1567-1569(1996) G.et al.Epothilone A and B-novel16-membered macrolides with cytotoxic activity∶Isolation,crystal structure,and conformation in solution.Angew.Chem.Int.Edn35,1567-1569(1996)))、埃博霉素C(科瓦尔斯基,吉纳卡科,和哈迈尔,微管稳定剂埃博霉素A和B在纯化的微管蛋白下和在对太平洋紫杉醇(紫杉酚)有抗性的细胞中的活性.生物化学杂志272,2534-2541(1997)(Kowalski,R.J.,Giannakakou,P.＆Hamel,E.Activities of the microtubule-stabilizing agents epothilones A and B with purified tubulin and in cells resistant to paclitaxel(taxol).J.Biol.Chem.272,2534-2541(1997))；波拉格等人,埃博霉素,具有紫杉酚样作用机制的一类新微管稳定剂.癌症研究55,2325-2333(1995)(Bollag,D.M.,et al.Epothilones,a new class of microtubule-stabilizing agents with a taxol-like mechanism of action.Cancer Res.55,2325-2333(1995))；小林,渡边,川崎,和津田,那卡多莫林A，来自安非米顿海绵的一种新颖的六环马扎胺相关生物碱.有机化学期刊62,9236-9239(1997)(Kobayashi,J.,Watanabe,D.,Kawasaki,N.＆Tsuda,M.Nakadomarin A,a novel hexacyclic manzamine-related alkaloid from Amphimedon Sponge.J.Org.Chem.62,9236-9239(1997)))和那卡多莫林A(施罗克,和荷维达,钼和钨酰亚胺基亚烷基络合物作为有效的烯烃复分解催化剂.应用化学国际版42,4592-4633(2003)(Schrock,R.R.＆Hoveyda,A.H.Molybdenum and tungsten imido alkylidene complexes as efficient olefin metathesis catalysts.Angew.Chem.Int.Edn42,4592-4633(2003)))，说明了目前技术水平的严重缺点。许多领先实验室的工作已经涉及将催化RCM作为合成埃博霉素家族各成员的所需大环部分的方式；使用流行的催化剂，例如络合物1(肖勒,丁,李,和吉布斯,新一代基于钌的与1,3-二均三甲苯基-4,5-二氢咪唑-2-亚基配体配位的烯烃复分解催化剂的合成和活性.有机化学通讯1,953-956(1999)(Scholl,M.,Ding,S.,Lee,C.W.＆Grubbs,R.H.Synthesis and activity of a new generation of ruthenium-based olefin metathesis catalysts coordinated with1,3-dimesity1-4,5-dihydroimidazol-2-ylidine ligands.Org.Lett.1,953-956(1999)))和2a-c(嘉宝,金斯伯里,戈瑞,和荷维达,有效和可再循环的单体和树枝状基于Ru的复分解催化剂.美国化学会志122,8168-8179(2000)(Garber,S.B.,Kingsbury,J.S.,Gray,B.L.＆Hoveyda,A.H.Efficient and recyclable monomeric and dendritic Ru-based metathesis catalysts.J.Am.Chem.Soc.122,8168-8179(2000))；尼古劳等人,固体和溶液相中埃博霉素A和B的合成.自然387,268-272(1997)(Nicolaou,K.C.,外al.Synthesis of epothilones A and B in solid and solution phase.Nature387,268-272(1997)))(图1)会导致立体选择性很小或没有(关于与2b-c反应的详情参见示例)(尼古劳等人.埃博霉素A和其类似物的烯烃复分解方法.美国化学会志119,7960-7973(1997)(Nicolaou,K.C.et al.The olefin metathesis approach to epothilone A and its analogues.J.Am.Chem.Soc.119,7960-7973(1997))；孟等人.埃博霉素A和B的全合成.美国化学会志119,10073-10092(1997)(Meng,D.外al.Total synthesis of epothilones A and B.J.Am.Chem.Soc.119,10073-10092(1997))；永田,永田,和西田,那卡多莫林A的第一次全合成.美国化学会志125,7484-7485(2003)(Nagata,T.,Nakagawa,M.＆Nishida,A.The first total synthesis of nakadomarin A.J.Am.Chem.Soc.125,7484-7485(2003)))。由涉及催化大环RCM的四种不同途径组成的有关那卡多莫林A的更近期行动同样已经受挫(小野,永田,和西田,(-)-那卡多莫林A的不对称全合成.应用化学国际版.43,2020-2023(2004)(Ono,K.,Nakagawa,M.＆Nishida,A.Asymmetric total synthesis of(-)-nakadomarin A.Angew.Chem.Int.Edn,43,2020-2023(2004))；杨,和克尔,(+)-那卡多莫林A的全合成.美国化学会志129,1465-1469(2007)(Young,I.S.＆Kerr,M.A.Total synthesis of(+)-nakadomarin A.于Am.Chem.Soc.129,1465-1469(2007))；雅库贝克,科克菲尔德,和狄克逊,(-)-那卡多莫林A的全合成.美国化学会志131,16632-16633(2009)(Jakubec,P.,Cockfield,D.M.＆Dixon,D.J.Total synthesis of(-)-nakadomarin A.J.Am.Chem.Soc.131,16632-16633(2009))；菲斯特内,和朗格曼,通过闭环复分解得到的大环化合物.合成792-803(1997)(Fürstner,A.＆Langemann,K.Macrocycles by ring-closing metathesis.Synthesis792-803(1997)))。
得到瓢虫素内酯的催化Z-选择性RCM将表示一种比先前概述的方法更有效的方法(徐等人.不对称合成中Zr催化的碳镁化和Mo催化的大环闭环复分解的应用.Sch38516(福维新B)的对映选择性全合成.美国化学会志119,10302-10316(1997)(Xu,Z.et al.Applications of Zr-catalyzed carbomagnesation and Mo-catalyzed macrocyclic ring-closing metathesis in asymmetric synthesis.Enantioselective total synthesis of Sch38516(fluvirucin B).J.Am.Chem.Soc.119,10302-10316(1997)))，允许得到其它保守取代的大环。例如4和6(图1)等更复杂的二烯的反应由于若干原因而成为特别引人注目的目标。首先，埃博霉素C以及那卡多莫林A属于重要的天然产物类别，其显示出卓越的生物活性(例如分别是抗癌和抗微生物)。实验室合成所述目标的一种有效方法将得到较大量的这些分子和其类似物。第二，因为不管采用何种方案，所述目标中大环的形成都涉及高度官能化的基质并在长的多步骤途径中后期发生，所以非选择性转变造成代价很大的总效率降低。可以预想在例如4或6等更复杂的基质下，涉及较简单类似物的初步模型化研究可用于建立RCM策略的可行性(永田,永田,和西田,那卡多莫林A的第一次全合成.美国化学会志125,7484-7485(2003)(Nagata,T.,Nakagawa,M.＆Nishida,A.The first total synthesis of nakadomarin A.J.Am.Chem.Soc.125,7484-7485(2003)))。然而，此类策略是不妥当的，因为特定的取代基和其立体化学身份在催化闭环的效率和立体选择性方面起重要作用并且其缺乏通常对RCM反应有重大的影响(孟等人,埃博霉素A和B的全合成.美国化学会志119,10073-10092(1997)(Meng,D.外al.Total synthesis of epothilones A and B.J.Am.Chem.Soc.119,10073-10092(1997))；菲斯特内,马西斯,和莱曼,炔烃复分解：新颖的基于钼的催化剂系统的开发和其应用到埃博霉素A和C的全合成中.欧洲化学杂志7,5299-5317(2001)(Fürstner,A.,Mathes,C.＆Lehmann,C.w.Alkyne metathesis∶development of a novel molybdenum-based catalyst system and its application to the total synthesis of epothilone A and C.Chem.Eur.J.7,5299-5317(2001)))。
所述立体选择性闭环中的困难特别具有破坏性，因为催化RCM发生在合成途径后期并且造成效率实质上的损失。举例来说，用于抗癌剂埃博霉素C全合成的二烯前驱体4通过16步顺序制备。催化剂控制的Z-选择性RCM将对基质结构的属性不太敏感。
已经尝试寻找上文提及的问题的解决方法，是通过较常见但不太有效的改变基质结构的计策(对比鉴别得到所希望的烯烃立体化学的催化剂)。在一种情况下，已经开发涉及Mo催化的炔烃复分解、接着通过控制的Pd催化的氢化揭去烯烃的两步程序以得到大环Z烯烃(尼尔森,和方克,(-)-那卡多莫林A的全合成.有机化学通讯12,4912-4915(2010)(Nilson,M.G.＆Funk,R.L.Total synthesis of(-)-nakadomarin A.Org.Lett.12,4912-4915(2010))；卡特勒,和蒙特勒,末端炔烃复分解：朝向选择性的进一步的步骤.先进合成催化348,2038-2042(2006)(Coutelier,O.＆Mortreux,A.Terminal alkyne metathesis∶A further step towards selectivity.Adv.Synth.Catal.348,2038-2042(2006)))。因此，一种催化过程得到环系统并且另一者调节氧化态，提供所希望的立体化学。然而，必须是内部(经甲基取代，以便延长催化剂寿命并且避免寡聚)(王等人,使用可去除的硅烷基控制大环闭环复分解中的烯烃几何形态.美国化学会志133,ASAP)的所需炔烃前驱体的合成需要额外的操作。此外，炔烃还原用含有钯盐和有毒铅添加剂的催化剂进行；过度还原可引起情况错综复杂，特别是因为从所希望的烯烃中分离所不希望的烷烃副产物可能是困难的。最近，已公开内部乙烯基硅烷与末端烯烃之间的大环RCM反应(马尔科梅森,米克,萨特利,施罗克,和荷维达,对于烯烃复分解高效的基于钼的催化剂.自然456,933-937(2008)(Malcolmson,S.J.,Meek,S.J.,Sattely,E.S.,Schrock,R.R.＆Hoveyda.A.H.Highly efficient molybdenum-based catalysts for alkene metathesis.Nature456,933-937(2008)))。再次使用两个额外的步骤来解决此问题：(1)首先通过末端炔烃的Ru催化的氢化硅烷化制备所需的乙烯基硅烷；以及(2)所得三取代的硅烷基取代的烯烃通过用氟化铵、氟化银盐和乙酸的混合物处理来揭去Z烯烃而酸解脱硅烷化。
Mo位立体(易卜拉希姆,余,施罗克,和荷维达,通过Mo位立体金刚烷基酰亚胺基络合物催化的高度Z-和对映选择性开环/交叉复分解反应.美国化学会志131,3844-3845(2009)(Ibrahem,I.,Yu,M.,Schrock,R.R.＆Hoveyda,A.H.Highly Z-and enantioselective ring-opening/cross-metathesis reactions catalyzed by stereogenic-at-Mo adamantylimido complexes.J.Am.Chem.Soc.131,3844-3845(2009)))催化剂通过开环/交叉复分解推动有效和高度Z-选择性烯烃形成(米克,奥伯里恩,利亚韦里亚,施罗克,和荷维达,用于天然产物合成的催化Z-选择性烯烃交叉复分解.自然471,461-466(2011)(Meek,S.J.,O′Brien,R.V.,Llaveria,J.,Schrock,R.R.＆Hoveyda,A.H.Catalytic Z-selective olefin cross-metathesis for natural product synthesis.Nature471,461-466(2011)))，自身偶合和交叉复分解(江,赵,施罗克,和荷维达,末端烯烃的高度Z-选择性复分解自身偶合.美国化学会志131,16630-16631(2009)(Jiang,A.J.,Zhao,Y.,Schrock,R.R.＆Hoveyda,A.H.Highly Z-selective metathesis homocoupling of terminal olefins.J.Am.Chem.Soc.131,16630-16631(2009)))；钼络合物以及相关钨亚烷基在自身偶合过程中已经有效(罗西尼,冈萨莱兹,法默,迈沃尔德和埃斯纳,来自墨西哥菜豆瓢虫(墨西哥豆瓢虫)蛹的防御性生物碱瓢虫素内酯的抗昆虫活性.化学生态学杂志26,391-397(2000)(Rossini,C.,González,A.,Farmer,J.,Meinwald J.＆Eisner,T.Antiinsectan activity of epilachnene,a defensive alkaloid from pupae of Mexican bean beetles(Epilachna varivestis).J.Chem.Ecol.26,391-397(2000)))。在上述转变中，两种含烯烃基质反应得到非环状1,2-二取代的内部碳-碳双键，其不易与催化剂进-步反应，导致通常在能量方面更有利的E异构体平衡和形成。在烯烃复分解涉及两种相对无阻的烯烃(例如缺乏烯丙基取代基)的情况下，立体异构纯度倾向于更易毁坏，因为初始Z烯烃产物可能更容易地进行异构化(江,赵,施罗克,和荷维达,末端烯烃的高度Z-选择性复分解自身偶合.美国化学会志131,16630-16631(2009)(Jiang,A.J.,Zhao,Y.,Schrock,R.R.＆Hoveyda,A.H.Highly Z-selective metathesis homocoupling ofterminal olefins.J. Am.Chem.Soc.131,16630-16631(2009)))。在例如图1中描绘的许多应用中，没有烯丙基取代基阻止大环Z烯烃与催化剂缔合，延迟平衡过程的速率。因此，立体选择性的有效控制需要一种打破反应性微妙平衡，使得存在有效RCM，但引起E烯烃形成的开环/RCM最少的催化剂。闭环与通过开环进行平衡之间的敏感相互作用强调另一复杂化因素。环应力不适用于交叉复分解，但致使环状烯烃倾向于RCM后转变。进一步对比下，催化交叉复分解中一项重要策略涉及使用过量的一种交叉搭配物以利于形成所希望的产物(对比自身偶合或异构化)；后一方法在其中两种反应烯烃只能准确地以相同浓度存在的RCM过程中是不可行的。
在一些实施例中，本发明提供一种用于形成具有顺式双键的大环的方法，其包含使适合二烯与金属立体源催化剂反应。在一些实施例中，本发明提供一种方法，其包含使适合二烯与金属立体源催化剂反应以形成式I化合物，
其中所描绘的双键呈顺式构型，并且其中：
环A为任选地取代的8-30元饱和或部分不饱和环，其中环A的0-6个亚甲基单元任选地并且独立地经-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-或-S(O)2-、-OSO2O-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-或-Cy1-置换，其中：
每一-Cy1-独立地为：
任选地取代的二价单环，其独立地选自亚苯基、3-8元饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和亚杂环基；或
任选地取代的二价双环，其独立地选自8-10元亚芳基、7-10元饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元亚杂芳基或具有1-5个选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和或部分不饱和亚杂环基；或
任选地取代的二价三环，其独立地选自14元亚芳基、9-20元饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-8个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的9-14元亚杂芳基或具有1-8个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的9-20元饱和或部分不饱和亚杂环基；或
任选地取代的二价四环，其独立地选自16-18元亚芳基、11-30元饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-8个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的15-18元亚杂芳基或具有1-12个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的11-30元饱和或部分不饱和亚杂环基；
n为0-20；
每一R独立地为氢或选自以下基团的任选地取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环、8-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环，其中：
同一氮原子上的两个R基团任选地连同氮原子一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3-8元饱和、部分不饱和或芳基环；或
同一碳原子上的两个R基团任选地连同其插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3-8元饱和或部分不饱和螺环；或
相邻原子上的两个R基团任选地连同其插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3-8元饱和、部分不饱和或芳基环；
每一RA独立地选自-R、-QR、-OR、适当地保护的羟基、-SR、适当地保护的硫醇基、-S(O)R、-SO2R、-OSO2R、-N(R)2、适当地保护的氨基、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)N(R)2或-OC(O)N(R)2，其中：
同一碳原子上的两个RA任选地一起形成氧代部分、肟、任选地取代的腙、任选地取代的亚胺、任选地取代的C2-6亚烷基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3-8元饱和或部分不饱和螺环，或：
相邻原子上的两个RA任选地一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3-8元饱和、部分不饱和或芳基环；
每一Q独立地为任选地取代的二价C1-10烃链，其中Q的一个、两个或三个亚甲基单元任选地并且独立地经-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-或-S(O)2-、-OSO2O-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-或-Cy2-置换；并且
每一-Cy2-独立地为任选地取代的二价环，其选自亚苯基、3-8元饱和或部分不饱和单环亚碳环基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环亚杂芳基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环亚杂环基、8-10元双环亚芳基、7-10元饱和或部分不饱和双环亚碳环基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和或部分不饱和双环亚杂环基。
在一些实施例中，本发明提供一种用于形成具有Z双键的大环的方法，其包含使适合二烯与催化剂反应，其中所述Z双键经三取代。在一些实施例中，本发明提供一种用于形成具有Z双键的大环的方法，其包含使适合二烯与金属立体源催化剂反应，其中所述Z双键经三取代。在一些实施例中，本发明提供一种用于形成具有Z双键的大环的方法，其包含使适合二烯与非金属立体源催化剂反应，其中所述Z双键经三取代。在一些实施例中，本发明提供一种方法，其包含使适合二烯与催化剂反应以形成式I-a化合物，
其中所描绘的双键呈Z构型，并且其中：
环A为任选地取代的8-30元饱和或部分不饱和环，其中环A的0-6个亚甲基单元任选地并且独立地经-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-或-S(O)2-、-OSO2O-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-或-Cy1-置换，其中：
每一-Cy1-独立地为：
任选地取代的二价单环，其独立地选自亚苯基、3-8元饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和亚杂环基；或
任选地取代的二价双环，其独立地选自8-10元亚芳基、7-10元饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元亚杂芳基或具有1-5个选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和或部分不饱和亚杂环基；或
任选地取代的二价三环，其独立地选自14元亚芳基、9-20元饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-8个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的9-14元亚杂芳基或具有1-8个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的9-20元饱和或部分不饱和亚杂环基；或
任选地取代的二价四环，其独立地选自16-18元亚芳基、11-30元饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-8个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的15-18元亚杂芳基或具有1-12个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的11-30元饱和或部分不饱和亚杂环基；
n为0-20；
每一R独立地为氢或选自以下基团的任选地取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环、8-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环，其中：
同一氮原子上的两个R基团任选地连同氮原子一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3-8元饱和、部分不饱和或芳基环；或
同一碳原子上的两个R基团任选地连同其插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3-8元饱和或部分不饱和螺环；或
相邻原子上的两个R基团任选地连同其插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地取代的3-8元饱和、部分不饱和或芳基环；
每一RA独立地选自-R、-QR、-OR、适当地保护的羟基、-SR、适当地保护的硫醇基、-S(O)R、-SO2R、-OSO2R、-N(R)2、适当地保护的氨基、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)N(R)2或-OC(O)N(R)2，其中：
同一碳原子上的两个RA任选地一起形成氧代部分、肟、任选地取代的腙、任选地取代的亚胺、任选地取代的C2-6
Z-选择性闭环复分解反应专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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