专利摘要
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本发明提供调节组蛋白酰基转移酶(HAT)的化合物和包含所述化合物的组合物。本发明另外提供用于通过向受试者施用调节HAT的化合物来治疗神经退行性病症、与累积的淀粉样蛋白-β肽沉积物、τ蛋白水平和/或α-突触核蛋白的累积相关的病状以及癌症的方法。
权利要求
1.一种式(I)的化合物：
其中：
Ar是 或
Ra是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
Rb是H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-杂烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、S-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H、-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)、C(=O)NH-苯基，其中苯基被一个或多个卤代或卤代烷基取代；
Rd是H、OH、C1-C6-烷基、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O-烷基、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
W和Z独立地为N或CR1；
X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(=O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-或-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C=N-；或
Ar和X一起形成
或
Y是N或CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
R3是环烷基氨基，任选地含有选自N(R10)、O和S的杂原子；
R10独立地为H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基；以及
n是1-3的整数，或其药物学上可接受的盐；
其限制条件是Ar不为 或 或
当 是 时，Ar不为 其中
W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2或OH；或
W是C-OCH2CH2N(CH3)2，Z是CH，Rb是氢，Rc是氢，并且Rd是氢；或
W和Z各自为CH，Rb是环戊氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
W和Z各自为CH，Rb是-OCH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
W是CH，Z是C-乙氧基，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氢；或
W和Z各自为CH，Rb是-CH2CH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-CH2CH2CH2N(CH3)2或氢；或
W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氢或-OCH2CH2N(CH3)2；或
W和Z是氮，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当 是 时，Ar不为 其中Rb是乙氧基，或Ar不为 其中
W和Z各自为CH，Rb是-S乙基，Rc是氢，并且Rd是正戊基；或
当 是 时，Ar不为 其中
W是CH，Z是氮，Rb是-SCH3，Rc是氢，并且Rd是正戊基；或
当 是 时，Ar不为 其中
W和Z各自为CH，Rb是氢，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当 是 时，Ar不为 其中
W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当 是 时，Ar不为 其中
W和Z各自为CH，Rb是甲氧基，Rc是氢，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2；或
当 是 时，Ar不为 其中
W和Z各自为CH，Rb是-OCH2C(O)OR，其中R是H或烷基，Rc是氢，并且Rd是-S乙基；或
当 是 时，Ar不为 其中
W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
其中
Ar是 或
Ra是H、卤素或卤代烷基；
Rb是H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-杂烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、S-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H、-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)、C(=O)NH-苯基，其中苯基被一个或多个卤代或卤代烷基取代；
Rd是H、OH、C1-C6-烷基、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O-烷基、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
W和Z独立地为N或CR1；
X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(=O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-或-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C=N-；或
Ar和X一起形成
或
Y是N或CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是H、卤素、卤代烷基、-NO2或CN；
R3是环烷基氨基，任选地含有选自N(R10)、O和S的杂原子；
R10独立地为H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基；以及
n是1-3的整数，或其药物学上可接受的盐；
其限制条件是Ar不为 或 或
当 是 时，Ar不为 其中
W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2或OH；或
W是C-OCH2CH2N(CH3)2，Z是CH，Rb是氢，Rc是氢，并且Rd是氢；或
W和Z各自为CH，Rb是环戊氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
W和Z各自为CH，Rb是-OCH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
W是CH，Z是C-乙氧基，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氢；或
W和Z各自为CH，Rb是-CH2CH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-CH2CH2CH2N(CH3)2或氢；或
W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氢或-OCH2CH2N(CH3)2；或
W和Z是氮，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当 是 时，Ar不为 其中Rb是乙氧基，或Ar不为 其中
W和Z各自为CH，Rb是-S乙基，Rc是氢，并且Rd是正戊基；或
当 是 时，Ar不为 其中
W是CH，Z是氮，Rb是-SCH3，Rc是氢，并且Rd是正戊基；或
当 是 时，Ar不为 其中
W和Z各自为CH，Rb是氢，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当 是 时，Ar不为 其中
W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当 是 时，Ar不为 其中
W和Z各自为CH，Rb是甲氧基，Rc是氢，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2；或
当 是 时，Ar不为 其中
W和Z各自为CH，Rb是-OCH2C(O)OR，其中R是H或烷基，Rc是氢，并且Rd是-S乙基；或
当 是 时，Ar不为 其中
W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
Ar是
Ra是H、卤素或卤代烷基；
Rb是H、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H、-(C1-C6-烷基)或O-(C1-C6-烷基)；
Rd是H、OH、C1-C6-烷基、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
W和Z是CR1；
X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C=N-；或
Ar和X一起形成
或
Y是CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是卤素或卤代烷基；
R3是环烷基氨基，任选地含有选自N(R10)、O和S的杂原子；
R10独立地为H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基；以及
n是1-3的整数。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中
Ar是
Ra是卤素或卤代烷基；
Rb是H、O-(C2-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H或O-(C1-C6-烷基)；
Rd是O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
W和Z独立地为CR1；
X是-CO-或-CON(R10)-；或
Ar和X一起形成
或
Y是CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)或O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是卤素或卤代烷基；
R3是C3-C8-环烷基氨基，任选地含有选自N(R10)、O和S的杂原子；并且
R10独立地为H、-(C1-C4-烷基)或-(C3-C8-环烷基)。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中
Ar是
Ra是卤素或卤代烷基；
Rb是O-(C2-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)或N(R10)-(C3-C8-环烷基)；
Rc是H；
Rd是O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2或-(C1-C6-烷基)-N(R10)2；
W和Z各自为CH；
X是-CON(R10)-；或
Ar和X一起形成
或
Y是CR2；
R2是卤素或卤代烷基；
R3是C3-C8-环烷基氨基，任选地含有选自N(R10)、O和S的杂原子；并且
R10独立地为H、-(C1-C4-烷基)或-(C3-C8-环烷基)。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中
Ar是
Ra是卤素或卤代烷基；
Rb是O-(C2-C4-烷基)、O-(C3-C5-环烷基)、N(R10)-(C1-C4-烷基)或N(R10)-(C3-C5-环烷基)；
Rc是H；
Rd是O-(C2-C4-烷基)-N(R10)2、-(C1-C4-烷基)-R3、O-(C1-C4-烷基)-R3或-(C1-C4-烷基)-N(R10)2；
W和Z各自为CH；
X是-CON(R10)-；
Y是CR2；
R2是卤素或卤代烷基；
R3是C3-C8-环烷基氨基、吗啉基、硫代吗啉基或N-烷基哌嗪基；并且
R10独立地为H、-(C1-C2-烷基)。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物，其中
Ar是
Ra是卤素或卤代烷基；
Rb是O-(C2-C4-烷基)或O-(C3-C5-环烷基)；
Rc是H；
Rd是O-(C2-C4-烷基)-N(R10)2、-(C1-C4-烷基)-R3、O-(C1-C4-烷基)-R3或-(C1-C4-烷基)-N(R10)2；
W和Z各自为CH；
X是-CON(H)-；
Y是CR2；
R2是卤素或卤代烷基；
R3是C3-C6-环烷基氨基、吗啉基或硫代吗啉基；并且
R10独立地为H、-(C1-C2-烷基)。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物，其中
Ar是
Ra是卤素或卤代烷基；
Rb是O-(C2-C4-烷基)；
Rc是H；
Rd是O-(C2-C4-烷基)-N(R10)2或-(C1-C4-烷基)-N(R10)2；
W和Z各自为CH；
X是-CON(H)-；
Y是CR2；
R2是卤素或卤代烷基；并且
R10独立地为H、-(C1-C2-烷基)。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
Ar是
Ra是H、卤素或卤代烷基；
X是-CON(R10)-；并且
Y是C-CN。
10.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是：
其中
Rb是H或乙氧基；
W和Z独立地为CH、C-Cl或C-OEt；并且
Rc是H、乙氧基或甲基。
11.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
12.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是 其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2。
13.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是 其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2。
14.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是 其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2。
15.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是 其中Rd是-O-(C1-C6)-烷基、-NH-(C1-C6)-烷基、-O-(C2-C6)-烯基、-NH-(C2-C6)-烯基、-O-(C3-C8)-环烷基、-NH-(C3-C8)-环烷基、-O-(C3-C8)-杂环烷基、-NH-(C3-C8)-杂环烷基、-O-芳基、-N-芳基、-O-杂芳基、-N-杂芳基、-O-(C1-C6)-烷基-N(R10)2、-NH-(C1-C6)-烷基-N(R10)2、-O-(C1-C6-烷基)-R3或-NH-(C1-C6-烷基)-R3。
16.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是 其中Rb是-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C3-C6)-烷基、-O-(C2-C6)-烯基、-O-(C3-C8)-环烷基、-O-(C3-C8)-杂环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-(C1-C6)-烷基-N(R10)2或-O-(C1-C6-烷基)-R3。
17.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是 其中R10是-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基。
18.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
19.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
20.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是 其中X是CH2CONH(CH2)n，并且n是0-3。
21.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是 其中X是CONH(CH2)n，并且n是0-3。
22.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
23.一种用于减少受试者的淀粉样蛋白β(Aβ)蛋白质沉积物的方法，所述方法包括：
a)向所述受试者施用有效量的包含根据权利要求1～22中任一项所述的化合物的组合物或包含根据权利要求1～22中任一项所述的化合物的组合物，
从而减少所述受试者中的Aβ蛋白质沉积物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述受试者表现异常升高水平的淀粉样蛋白β斑块。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述受试者罹患阿尔茨海默病、路易体痴呆、包涵体肌炎或大脑淀粉样血管病。
26.根据权利要求23～25中任一项所述的方法，其中所述Aβ蛋白质沉积物包含Aβ40异构体、Aβ42异构体或其组合。
27.一种用于治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的根据权利要求1～22中任一项所述的化合物或包含根据权利要求1～22中任一项所述的化合物的药物组合物。
28.一种用于增加罹患神经退行性疾病的受试者的记忆保持力的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的根据权利要求1～22中任一项所述的化合物或包含根据权利要求1～22中任一项所述的化合物的药物组合物。
29.一种用于增加罹患神经退行性疾病的受试者的突触可塑性的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的增加所述受试者中的组蛋白乙酰化的根据权利要求1～22中任一项所述的化合物或包含根据权利要求1～22中任一项所述的化合物的组合物。
30.一种用于治疗受试者的神经退行性疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的根据权利要求1～22中任一项所述的化合物或包含根据权利要求1～22中任一项所述的化合物的药物组合物，从而治疗所述受试者的所述神经退行性疾病。
31.一种用于减少罹患神经退行性疾病的受试者的包涵体的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1～22中任一项所述的化合物或包含根据权利要求1～22中任一项所述的化合物的组合物，从而减少所述受试者的包涵体。
32.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的根据权利要求1～22中任一项所述的化合物或包含根据权利要求1～22中任一项所述的化合物的药物组合物。
33.一种用于改善受试者的帕金森氏病的症状的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的根据权利要求1～22中任一项所述的化合物或包含根据权利要求1～22中任一项所述的化合物的药物组合物。
34.一种用于治疗受试者的亨廷顿氏舞蹈病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的根据权利要求1～22中任一项所述的化合物或包含根据权利要求1～22中任一项所述的化合物的药物组合物。
35.根据权利要求23～34中任一项所述的方法，其中所述有效量是至少约1mg/kg体重、至少约2mg/kg体重、至少约3mg/kg体重、至少约4mg/kg体重、至少约5mg/kg体重、至少约6mg/kg体重、至少约7mg/kg体重、至少约8mg/kg体重、至少约9mg/kg体重、至少约10mg/kg体重、至少约15mg/kg体重、至少约20mg/kg体重、至少约25mg/kg体重、至少约30mg/kg体重、至少约40mg/kg体重、至少约50mg/kg体重、至少约75mg/kg体重或至少约100mg/kg体重。
36.根据权利要求28～31中任一项所述的方法，其中所述神经退行性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿耳珀斯病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(路格里克氏病)、共济失调毛细血管扩张、贝敦氏症(也称为斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏症)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科克因综合症、皮层基底节变性、克雅氏病、家族性致死性失眠症、额颞叶退化症、亨廷顿氏舞蹈病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克腊伯氏病、路易体痴呆、神经疏螺旋体病、马查多-约瑟夫病(脊髓小脑性共济失调3型)、多系统萎缩症、多发性硬化、发作性睡病、尼曼匹克氏病、帕金森氏病、佩梅病、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合症、τ-阳性额颞痴呆、τ-阴性额颞痴呆、雷弗素姆氏病、山德霍夫氏病、谢尔德氏病、恶性贫血继发性脊髓亚急性联合变性、斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏症、贝敦氏症、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥三氏症、脊髓痨或中毒性脑病。
37.根据权利要求29所述的方法，其中突触可塑性包括学习、记忆或其组合。
38.根据权利要求29所述的方法，其中突触可塑性包括长时程增强(LTP)。
39.根据权利要求32所述的方法，其中所述癌症包括B细胞淋巴瘤、结肠癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、造血赘瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肉瘤、肺癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、子宫癌、肾细胞癌、肝癌、腺癌、乳癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、头颈癌、甲状腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、原发性或转移性黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、脑癌、血管肉瘤、血管内皮瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索癌、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、睾丸癌、子宫癌、子宫颈癌、胃肠癌、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、乳头状腺癌、囊腺癌、支气管癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、韦尔姆斯氏瘤、肺癌、上皮癌、子宫颈癌、睾丸肿瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成髓细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脊膜瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、黑素瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、膀胱癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或髓样癌。
40.根据权利要求23～39中任一项所述的方法，其中所述化合物是式(I)的化合物或化合物1～27中的任一者或其任何组合。
41.根据权利要求23～40中任一项所述的方法，其中所述化合物增加组蛋白乙酰化。
42.根据权利要求41所述的方法，其中组蛋白乙酰化包括组蛋白H2B、H3、H4的乙酰化或其组合。
43.根据权利要求41所述的方法，其中组蛋白乙酰化包括组蛋白赖氨酸残基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙酰化或其组合。
44.根据权利要求31所述的方法，其中所述包涵体包括β-淀粉样蛋白肽、天然和磷酸化的τ蛋白、天然和磷酸化的α-突触核蛋白、脂褐质、裂解的TARDBP(TDB-43)或其组合。
45.根据权利要求33所述的方法，其中所述帕金森氏病的症状包括震颤、运动迟缓、运动障碍、强直、姿势不稳、肌张力障碍、静坐不能、痴呆、受损的总体运动协调性或其组合。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述姿势不稳包括受损的不平衡性、受损的协调性或其组合。
说明书
本申请要求于2010年12月22日提交的美国临时申请第61/426,033号、于2011年9月27日提交的美国临时申请第61/539,697号和于2011年9月30日提交的美国临时申请第61/541,706号的优先权，这些美国临时申请各自以引用的方式并入本文。
本文引用的所有专利、专利申请和公开案的全文据此以引用的方式并入。这些公开案的公开内容的全文据此以引用的方式并入本申请中以便更全面地描述自本文所描述和要求的发明之日起为本领域技术人员所已知的本领域的状况。
本公开内容含有受版权保护的材料。版权所有者不反对任何人对专利文献或公开内容在它出现于美国专利与商标局(U.S.Patent andTrademark Office)专利文件或记录中时进行传真复制，但除此之外保留任何和所有的版权权利。
【政府支持】
本发明是在政府支持下依据由美国国家神经病症与中风研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)授予的R01-NS049442，依据由美国国立卫生研究院(National Institute of Health，NIH)授予的PO1AG17490，依据由NIH授予的U01AG031294并且依据由NIH授予的U01AG14351进行。政府拥有本发明的某些权利。
【背景技术】
认知神经退行性病症的特征在于突触功能障碍、认知异常和/或在整个CNS中存在有包涵体，含有(例如，但不限于)天然β-淀粉样蛋白片段、天然和磷酸化的τ、天然和磷酸化的α-突触核蛋白、脂褐质、裂解的TARDBP(TDB-43)，呈不同百分比并且与特定疾病有关。
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种神经退行性病症，其特征在于记忆丧失、突触功能障碍和淀粉样蛋白β-肽(Aβ)的累积。它在某种程度上是由淀粉样蛋白β-肽1-42(Aβ42)水平提高引起的。虽然对阿尔茨海默病(AD)在近一个世纪前就进行了描述，但导致其发展的分子机制仍然是未知的。从神经病理学观点来看，阿尔茨海默病的特征在于与神经元变性相关的有淀粉样斑块和神经纤维缠结的存在；而临床特点是与多种神经精神病学症状相关的渐进性记忆丧失。
AD的当前可用疗法是姑息措施(palliative)，但并不能解决此疾病的潜在病因。已经针对阿尔茨海默病的早期阶段开出了胆碱酯酶抑制剂例如 (加兰他敏(galantamine))、 (利斯的明(rivastigmine))、 (多奈哌齐(donepezil))和 (他克林(tacrine))，并且这些抑制剂可以暂时地延缓或防止与AD有关的症状的进展。然而，当AD进展时，脑部失去更少的乙酰胆碱，从而致使胆碱酯酶抑制剂在治疗AD时没有效果。还开出了 (美金刚胺(memantine))，即一种N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂，来治疗中度到重度的阿尔茨海默病；然而仅实现了暂时性的益处。
组蛋白乙酰转移酶(HAT)参与组蛋白乙酰化(导致基因活化)、染色体解凝集、DNA修复和非组蛋白底物修饰。
【发明概述】
在一个方面，本发明涉及一种式(I)的化合物：
其中：
Ar是 或
Ra是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
Rb是H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-杂烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、S-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H、-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)、C(=O)NH-苯基，其中苯基被一个或多个卤代或卤代烷基取代；
Rd是H、OH、-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O-烷基、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
W和Z独立地为N或CR1；
X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(=O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-或-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C=N-；或
Ar和X一起形成 或
Y是N或CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
R3是环烷基氨基，任选地含有选自N(R10)、O和S的杂原子；
R10独立地为H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基；并且
每个n独立地为1-3的整数，或其药物学上可接受的盐或水合物；其限制条件是Ar不为
在一些实施方案中，Ra是H、卤素或卤代烷基；
Y是CH、C-卤素或C-CN；
Rb是H、O-(C1-C2-烷基)、S-(C1-C2-烷基)、O-环戊基、OCH2CH2N(CH3)2或CH2CH2CH2N(CH3)2；
Rc是H；C(=O)NH-苯基，其中苯基被一个或多个卤代或卤代烷基取代；
Rd是H、C1-C5-烷基、OH、O-烷基、OCH2CH2N(CH3)2、CH2CH2CH2N(CH3)2、SCH2CH2N(CH3)2或OCH2C(=O)O-烷基；
Z是CH、C-O-(C1-C2-烷基)、C-OCH2CH2N(CH3)2；并且
X是CONH、SONH、SO2NH、NHC(=O)NH或NHCO，或其药物学上可接受的盐或水合物。
在一些实施方案中，当 是 时，Ar不为 其中W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2或OH；或
其中W是C-OCH2CH2N(CH3)2，Z是CH，Rb是氢，Rc是氢，并且Rd是氢；或
其中W和Z各自为CH，Rb是环戊氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
其中W和Z各自为CH，Rb是-OCH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
其中W是CH，Z是C-乙氧基，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氢；或
其中W和Z各自为CH，Rb是-CH2CH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-CH2CH2CH2N(CH3)2或氢；或
其中W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氢或-OCH2CH2N(CH3)2；或
其中W和Z是氮，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当 是 时，Ar不为 其中Rb是乙氧基，或Ar不为 其中W和Z各自为CH，Rb是-S乙基，Rc是氢，并且Rd是正戊基；或
当 是 时，Ar不为 其中W是CH，Z是氮，Rb是-SCH3，Rc是氢，并且Rd是正戊基；或
当 是 时，Ar不为 其中W和Z各自为CH，Rb是氢，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当 是 时，Ar不为 其中W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当 是 时，Ar不为 其中W和Z各自为CH，Rb是甲氧基，Rc是氢，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2；或
当 是 时，Ar不为 其中W和Z各自为CH，Rb是-OCH2C(O)OR，其中R是H或烷基，Rc是氢，并且Rd是-S乙基；或
当 是 时，Ar不为 其中W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2。
在一些实施方案中，Ar是
Ra是H、卤素或卤代烷基；
Rb是H、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3
组蛋白乙酰转移酶调节剂和其用途专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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