专利摘要

本发明涉及通式Ⅰ所示的二氢蝶啶二酮衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及通式I所示化合物为活性成分的药物组合物，其中取代基R1、R2、R3、Ar具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物具有强的PLK1抑制作用，并且还涉及该类化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由于PLK1异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

权利要求

1.通式I的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐，

其中，

R1为 (C1-C6)烷基、(C3-C5)环烷基；

R2为(C1-C6)烷基、(C3-C5)环烷基；

R3为氢、（C1-C6）烷基；

Ar为（C6-C10）芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选择N、O或S杂原子，并且Ar被1-3个相同或不相同的R4取代；

R4为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、任选被羟基、氨基或卤素取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、烯丙基。

2.权利要求1的通式I的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐，

其中，

R3为氢、甲基。

3.权利要求1或2的通式I的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐，

其中，

Ar为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基，并且Ar被1-3个相同或不相同的R4取代。

4.权利要求1或2的通式I的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐，

其中，

Ar为苯基、呋喃基、噻吩基，并且Ar被1-3个相同或不相同的R4取代；

R4为氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲硫基、叔丁基、甲磺酰基。

5.权利要求1或2的通式I的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐，

其中，

R2为环戊基。

6.权利要求3的通式I的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐，

其中，

R2为环戊基。

7.权利要求4的通式I的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐，

其中，

R2为环戊基。

8.权利要求1、2、6或7的通式I的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐，

其中，

R1为（C1-C4）烷基。

9.权利要求3的通式I的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐，

其中，

R1为（C1-C4）烷基。

10.权利要求4的通式I的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐，

其中，

R1为（C1-C4）烷基。

11.权利要求5的通式I的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐，

其中，

R1为（C1-C4）烷基。

12.下列衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐：

(E)-2-(2-亚苄基肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-(2-(4-羟基亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-5-甲基-2-(2-(1-苯亚乙基)肼基)-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-2-(2-(4-氯亚苄基)肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-2-(2-(3-氯-4-氟亚苄基)肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-5-甲基-2-(2-(4-(甲基磺酰基)亚苄基)肼基)-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-(2-(3-氟-4-羟基亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-（2-（3-甲氧基亚苄基）肼基）-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-5-甲基-2-（2-（4-（三氟甲基）亚苄基）肼基）-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-（2-（2-（3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）肼基）-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-（2-（2-（2,3-二氯亚苄基）肼基）-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-（2-（呋喃-2-基亚甲基）肼基）-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-5-甲基-2-（2-（噻吩-2-基亚甲基）肼基）-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-5-甲基-2-（2-（2,4,6-三甲基亚苄基）肼基）-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-2-（2-（2-（2-氯-4-氟亚苄基）肼基）-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-（2-（2-（3,4-二甲基亚苄基）肼基）-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-（2-（2-（2,4-二甲氧基亚苄基）肼基）-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-（2-（4-甲氧基亚苄基）肼基）-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-2-（2-（3,5-双（三氟甲基）亚苄基）肼基）-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-（2-（3-羟基亚苄基）肼基）-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-2-（2-（2-溴-2-氟亚苄基）肼基）-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-5-甲基-2-（2-（3-硝基亚苄基）肼基）-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-（2-（2-氟亚苄基）肼基）-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-2-（2-（3-溴-4-羟基亚苄基）肼基）-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-2-（2-（2-氯-2-硝基-5-亚苄基）肼基）-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-5-甲基-2-（2-（3,4,5-三甲氧基亚苄基）肼基）-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-（2-（4-（甲硫基）亚苄基）肼基）-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-（2-（2-（2,4-二氟亚苄基）肼基）-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-2-（2-（2-氯亚苄基）肼基）-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-5-甲基-2-（2-（4-（三氟甲氧基）亚苄基）肼基）-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-5-甲基-2-（2-（3-甲基亚苄基）肼基）-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮。

13.权利要求1所述的通式（I）的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐的制备方法，其合成路线如下：

其中， R1、R2、R3、Ar如权利要求1所述。

14.一种药物组合物，包含权利要求1-12中任何一项的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。

15.权利要求1-12中任何一项的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐或权利要求14所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。

16.权利要求1-12中任何一项的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐或权利要求14所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。

17.权利要求1-12中任何一项的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐或权利要求14所述的药物组合物在制备治疗和/或预防急性髓细胞白血病、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌的药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及二氢蝶啶二酮衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述化合物较强的PLK1激酶抑制作用，并且还涉及该类化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由于PLK1异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

背景技术

癌症又称恶性肿瘤，是正常组织细胞异常分化增生而导致的恶性疾病。癌症是全球第二大死亡原因，并且逐渐成为日益严重的公共卫生问题。据统计，2018年全球癌症病例为1810万，癌症死亡病例960万。我国目前癌症患病形式严重。据统计，在2018年全球960万例癌症死亡病例中，有30％(290万)的死亡病例发生在中国。中国的癌症发病率(201.7/100,000)与全球总发病率(197.9/100,000)相当，但中国的癌症死亡率要高得多(中国为130.1/100,000，英国为102.6/100,000，美国为91.0/100,000)。癌症已然成为中国居民死亡的主要原因，并为大量家庭造成沉重的负担。因此，抗肿瘤药物及其相关靶点抑制剂的研究具有重要的临床和社会价值。

PLKs(Polo-like kinases,Polo样激酶)是一类存在于真核生物中的Ser/Thr蛋白激酶,其具有独特的细胞周期调控机制，在肿瘤细胞增殖分化中起重要作用。以PLKs为靶标，寻找全新机制的抗肿瘤药物，已是靶向药物研究中的一个重要分支。

目前，在所有PLKs家族成员中，科研人员对于PLK1的研究是最为透彻的，人体内PLK1结构包括两个重要的结构域，即N端的激酶结构域，包含252个氨基酸；C端的PDB结构域，包含60～70个氨基酸。该蛋白C端、N端两个重要结构域的晶体结构解析已在近年来相继完成并报道。PLK1的N端激酶结构域晶体结构为经典的蛋白激酶结构，即由N端反向平行的β-折叠突起和C端的α-螺旋突起空间上形成供ATP结合的口袋，而连接两端突起的高度保守的铰链区域是主链与配体结合反应的主要部位。与其他传统的激酶结构相比，一些特定的位点还存在于PLK1激酶与抑制剂的结合区域：如ATP结合口袋底部的苯丙氨酸、顶部的半胱氨酸(在常见激酶中为亮氨酸)、铰链区域的口袋、以及腺嘌呤口袋外侧带正电荷的残基，这些特定的位点为设计特异的PLK1抑制剂提供了结构基础。

PLK在关键细胞周期过程中的重要性显而易见，其最保守的功能是对中心体、纺锤体和动粒体内的微管进行精确的周期控制。PLK1基因的表达受细胞周期调控并且其表达水平随细胞周期的阶段变化而变化。通常在有丝分裂早期，PLK1聚集在纺锤体的中心，在有丝分裂进行至中后期后逐渐从纺锤体向赤道板迁移。在有丝分裂末期，PLK1聚集在纺锤体的中央区，磷酸化HsCYK4，使其激活RhoA酶。RhoA酶通过调控收缩环收缩，进而细胞质分裂，完成一个细胞周期。因此，在G1期和S期PLK1表达较低，在G2期逐渐升高，在M期达到峰值。细胞分裂完成后，PLK1表达将急剧下降，然后进入下一个细胞周期循环。PLK1除了调节有丝分裂进程之外，其对中心体的成熟、姐妹染色体的成熟、微管组织中心的调节以及细胞分裂也发挥着重要作用。

目前，随着药物化学、肿瘤学以及药理学的不断发展，全球针对PLK1靶向药物的研究已取得一定成效。目前全球有多个PLK1抑制剂进入临床研究，其中主要包括二氢蝶啶酮类化合物BI2536(Phase II)与Volasertib(Phase III)、三环类化合物NMS-P397(PhaseI)、噻吩类化合物GSK461364(Phase I)、嘧啶并二氮杂卓酮类化合物TAK960(Phase I)以及其他类Rigosertib(Phase III)等。但PLK亚型间高同源性及给药方式造成的问题使得至今还没有任何PLK1小分子抑制剂获批上市，临床迫切需要寻找更多的新型、高效PLK1抑制剂，为肿瘤等疾病的治疗提供新的选则。

本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列二氢蝶啶二酮衍生物。经体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。

发明内容

本发明涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

其中，R1为(C1-C6)烷基、(C3-C5)环烷基；

R2为(C1-C6)烷基、(C3-C5)环烷基；

R3为氢、(C1-C6)烷基；

Ar为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选择N、O或S杂原子，并且Ar为1-3个相同或不相同的R4取代基；

R4为1-4个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、任选被羟基、氨基取代或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。

本发明优选涉及通式Ⅰ所示的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，

R1为甲基；

R2为(C1-C6)烷基、(C3-C5)环烷基；

R3为氢、(C1-C6)烷基；

Ar为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选择N、O或S杂原子，并且Ar为1-3个相同或不相同的R4取代基；

R4为1-4个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。

本发明优选涉及通式Ⅰ所示的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，

R1为甲基；

R2为环戊基；

R3为氢、(C1-C6)烷基；

Ar为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选择N、O或S杂原子，并且Ar为1-3个相同或不相同的R4取代基；

R4为1-4个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。

本发明优选涉及通式Ⅰ所示的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，

R1为甲基；

R2为环戊基；

R3为氢、甲基；

Ar为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选择N、O或S杂原子，并且Ar为1-3个相同或不相同的R4取代基；

R4为1-4个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。

本发明优选涉及通式Ⅰ所示的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，

R1为甲基；

R2为环戊基；

R3为氢、甲基；

Ar为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基，并且Ar为1-3个相同或不相同的R4取代基；

R4为1-4个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。

本发明优选涉及通式Ⅰ所示的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，

R1为甲基；

R2为环戊基；

R3为氢、甲基；

Ar为苯基、呋喃基、噻吩基，并且Ar为1-3个相同或不相同的R4取代基；

R4为氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲硫基、叔丁基、甲磺酰基。

本发明通式I的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制，

(E)-2-(2-亚苄基肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-(2-(4-羟基亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-5-甲基-2-(2-(1-苯亚乙基)肼基)-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-2-(2-(4-氯亚苄基)肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-2-(2-(3-氯-4-氟亚苄基)肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-5-甲基-2-(2-(4-(甲基磺酰基)亚苄基)肼基)-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-(2-(3-氟-4-羟基亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-(2-(3-甲氧基亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-5-甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)亚苄基)肼基)-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-(2-(2-(3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-(2-(2-(2,3-二氯亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-(2-(呋喃-2-基亚甲基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-5-甲基-2-(2-(噻吩-2-基亚甲基)肼基)-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-5-甲基-2-(2-(2,4,6-三甲基亚苄基)肼基)-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-2-(2-(2-(2-氯-4-氟亚苄基)肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-(2-(2-(3,4-二甲基亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-(2-(2-(2,4-二甲氧基亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-(2-(4-甲氧基亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-2-(2-(3,5-双(三氟甲基)亚苄基)肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-(2-(3-羟基亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-2-(2-(2-溴-2-氟亚苄基)肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-5-甲基-2-(2-(3-硝基亚苄基)肼基)-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-(2-(2-氟亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-2-(2-(3-溴-4-羟基亚苄基)肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-2-(2-(2-氯-2-硝基-5-亚苄基)肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-5-甲基-2-(2-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)肼基)-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-(2-(4-(甲硫基)亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-2-(2-(2-(2,4-二氟亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-2-(2-(2-氯亚苄基)肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-5-甲基-2-(2-(4-(三氟甲氧基)亚苄基)肼基)-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

(E)-8-环戊基-5-甲基-2-(2-(3-甲基亚苄基)肼基)-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式Ⅰ的二氢蝶啶二酮类衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、洒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸等。

此外，本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是通式Ⅰ化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。

除非另外指出，本发明所用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；“芳基”是指除去芳烃中的一个氢原子而得的有机基团，如苯基、萘基；5-10元杂芳基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，一共含有5-10个原子，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；5-10元杂环基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，但是是非芳香性的，环状体系一共含有5-10个原子，可以任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键，可以举出例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噻唑啉基等。

本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制PLK1的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防由于PLK1异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不足以任何方式限制本发明的范围。

下面的合成路线概括并描述了本发明的式I衍生物的制备，所有的原料都是通过这些线路中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因素如下文的定义或如权利要求中的定义。

按照本发明的通式Ⅰ衍生物，可按照路线一的方法由中间体M和相应的醛或酮在醇类溶剂如乙醇中，通过缩合反应制得。其中，化合物中的R1、R2、R3、Ar如权利要求中所定义。

中间体M可按照路线二由中间体1经胺解、硝基还原、草酰氯单乙酯环合、烷基化、水合肼肼解得到，其中，化合物中的R1、R2、如权利要求中所定义。

当R1为甲基，R2为环戊基，化合物M-1的制备方法如路线三，其他取代基如权利要求中所定义。

具体实施方式：

实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的熔点采用Hanon MP420型熔点仪测定，温度未经校正；核磁共振氢谱、碳谱采用Bruker ARX-400或Bruker ARX-600核磁共振仪测定，用四甲基硅烷作内标；质谱采用Agilent 1100四级杆液质联用仪测定；所用试剂均为化学纯或分析纯。

表1

实施例1：

步骤A：2-氯-4-环戊胺基-5-硝基嘧啶(2)

将50g(259mmol)2,4-二氯-5-硝基嘧啶、43.5g(518mmol)NaHCO3、200mL DCM加到三颈瓶中，将26.4g(311mmol)环戊胺的DCM溶液滴加到上述反应液中，室温反应10h。反应毕，将反应液倒入200mL水中,分离有机层，水层用100mL DCM萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，向残余物中加入乙醚，有淡黄色固体析出，抽滤，干燥得淡黄色固体53.27g，收率85.0％，m.p.:125.2–126.6℃，MS(ESI)m/z:243.3[M+H]+。

步骤B：2-氯-4-环戊基氨基-5-氨基嘧啶的合成(3)

室温下，将铁粉(57.8g,1033mmol)加入95％乙醇(200mL)中，升温至70℃活化反应30min。将2-氯-4-环戊胺基-5-硝基嘧啶2(50g,207mmol)加入反应液中，升温至80℃反应2h。反应毕，垫硅藻土趁热抽滤，蒸除溶剂，经柱层析纯化得白色固体32.0g，收率为73％，m.p.:128.2–130.0℃，MS(ESI)m/z:213.2[M+H]+。

步骤C：2-氯-8-环戊基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮的合成(4)

室温下，将2-氯-4-环戊胺基-5-氨基嘧啶3(30g,124mmol)、K2CO3(34.2g,248mmol)溶于150mL丙酮中，将草酰氯单乙酯(28.9g,136.4mmol)缓慢滴加到上述反应液中，室温反应2h。抽滤，滤液浓缩，将残余物、200mL EtOH、TEA(15.1g,148.8mmol)加入到500mL耐压瓶中，升温至120℃反应4h，反应毕，将反应液降至室温，抽滤，干燥，得白色固体27.4g，收率为83％，m.p.:210.1–212.2℃，MS(ESI)m/z:264.9[M-H]-。

步骤D：2-氯-8-环戊基-5-甲基-5,8二氢蝶啶-6,7-二酮的合成(5)

冰浴搅拌下，向2-氯-8-环戊基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮4(25g,94mmol)的二氯甲烷溶液中加入无水碳酸钾(13g,94mmol)，而后缓慢滴加碘甲烷(13.4g,94mmol)，滴加完毕后室温反应2h。抽滤，滤液减压蒸干，干燥，得白色固体25.8g，收率为97.9％，m.p.:210.1–212.2℃，MS(ESI)m/z:279.07[M-H]-。

步骤E：8-环戊基-2-肼基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮的合成(M-1)

将2-氯-8-环戊基-5-甲基-5,8二氢蝶啶-6,7-二酮5(35g,125mmol)、80％水合肼(12.5g,250mmol)溶于200mL EtOH，升温至40℃反应2h.反应毕，将反应液降至室温，抽滤，滤饼经柱层析纯化得白色固体24.8g，收率为72％，m.p.:210.7–212.1℃，MS(ESI)m/z:279.07[M-H]-。

步骤F：(E)-2-(2-亚苄基肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮(实施例1)的制备

将化合物6(100mg,1.0eq.)、苯甲醛(40mg,1.1eq.)加入无水乙醇8mL，60℃下反应，反应完成后柱层析纯化得化合物7，淡黄色固体，收率76.4％；m.p.:236.3–238.1℃；MS(ESI)m/z:387.15[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.28(s,1H),8.47(s,1H),8.14(s,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,2H),7.39(dt,J＝40.1,7.3Hz,2H),5.73–5.56(m,1H),3.48(s,3H),2.29(td,J＝14.3,6.8Hz,2H),2.15(d,J＝2.2Hz,2H),1.90–1.76(m,2H),1.61(dd,J＝10.1,5.1Hz,2H).

按照实施例1的方法，以化合物M-1为原料与相应的醛或酮进行缩合反应制备得到实施例2-31的化合物

实施例2(E)-8-环戊基-2-(2-(4-羟基亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮m.p.:241.7–243.3℃；MS(ESI)m/z:402.90[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),9.76(s,1H),8.44(s,1H),8.04(s,1H),7.52(dd,J＝32.1,8.6Hz,2H),6.82(dd,J＝24.9,8.7Hz,2H),5.74–5.55(m,1H),3.47(s,3H),2.27(dd,J＝11.4,7.4Hz,2H),2.14(s,2H),1.89–1.76(m,2H),1.60(dd,J＝10.1,5.1Hz,2H).

实施例3(E)-8-环戊基-5-甲基-2-(2-(1-苯亚乙基)肼基)-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮m.p.:246.9–249.0℃；MS(ESI)m/z:400.95[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),8.49(s,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,2H),7.37(dt,J＝28.4,7.2Hz,3H),5.67(p,J＝8.8Hz,1H),3.49(s,3H),2.34(s,3H),2.05(s,2H),1.91–1.74(m,2H),1.58(dd,J＝10.5,5.3Hz,2H),1.23(s,2H).

实施例4(E)-2-(2-(4-氯亚苄基)肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮m.p.:242.2–243.8℃；MS(ESI)m/z:420.86[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),8.48(s,1H),8.12(s,1H),7.71(dd,J＝37.1,8.5Hz,2H),7.51(dd,J＝33.6,8.5Hz,2H),5.73–5.49(m,1H),3.48(s,3H),2.27(td,J＝14.4,6.9Hz,2H),2.13(d,J＝2.4Hz,2H),1.92–1.72(m,2H),1.61(dd,J＝10.1,5.2Hz,2H).

实施例5(E)-2-(2-(3-氯-4-氟亚苄基)肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:250.2–252.0℃；MS(ESI)m/z:415.00[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.44(s,1H),8.48(s,1H),8.09(s,1H),7.90(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.3,4.7,1.9Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),5.76–5.50(m,1H),3.48(s,3H),2.30(dt,J＝14.2,7.1Hz,2H),2.17(d,J＝1.6Hz,2H),1.93–1.76(m,2H),1.62(dd,J＝10.1,5.1Hz,2H).

实施例6(E)-8-环戊基-5-甲基-2-(2-(4-(甲基磺酰基)亚苄基)肼基)-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:253.2–254.9℃；MS(ESI)m/z:464.84[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.57(s,1H),8.51(s,1H),8.20(s,1H),7.93(dd,J＝35.3,8.3Hz,4H),5.64(dt,J＝17.6,8.8Hz,1H),3.49(s,3H),3.25(s,3H),2.28(dd,J＝11.4,7.3Hz,2H),2.14(d,J＝1.3Hz,2H),1.91–1.78(m,2H),1.63(dd,J＝9.9,5.0Hz,2H).

实施例12(E)-8-环戊基-2-(2-(3-氟-4-羟基亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:248.9–250.6℃；MS(ESI)m/z:420.92[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),10.21(s,1H),8.45(s,1H),8.02(s,1H),7.46(dd,J＝12.4,1.8Hz,1H),7.25(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.98(t,J＝8.6Hz,1H),5.71–5.53(m,1H),3.47(s,3H),2.30(dd,J＝11.3,7.4Hz,2H),2.16(d,J＝1.6Hz,2H),1.87–1.77(m,2H),1.61(dd,J＝10.1,5.1Hz,2H).

实施例8(E)-8-环戊基-2-(2-(3-甲氧基亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:240.2–242.0℃；MS(ESI)m/z:417.07[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.30(s,1H),8.47(s,1H),8.11(s,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(s,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),5.93–5.30(m,1H),3.80(s,3H),3.48(s,3H),2.27(td,J＝14.4,7.0Hz,2H),2.15(d,J＝2.2Hz,2H),1.89–1.78(m,2H),1.65–1.55(m,2H).

实施例9(E)-8-环戊基-5-甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)亚苄基)肼基)-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:244.5–245.2℃；MS(ESI)m/z:454.88[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),8.50(s,1H),8.20(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),5.64(dt,J＝17.6,8.7Hz,1H),3.49(s,3H),2.27(dt,J＝14.7,7.4Hz,2H),2.13(d,J＝1.9Hz,2H),1.89–1.79(m,2H),1.62(dd,J＝10.1,5.1Hz,2H).

实施例10(E)-8-环戊基-2-(2-(2-(3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:246.4–248.1℃；MS(ESI)m/z:491.28[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),9.94(s,1H),8.45(s,1H),8.04(s,1H),7.44(s,1H),7.26(s,1H),5.80(dt,J＝17.5,8.7Hz,1H),3.48(s,3H),2.19(td,J＝14.8,7.3Hz,2H),2.13–2.03(m,2H),1.88–1.77(m,2H),1.58(dd,J＝10.1,5.2Hz,2H),1.41(s,18H).

实施例11(E)-8-环戊基-2-(2-(2-(2,3-二氯亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:253.2–254.7℃；MS(ESI)m/z:455.08[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.63(s,1H),8.55(s,1H),8.50(s,1H),7.96(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.63(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),5.62(dt,J＝17.6,8.8Hz,1H),3.48(s,3H),2.28(td,J＝14.5,6.9Hz,2H),2.11(dd,J＝7.6,5.1Hz,2H),1.92–1.76(m,2H),1.70–1.52(m,2H).

实施例12(E)-8-环戊基-2-(2-(呋喃-2-基亚甲基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:210.6–212.1℃；MS(ESI)m/z:377.00[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.23(s,1H),8.45(s,1H),8.04(s,1H),7.77(s,1H),6.74(d,J＝3.4Hz,1H),6.60(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),5.71–5.51(m,1H),3.47(s,3H),2.26–2.18(m,2H),2.15(s,2H),1.87–1.75(m,2H),1.59(s,2H).

实施例13(E)-8-环戊基-5-甲基-2-(2-(噻吩-2-基亚甲基)肼基)-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:217.0–219.3℃；MS(ESI)m/z:392.94[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.24(s,1H),8.46(s,1H),8.32(s,1H),7.56(d,J＝5.0Hz,1H),7.31(d,J＝3.0Hz,1H),7.09(dd,J＝4.9,3.6Hz,1H),5.74–5.48(m,1H),3.47(s,3H),2.27(dt,J＝14.0,7.0Hz,2H),2.19(s,2H),1.90–1.74(m,2H),1.60(dd,J＝9.8,5.0Hz,2H).

实施例14(E)-8-环戊基-5-甲基-2-(2-(2,4,6-三甲基亚苄基)肼基)-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:234.7–236.2℃；MS(ESI)m/z:428.99[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.48(s,1H),8.46(s,1H),6.91(s,1H),5.90–5.71(m,1H),3.47(s,3H),2.45(s,6H),2.24(s,3H),2.21–2.14(m,2H),1.97(dd,J＝7.8,5.6Hz,2H),1.86–1.71(m,2H),1.57(dd,J＝10.6,5.3Hz,2H).

实施例15(E)-2-(2-(2-(2-氯-4-氟亚苄基)肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:252.0–254.2℃；MS(ESI)m/z:438.82[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.53(s,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,2H),8.01(dd,J＝8.9,6.4Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.32(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.73–5.52(m,1H),3.48(s,3H),2.27(dt,J＝15.0,7.5Hz,2H),2.11(dd,J＝7.6,5.1Hz,2H),1.89–1.76(m,2H),1.60(dd,J＝10.2,5.2Hz,2H).

实施例16(E)-8-环戊基-2-(2-(2-(3,4-二甲基亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:240.4–242.0℃；MS(ESI)m/z:415.00[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),8.46(s,1H),8.07(s,1H),7.48(s,1H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),5.71–5.51(m,1H),3.48(s,3H),2.30(dd,J＝11.0,7.4Hz,2H),2.25(d,J＝7.0Hz,6H),2.19(s,2H),1.90–1.78(m,2H),1.62(dd,J＝10.0,5.1Hz,2H).

实施例17

(E)-8-环戊基-2-(2-(2-(2,4-二甲氧基亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:248.3–250.1℃；MS(ESI)m/z:446.94[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.43(s,1H),8.38(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.61(s,1H),6.60(d,J＝2.3Hz,1H),5.74–5.54(m,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.47(s,3H),2.28(dd,J＝11.5,7.5Hz,2H),2.14(d,J＝2.2Hz,2H),1.82(dd,J＝9.6,5.2Hz,2H),1.60(dd,J＝10.1,5.1Hz,2H).

实施例18

m.p.:243.0–245.4℃；MS(ESI)m/z:416.95[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),8.45(s,1H),8.09(s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),5.85–5.47(m,1H),3.80(s,3H),3.48(s,3H),2.27(dd,J＝12.9,5.6Hz,2H),2.16(s,2H),1.91–1.75(m,2H),1.69–1.49(m,2H).

实施例19(E)-2-(2-(3,5-双(三氟甲基)亚苄基)肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:248.5–250.1℃；MS(ESI)m/z:522.96[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.75(s,1H),8.52(s,1H),8.33(s,2H),8.27(s,1H),8.05(s,1H),5.66(dt,J＝17.6,8.8Hz,1H),3.49(s,3H),2.28(td,J＝15.0,7.5Hz,2H),2.16(d,J＝2.3Hz,2H),1.84(dt,J＝11.4,8.8Hz,2H),1.68–1.53(m,2H).

实施例20(E)-8-环戊基-2-(2-(3-羟基亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:243.3–245.6℃；MS(ESI)m/z:402.96[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),9.51(s,1H),8.46(s,1H),8.05(s,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(s,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),6.76(ddd,J＝8.1,2.4,0.8Hz,1H),5.72–5.57(m,1H),3.48(s,3H),2.27(td,J＝14.6,7.0Hz,2H),2.14(d,J＝2.2Hz,2H),1.83(dt,J＝11.4,8.7Hz,2H),1.60(dd,J＝10.2,5.2Hz,2H).

实施例21(E)-2-(2-(2-溴-2-氟亚苄基)肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:256.2–257.7℃；MS(ESI)m/z:459.04[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.57(s,1H),8.49(s,1H),8.46(s,1H),7.99(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),7.64(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.36(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.71–5.54(m,1H),3.49(s,3H),2.28(td,J＝14.6,7.0Hz,2H),2.11(dd,J＝7.7,5.1Hz,2H),1.83(dt,J＝11.4,8.8Hz,2H),1.60(dd,J＝10.2,5.2Hz,2H).

实施例22(E)-8-环戊基-5-甲基-2-(2-(3-硝基亚苄基)肼基)-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:230.7–233.0℃；MS(ESI)m/z:431.95[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.57(s,1H),8.55(s,1H),8.51(s,1H),8.24(s,1H),8.18(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),5.75–5.58(m,1H),3.49(s,3H),2.28(dt,J＝14.5,6.8Hz,2H),2.17(d,J＝1.9Hz,2H),1.93–1.77(m,2H),1.64(dd,J＝10.1,5.2Hz,2H).

实施例23(E)-8-环戊基-2-(2-(2-氟亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:240.7–242.4℃；MS(ESI)m/z:405.04[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.45(s,1H),8.49(s,1H),8.37(s,1H),7.92(d,J＝7.1Hz,1H),7.41(dd,J＝13.2,6.2Hz,1H),7.26(dd,J＝13.0,5.9Hz,2H),5.67–5.57(m,1H),3.48(s,3H),2.28(dd,J＝11.2,7.3Hz,2H),2.13(d,J＝1.3Hz,2H),1.91–1.75(m,2H),1.69–1.52(m,2H).

实施例24(E)-2-(2-(3-溴-4-羟基亚苄基)肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:250.4–251.9℃；MS(ESI)m/z:480.78[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),9.95(s,1H),8.45(s,1H),8.00(s,1H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),5.75–5.45(m,1H),3.47(s,3H),2.31(dd,J＝10.7,7.2Hz,2H),2.20(s,2H),1.94–1.76(m,2H),1.62(dd,J＝10.1,5.1Hz,2H).

实施例25(E)-2-(2-(2-氯-2-硝基-5-亚苄基)肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:267.3–268.9℃；MS(ESI)m/z:442.03[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.80(s,1H),8.76(d,J＝2.8Hz,1H),8.54(d,J＝2.6Hz,2H),8.15(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),5.69(dt,J＝17.6,8.8Hz,1H),3.49(s,3H),2.26(dt,J＝19.3,7.6Hz,2H),2.14(dd,J＝7.4,4.9Hz,2H),1.85(dt,J＝11.4,8.7Hz,2H),1.64(td,J＝5.2,3.1Hz,2H).

实施例26(E)-8-环戊基-5-甲基-2-(2-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)肼基)-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:250.1–251.6℃；MS(ESI)m/z:453.06[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.31(s,1H),8.47(s,1H),8.06(s,1H),6.98(s,2H),5.80–5.62(m,1H),3.83(s,3H),3.69(s,3H),3.48(s,3H),2.23(td,J＝14.9,7.4Hz,2H),2.14(d,J＝2.6Hz,2H),1.92–1.76(m,2H),1.58(td,J＝5.1,2.9Hz,2H).

实施例27(E)-8-环戊基-2-(2-(4-(甲硫基)亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:238.4–240.1℃；MS(ESI)m/z:432.89[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.24(s,1H),8.46(s,1H),8.10(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),5.75–5.49(m,1H),3.48(s,3H),3.17(s,1H),2.28(dt,J＝14.1,7.1Hz,2H),2.15(s,2H),1.89–1.77(m,2H),1.61(dd,J＝10.1,5.1Hz,2H),1.23(s,2H).

实施例28(E)-8-环戊基-2-(2-(2-(2,4-二氟亚苄基)肼基)-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:256.2–258.4℃；MS(ESI)m/z:422.78[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.43(s,1H),8.48(s,1H),8.30(s,1H),7.94(dd,J＝15.4,8.4Hz,1H),7.38–7.27(m,1H),7.20(td,J＝8.5,1.7Hz,1H),5.63(dt,J＝17.5,8.7Hz,1H),3.48(s,3H),2.26(dt,J＝14.1,7.2Hz,2H),2.12(s,2H),1.88–1.76(m,2H),1.61(dd,J＝9.9,5.0Hz,2H).

实施例29(E)-2-(2-(2-氯亚苄基)肼基)-8-环戊基-5-甲基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮

m.p.:245.1–246.8℃；MS(ESI)m/z:420.92[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.53(s,1H),8.53(s,1H),8.49(s,1H),8.00(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.50(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),5.79–5.27(m,1H),3.48(s,3H),2.29(td,J＝14.6,7.0Hz,2H),2.19–2.05(m,2H)

含二氢蝶啶二酮骨架衍生物的制备方法和用途专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。