专利摘要

专利摘要

本申请描述了新的3’-脱氧-3’-酰基氨基大观霉素化合物。还描述了应用3’-脱氧-3-酰基氨基大观霉素和其它大观霉素类似物治疗结核以及治疗微生物感染的方法。

说明书

与相关申请的交叉引用

本发明公开的主题要求2009年7月24日提交的美国临时专利申请61/228,266的权益，将其公开内容以全文在此引入作为参考。

政府权益

本发明公开的主题得到了国家健康研究所(National Institutes of Health)给予的批准号R01AI062415的美国政府支持。因此，美国政府对本发明公开的主题享有某些权利。

技术领域

本发明公开的主题提供了一类新的大观霉素类似物，并且描述了大观霉素类似物在治疗结核及其他微生物感染中的用途。

简写

℃＝摄氏度

μg＝微克

μL＝微升

μM＝微摩尔的

ATCC＝美国模式培养物保藏所

CBz＝羧基苄基

cfu＝克隆形成单位

DIPEA＝二异丙基乙胺

DMEM＝Dulbecco改良的Eagle培养基

DMSO＝二甲基亚砜

ESI＝电喷射离子化

EtOH＝乙醇

FBS＝胎牛血清

FIC＝分级抑制浓度

HBTU＝O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲 -六氟磷酸盐

HIV＝人免疫缺陷病毒

hr ＝小时

IS＝内标

IV＝静脉内

kg＝千克

LC＝液相色谱法

MDR＝多药耐药

MeOH＝甲醇

mg＝毫克

MIC＝最小抑制浓度

min＝分钟

mL＝毫升

mmol＝毫摩尔

MS＝质谱法

MW＝分子量

rpm＝每分钟转数

PCR＝聚合酶链式反应

Pd-C＝钯碳

Spc＝大观霉素

Stp＝链霉素

TB＝结核

XDR＝广泛耐药的

背景技术

结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)是结核病的病原体，其仍然为全球最成功和致死的感染性疾病之一。世界卫生组织估计每年发生超过300万的结核病活动病例，导致超过100万死亡。参见世界卫生组织WHO报告2007。HIV感染的个体更倾向于被感染并发展成该疾病的活动形式，并且由于HIV的流行在全球蔓延，因此这显著地导致了全球观察到的结核病病例数量最近的增加。参见疾病控制中心，TB and HIV Coinfection，2006。当前推荐的结核病治疗是最少6个月的四药物方案，包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。这一长期且繁琐的方案导致了患者的不服从。这又使得在临床中发现的多药耐药(MDR)和广泛耐药(XDR)菌株的数量增加，对于这些菌株有效的治疗选择极其有限。

因此，显然需要开发治疗结核病的新治疗剂。尤其是需要例如具有以下性质的抗结核治疗剂：体内的强抗结核活性；抗耐药结核菌株包括MDR和XDR菌株的活性；极好的安全性/低毒性；与通常用于治疗结核或HIV的其他药物没有药物相互作用或拮抗；抗潜伏的或缓慢生长的细菌的活性，以帮助减少治疗时间；以及长的血清半衰期以减少给药频次。

发明概述

本发明公开的主题在一些实施方案中提供了式(I)化合物或其可药用盐或前药：

其中

R₁和R₂各自独立地是H、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基；

R₃是烷基；

R₄是H、羟基、烷基或烷氧基；以及

R₅是-C(＝O)R₆，其中R₆选自(a)或(b)：

(a)-CH₂NHC(CH₃)₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(NH₂)CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH(NH₂)CH(CH₃)₂、-CH(CH₂C₆H₅)NHC(＝O)CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHC(＝O)C₆H₅和-CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂C₆H₅；或

(b)杂芳基、取代的杂芳基、2-取代的苯基、4-卤素取代的苯基、-CH₂R₇和-C(R₈)₂；其中R₇选自芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基以及取代的苯基，其中所述取代的苯基选自氟取代的苯基、烷基取代的苯基、2-取代的苯基、3-单取代的苯基、2，3-二取代的苯基和其中两个苯基碳一起被亚烷基取代的二取代苯基；且其中R₈独立地是芳基或取代的芳基。

在一些实施方案中，R₁和R₂各自是H。在一些实施方案中，R₁和R₂各自是选自以下的芳烷氧基羰基：苄氧羰基和被一个或多个卤素、烷氧基和硝基取代的苄氧羰基。在一些实施方案中，R₁和R₂各自是苄氧羰基。

在一些实施方案中，R₃是甲基或丁基。在一些实施方案中，R₄是H、OH、甲基或甲氧基。

在一些实施方案中，R₆是4-氟苯基或2-氟苯基。在一些实施方案中，R₆是杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、 唑基、呋喃基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并 唑基和苯并噻唑基。在一些实施方案中，R₆是-C(R₈)₂，其中每一个R₈是苯基或取代的苯基。

在一些实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)化合物或其可药用盐或前药：

其中：

R₁和R₂各自独立地是H、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基；

R₃是烷基；

R₄是H、羟基、烷基或烷氧基；且

R₇选自芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基以及取代的苯基，其中所述取代的苯基选自氟取代的苯基、烷基取代的苯基、2-取代的苯基、3-单取代的苯基、2，3-二取代的苯基以及其中两个苯基碳一起被亚烷基取代的二取代苯基。

在一些实施方案中，R₇是取代的苯基，其选自4-氟苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基以及2，3-二氟苯基。

在一些实施方案中，R₇是杂芳基或取代的杂芳基，包含选自以下的杂芳基：吡啶基、三唑基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、 唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并 唑基和苯并噻唑基。

在一些实施方案中，R₇是取代的杂芳基，其中所述的杂芳基被一个或多个以下基团取代：NH₂、OH、烷基氨基、芳基氨基、硝基、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳烷基、酰基、芳基、芳氧基以及取代的芳基。在一些实施方案中，R₇是取代的杂芳基，其中所述的杂芳基被一个或多个以下基团取代：氟、氯、溴、甲氧基、甲基、硝基、三氟甲氧基、苯基氨基、苯基和三氟甲基。

在一些实施方案中，R₇是芳烷基或取代的芳烷基，其中所述芳烷基或取代的芳烷基包含杂芳基或取代的杂芳基基团。

在一些实施方案中，R₇包含含氮杂芳基，并且式(Ia)化合物具有式(Ib)、(Ic)或(Id)之一的结构：

其中：

R₁和R₂各自独立地是H、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基；

R₃是烷基；

R₄是H、羟基、烷基或烷氧基；

X₁是CH或N；

X₂和X₃各自是O、S或NH；

R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄独立地选自H、卤素、羟基、硝基、N(R₁₅)₂、烷基、取代的烷基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳烷基、取代的芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、酰基和取代的芳基；

或者其中R₉和R₁₀一起，或R₁₁和R₁₂一起是亚烷基；且

每一个R₁₅独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基和取代的芳基；

或其可药用盐或前药。

在一些实施方案中，式(I)化合物选自：

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(3-吡啶-3-基)丙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-4-氟苯甲酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-呋喃-2-甲酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(4-氟苯基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(吡啶-3-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-吡啶-2-甲酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-对甲苯基乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(3-甲氧基-苯基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-间甲苯基乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(吡啶-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(嘧啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-氟吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2，3-二氟苯基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(哒嗪-3-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(吡嗪-2-基)甲酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(苯并 唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-[3(R)-氨基-3-(4-氟苯基)]丙酰基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(噻唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-硝基吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(苯并噻唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-氟苯-1-基)甲酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2，2-二苯基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-溴吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-苯基噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(吡啶-2-基)丙酰基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-苯基吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-(苯基氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(喹啉-8-基)羰基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((4-氟苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((3-氟苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(4-氯吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(叔丁基氨基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(3-甲基)丁酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基]戊酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-[2(S)-氨基-3-甲基]丁酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-[2(S)-(2-氨基乙酰氨基)-3-苯基]丙酰基-氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-3-苯甲酰氨基丙酰基氨基大观霉素；和

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-3-(2-苯基乙酰氨基)丙酰基氨基大观霉素；

或其可药用盐或前药。

在一些实施方案中，所述化合物是可药用盐。在一些实施方案中，所述化合物是盐酸盐或氢溴酸盐。

在一些实施方案中，本发明公开的主题提供了药物组合物，其包含：(a)式(I)化合物或其可药用盐或前药：

其中

R₁和R₂各自独立地是H、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基；

R₃是烷基；

R₄是H、羟基、烷基或烷氧基；且

R₅是-C(＝O)R₆，其中R₆选自(i)或(ii)：(i)-CH₂NHC(CH₃)₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(NH₂)CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH(NH₂)CH(CH₃)₂、-CH(CH₂C₆H₅)NHC(＝O)CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHC(＝O)C₆H₅和-CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂C₆H₅；或

(ii)选自杂芳基、取代的杂芳基、2-取代的苯基、4-卤素取代的苯基、-CH₂R₇和-C(R₈)₂；其中R₇选自芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基以及取代的苯基，其中所述取代的苯基选自氟取代的苯基、烷基取代的苯基、2-取代的苯基、3-单取代的苯基、2，3-二取代的苯基和其中两个苯基碳一起被亚烷基取代的二取代苯基；且其中R₈各自独立地是芳基或取代的芳基；

以及(b)可药用载体。

在一些实施方案中，所述可药用载体是在人中可药用的。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含其他治疗和/或抗菌化合物。在一些实施方案中，所述其他抗菌化合物是抗结核化合物。在一些实施方案中，所述其他的抗菌化合物选自异烟肼、乙胺丁醇、利福平、卡那霉素、卷曲霉素、利奈唑胺和链霉素。在一些实施方案中，所述药物制剂用于口服或局部施用。

在一些实施方案中，本发明公开的主题提供了在有治疗需要的受试者中治疗细菌感染的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐或前药：

其中

R₁和R₂各自独立地是H、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基；

R₃是烷基；

R₄是H、羟基、烷基或烷氧基；且

R₅是-C(＝O)R₆，其中R₆选自(a)或(b)：

(a)-CH₂NHC(CH₃)₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(NH₂)CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH(NH₂)CH(CH₃)₂、-CH(CH₂C₆H₅)NHC(＝O)CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHC(＝O)C₆H₅和-CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂C₆H₅；或

(b)杂芳基、取代的杂芳基、2-取代的苯基、4-卤素取代的苯基、-CH₂R₇和-C(R₈)₂；其中R₇选自芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基以及取代的苯基，其中所述取代的苯基选自氟取代的苯基、烷基取代的苯基、2-取代的苯基、3-单取代的苯基、2，3-二取代的苯基和其中两个苯基碳一起被亚烷基取代的二取代苯基；且其中R₈各自独立地是芳基或取代的芳基。

在一些实施方案中，R₁和R₂各自是H。在一些实施方案中，R₃是甲基或丁基。在一些实施方案中，R₄是H、OH、甲基或甲氧基。

在一些实施方案中，R₆是4-氟苯基。在一些实施方案中，R₆是杂芳基，其选自吡啶基、三唑基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、 唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并 唑基和苯并噻唑基。

在一些实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)化合物或其可药用盐或前药：

其中：

R₁和R₂各自独立地是H、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基；

R₃是烷基；

R₄是H、羟基、烷基或烷氧基；且

R₇选自芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基以及取代的苯基，其中所述取代的苯基选自氟取代的苯基、烷基取代的苯基、2-取代的苯基、3-单取代的苯基、2，3-二取代的苯基以及其中两个苯基碳一起被亚烷基取代的二取代苯基。

在一些实施方案中，R₇是取代的苯基，其选自4-氟苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基以及2，3-二氟苯基。在一些实施方案中，R₇是杂芳基或取代的杂芳基，其包含选自以下的杂芳基：吡啶基、三唑基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、 唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并 唑基和苯并噻唑基。

在一些实施方案中，R₇是取代的杂芳基，其中所述的杂芳基被一个或多个以下基团取代：NH₂、OH、烷基氨基、芳基氨基、硝基、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳烷基、酰基、芳基、芳氧基以及取代的芳基。在一些实施方案中，R₇是取代的杂芳基，其中所述的杂芳基被一个或多个以下基团取代：氟、氯、溴、甲氧基、甲基、硝基、三氟甲氧基、苯基氨基、苯基和三氟甲基。

在一些实施方案中，R₇是芳烷基或取代的芳烷基，其中所述芳烷基或取代的芳烷基包含杂芳基或取代的杂芳基基团。

在一些实施方案中，R₇包含含氮杂芳基，并且式(Ia)化合物具有式(Ib)、(Ic)或(Id)之一的结构：

其中：

R₁和R₂各自独立地是H、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基；

R₃是烷基；

R₄是H、羟基、烷基或烷氧基；

X₁是CH或N；

X₂和X₃各自是O、S或NH；

R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄独立地选自H、卤素、羟基、硝基、N(R₁₅)₂、烷基、取代的烷基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳烷基、取代的芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、酰基和取代的芳基；

或者其中R₉和R₁₀一起、或R₁₁和R₁₂一起是亚烷基；且

每一个R₁₅独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基和取代的芳基；

或其可药用盐或前药。

在一些实施方案中，所述化合物选自：

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(3-吡啶-3-基)丙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-4-氟苯甲酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-呋喃-2-甲酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(4-氟苯基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(吡啶-3-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-吡啶-2-甲酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-对甲苯基乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(3-甲氧基-苯基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-间甲苯基乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(吡啶-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(嘧啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-氟吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2，3-二氟苯基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(哒嗪-3-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(苯并 唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-[3(R)-氨基-3-(4-氟苯基)]丙酰基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(噻唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-硝基吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(苯并噻唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-溴吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-苯基噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(吡啶-2-基)丙酰基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-苯基吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-(苯基氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(喹啉-8-基)羰基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((4-氟苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((3-氟苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(4-氯吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(叔丁基氨基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(3-甲基)丁酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基]戊酰氨基大观霉素；以及

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-[2(S)-氨基-3-甲基]丁酰氨基大观霉素；

或其可药用盐或前药。

在一些实施方案中，所述化合物口服施用或局部施用。在一些实施方案中，在施用式(I)化合物之前、之后或期间向受试者施用其他治疗化合物。

在一些实施方案中，所述感染是革兰氏阳性菌感染。在一些实施方案中，所述感染是选自以下的感染：分枝杆菌感染、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)感染、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)感染以及肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)感染。

在一些实施方案中，所述感染是炭疽杆菌感染，并且式(I)化合物是3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(吡啶-3-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；或3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；或其可药用盐或前药。

在一些实施方案中，所述感染是肺炎链球菌感染，并且式(I)化合物选自：3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(苯并 唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-[3(R)-氨基-3-(4-氟苯基)]丙酰基氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(噻唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-硝基吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(苯并噻唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(嘧啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-溴吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-苯基噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(吡啶-2-基)丙酰基氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-苯基吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-(苯基氨基)-噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-氟吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2，3-二氟苯基)-乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-(4-氯苯基)-吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((4-氟苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((3-氟苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)-氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((4-(三氟-甲基)苯基)-氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素以及3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(4-氯吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；或其可药用盐或前药。

在一些实施方案中，所述感染是粪肠球菌感染，并且式(I)化合物选自：3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-氟吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(苯并噻唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-苯基吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((4-氟苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((3-氟苯基)-氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((4-(三氟甲基)苯基)-氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；和3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；或其可药用盐或前药。

在一些实施方案中，所述感染是结核分枝杆菌感染，并且式(I)化合物选自：3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(4-氟苯基)-乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(吡啶-3-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-对甲苯基乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(3-甲氧基-苯基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-氟吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(苯并 唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(噻唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-硝基吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(苯并噻唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-溴吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-苯基吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-苯基氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((4-氟苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((3-氟苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)-氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(4-氯吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；或其可药用盐或前药.

在一些实施方案中，预防性地施用式(I)化合物，从而预防或减少以下之一的发生：(a)有感染风险的受试者的细菌感染；(b)细菌感染的复发；以及(c)其组合。在一些实施方案中，施用式(I)化合物以治疗存在的细菌感染。

在一些实施方案中，本发明公开的主题提供了在有治疗需要的受试者中治疗结核的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐或前药：

其中

R₁和R₂各自独立地是H、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基；

R₃是烷基；

R₄是H、羟基、烷基或烷氧基；且

R₅选自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、取代的芳基和酰基。

在一些实施方案中，R₁和R₂各自是H。在一些实施方案中，R₃是甲基或丁基。在一些实施方案中，R₄是H、OH、甲基或甲氧基。

在一些实施方案中，R₅是酰基。在一些实施方案中，R₅具有-C(＝O)R₆的结构，其中R₆选自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基。在一些实施方案中，R₆选自杂芳基、取代的杂芳基、2-取代的苯基、4-卤素取代的苯基、-CH₂R₇以及-C(R₈)₂；R₇选自芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基和取代的苯基，其中所述取代的苯基选自氟取代的苯基、烷基取代的苯基、2-取代的苯基、3-单取代的苯基、2，3-二取代的苯基以及其中两个苯基碳一起被亚烷基取代的二取代苯基；以及每一个R₈独立地是芳基或取代的芳基。在一些实施方案中，R₆选自-CH₂NHC(CH₃)₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(NH₂)CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH(NH₂)CH(CH₃)₂、-CH(CH₂C₆H₅)NHC(＝O)CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHC(＝O)C₆H₅和-CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂C₆H₅；或其可药用盐或前药。

在一些实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)化合物：

其中：

R₁和R₂各自独立地是H、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基；

R₃是烷基；

R₄是H、羟基、烷基或烷氧基；且

R₇选自芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基以及取代的苯基，其中所述取代的苯基选自氟取代的苯基、烷基取代的苯基、2-取代的苯基、3-单取代的苯基、2，3-二取代的苯基以及其中两个苯基碳一起被亚烷基取代的二取代苯基；以及

或其可药用盐或前药。

在一些实施方案中，R₇是取代的苯基，其选自4-氟苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4--亚甲二氧基苯基以及2，3-二氟苯基。在一些实施方案中，R₇是杂芳基或取代的杂芳基，其包含选自以下的杂芳基：吡啶基、三唑基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、 唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并 唑基和苯并噻唑基。在一些实施方案中，R₇是杂芳基或取代的杂芳基，其包含选自以下的杂芳基：吡啶基、噻唑基、苯并 唑基和苯并噻唑基。

在一些实施方案中，R₇是取代的杂芳基，其中所述杂芳基被一个或多个以下基团取代：NH₂、OH、烷基氨基、芳基氨基、硝基、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳烷基、酰基、芳基、芳氧基以及取代的芳基。在一些实施方案中，R₇是取代的杂芳基，其中所述杂芳基被一个或多个以下基团取代：氟、氯、溴、甲氧基、甲基、硝基、三氟甲氧基、苯基氨基、苯基和三氟甲基。

在一些实施方案中，R₇是芳烷基或取代的芳烷基，其中所述芳烷基或取代的芳烷基包含杂芳基或取代的杂芳基基团。

在一些实施方案中，R₇包含含氮杂芳基，并且式(Ia)化合物具有式(Ib)、(Ic)或(Id)之一的结构：

其中：

R₁和R₂各自独立地是H、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基；

R₃是烷基；

R₄是H、羟基、烷基或烷氧基；

X₁是CH或N；

X₂和X₃各自是O、S或NH；

R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄独立地选自H、卤素、羟基、硝基、N(R₁₅)₂、烷基、取代的烷基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳烷基、取代的芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、酰基和取代的芳基；

或者其中R₉和R₁₀一起、或R₁₁和R₁₂一起是亚烷基；且

每一个R₁₅独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基和取代的芳基；

或其可药用盐或前药。

在一些实施方案中，所述化合物选自：

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(3-吡啶-3-基)丙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-4-氟苯甲酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-呋喃-2-甲酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(4-氟苯基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(吡啶-3-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-吡啶-2-甲酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-对甲苯基乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(3-甲氧基-苯基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-[3，4-(亚甲二氧基)苯基]乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-间甲苯基乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(吡啶-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-氟吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2，3-二氟苯基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(哒嗪-3-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(苯并 唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-[3(R)-氨基-3-(4-氟苯基)]丙酰基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(噻唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-硝基吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(苯并噻唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-[2(S)-氨基-3-苯基]丙酰基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-溴吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-苯基噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(吡啶-2-基)丙酰基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-苯基吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-(苯基氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(喹啉-8-基)羰基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((4-氟苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((3-氟苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(4-氯吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(叔丁基氨基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(3-甲基)丁酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基]戊酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-[2(S)-氨基-3-甲基]丁酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-十二烷酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(3-氨基)-丙酰基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-苯基乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-环丙基甲基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(3-甲基)丁基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-十二烷基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-呋喃-2-基-甲基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(3-甲氧基)苄基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(4-氟)苄基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(4-甲基)苄基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-2-苯基乙基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-[2(S)-氨基丙酰基氨基大观霉素；以及

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(2-氨基)乙酰氨基大观霉素；

或其可药用盐或前药。

在一些实施方案中，所述化合物是可药用盐。在一些实施方案中，所述化合物是盐酸盐或氢溴酸盐。在一些实施方案中，所述化合物口服施用或通过吸入施用。

在一些实施方案中，所述方法还包括给受试者施用其他的治疗化合物。在一些实施方案中，其他的治疗化合物是抗生素。在一些实施方案中，其他的治疗化合物是抗结核治疗剂。在一些实施方案中，其他的治疗化合物选自异烟肼、乙胺丁醇、利福平、卡那霉素、卷曲霉素、利奈唑胺和链霉素。

在一些实施方案中，预防性地施用式(I)化合物，从而预防或减少以下之一的发生：(a)有感染风险的受试者的结核分枝杆菌感染；(b)结核分枝杆菌感染的复发；以及(c)其组合。在一些实施方案中，施用式(I)化合物以治疗存在的结核分枝杆菌感染。在一些实施方案中，施用式(I)化合物以治疗结核分枝杆菌的多药耐药菌株的感染。在一些实施方案中，式(I)化合物具有25μg/mL或更低的抗结核分枝杆菌的最小抑制浓度(MIC)。

在一些实施方案中，本发明公开的主题提供了选自以下的化合物：

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-环丙基甲基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-呋喃-2-基-甲基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(3-甲氧基)苄基氨基大观霉素；

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(4-氟)苄基氨基大观霉素；以及

3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-2-苯基乙基氨基大观霉素；

或其可药用盐或前药。

在一些实施方案中，本发明公开的主题提供了在有治疗需要的受试者中治疗细菌感染的方法，其中所述方法包括给受试者施用有效量的选自以下的化合物：3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-环丙基甲基氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-呋喃-2-基-甲基氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(3-甲氧基)苄基氨基大观霉素；3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-(4-氟)苄基氨基大观霉素；以及3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-2-苯基乙基氨基大观霉素，或其可药用盐或前药。在一些实施方案中，所述细菌感染是粪肠球菌感染，并且所述方法包括给受试者施用有效量的3’-二氢-3’-脱氧-4(R)-呋喃-2-基-甲基氨基大观霉素，或其可药用盐或前药。

本发明公开的主题的一个目的是提供新的大观霉素衍生物，诸如但不限于3’-二氢-3’-(R)-酰基氨基大观霉素衍生物，以及用于治疗微生物感染包括结核分枝杆菌复合物的感染的化合物。

本发明公开的主题的目的在上文中指出，并且其通过本发明公开的主题而全部或部分地实现，当与在下文最佳描述的附图相联系时，随着描述的进行，其他目的也将是明显的。

附图简述

图1是合成本发明公开的主题的化合物的示例性方法的示意图。

图2是合成本发明公开的主题的化合物的示例性方法的示意图。

图3是显示了与化合物温育4小时后，由化合物1329、1445或对照抗生素链霉素引起的全细胞牛分枝杆菌(M.bovis)BCG中蛋白质合成抑制的柱图。

图4是比较在大肠杆菌(E.coli)S30转录/翻译测试法中由化合物1329(圆圈)或大观霉素(三角形)引起的荧光素酶蛋白合成抑制的图。

图5是显示了在大肠杆菌转录/翻译测试法中，6.6μM(较亮柱)或0.66μM(较暗柱)的大观霉素类似物的比较活性的柱图。

图6是显示了化合物1329(静脉内，10mg/kg体重)在大鼠中的药物代谢动力学情况的图。每一组数据来自一只动物。组1(圆圈)是指来自动物1的数据。组2(三角形)是指来自动物2的数据。组3(方形)是指来自动物3的数据。组4(菱形)是指来自动物4的数据。

发明详述

参考所附实施例将在下文更充分地描述本发明公开的主题，在所述实施例中显示了代表性的实施方案。然而，本发明公开的主题可以以不同的形式来体现，不应当认为限于本文所示实施方案。而是，提供这些实施方案以使得本公开彻底和完全，并且将充分地向本领域技术人员传递实施方案的范围。

除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本文所述主题所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本文提及的所有公开物、专利申请、专利和其他参考文献均以其全文并入作为参考。

在说明书和权利要求书中，给定的化学式或名称将包括所有的光学和立体异构体，以及外消旋混合物，如果此类异构体和混合物存在的话。

I.定义

按照存在已久的专利法惯例，当用于本申请包括权利要求书中时，术语“一种(a/an)”意指“一种或多种”。因此，“一种化合物”可以指多种(即，两种或更多种)化合物。

除非另外指出，在说明书和权利要求书中使用的所有表达组分的量、反应条件等的数字应当理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非相反地指出，否则在本说明书和所附权利要求书中的数值参数是取决于所公开的主题寻求获得的期望性质而变化的近似值。因此，当涉及值或质量、重量、时间、温度、体积或百分比的量时，本文使用的术语“约”的意思是包括从指定量起的±20％或±10％、更优选±5％、甚至更优选±1％、以及更优选±0.1％的变化，因为此类变化适于实现所公开的方法。

当用于描述两个或多个活性、情况或结果时，术语“和/或”是指以下情形：其中所列情况两者均被包括，或其中仅有两个所列情况之一被包括在内。

术语“包含”与“包括”、“含有”、或“特征在于”是同义的，其为包含在内的或开放式的，并且不排除其他的、未叙述的元素或方法步骤。

“包含”是在权利要求语言中使用的本领域术语，其意思是所提及的元素是关键的、但可添加其他元素，并且仍然形成所述权利要求范围内的构建物。

如本文所使用的那样，短语“由......组成”排除了在权利要求未指明的任何元素、步骤或组分。当短语“由......组成”出现在权利要求的主体的子句中，而非紧接前序部分时，其仅限定所述子句所列元素，其他元素不会排除在作为一个整体的权利要求之外。

本文所使用的短语“基本上由......组成”将权利要求的范围限定至指指明的材料或步骤，加上不会实质性地影响所要求保护的主题的基础和新颖性特征的那些。

就术语“包含”、“由......组成”和“基本上由......组成”而言，当在本文中使用这三个术语之一时，本发明公开和要求保护的主题可包括使用另两个术语中的任一个。

本文所使用的术语“烷基”是指C_1-20(包含端值)的线性(即，“直链”)、支链或环状，饱和或至少部分不饱和并且在某些情况下完全不饱和(即，烯基和炔基)的烃链，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和丙二烯基。“支链的”是指其中低级烷基(诸如甲基、乙基或丙基)连接在线性烷基链的烷基基团。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子的烷基(即，C_1-8烷基)，例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。“高级烷基”是指具有约10至约20个碳原子的烷基，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。在某些实施方案中，“烷基”尤其是指C_1-8直链烷基。在某些实施方案中，“烷基”尤其是指C_1-8支链烷基。

烷基可任选地被一个或多个烷基取代基取代(“取代的烷基”)，其中所述取代基可以是相同的或不同的。术语“烷基取代基”包括但不限于：烷基、取代的烷基(包括但不限于，全卤代烷基，诸如全氟烷基)、芳烷基、取代的芳烷基、卤素、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基、取代的芳基、硝基、硫基(thio)、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、全卤代烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷基氧基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氧代和环烷基。沿着烷基链可任选地插入一个或多个氧、硫或者取代的或未取代的氮原子，其中氮取代基是氢、低级烷基(本文中也称为“烷基氨基烷基”)或芳基。

因此，本文所使用的术语“取代的烷基”包括如本文所定义的烷基，其中所述烷基的一个或多个原子或官能团被另一原子或官能团(包括例如烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羧基、酰基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根和巯基)替换。

本文使用的术语“芳基”是指芳香族取代基，其可以是单芳香环或稠合在一起的多芳香环。术语“芳基”特别包括杂环芳香化合物。芳香环尤其可包括苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和吡啶基。在特别的实施方案中，术语“芳基”意指包含约5至约10个碳原子例如5、6、7、8、9或10个碳原子的芳族环，并且包括5元和6元烃芳环和杂环芳环。

芳基可任选地被一个或多个芳基取代基取代(“取代的芳基”)，其中所述芳基取代基可以是相同的或不同的。术语

作为抗结核剂的大观霉素酰胺专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。