专利摘要

专利摘要

本发明部分涉及具有针对乙型肝炎病毒Cp的变构效应器性质的化合物。本文还提供了治疗病毒感染的方法，例如乙型肝炎病毒，所述方法包括向有此需要的患者给药所公开化合物。

权利要求

1.下式表示的化合物：

其中

Y为S(O)y，其中y为0或2；

Rm’和Rm各自独立地选自：H；卤素；C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基；C2-6烯基，所述C2-6烯基任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基；NR’R”和羟基；

Rc为H；

R78选自：H；卤素；羟基；硝基；氰基；羧基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-6烷氧基；NR’R”；-C(O)-C1-6烷基；-C(O)-C1-6烷氧基；苯基；杂芳基；C3-6环烷基；-S(O)w-C1-6烷基；-S(O)w-NR’R”和-NR’-S(O)w；

R79选自：H；卤素；羟基；硝基；氰基；羧基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-6烷氧基；NR’R”；-C(O)-C1-6烷基；-C(O)-C1-6烷氧基；苯基；杂芳基；C3-6环烷基；-S(O)w-C1-6烷基；-S(O)w-NR’R”和-NR’-S(O)w；

R’每次出现独立地选自H、甲基、乙基和丙基；

R”每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基或R’和R”与它们所连接的氮一起可形成4-6元杂环；

各基团R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10每次出现独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；

其中每次出现时，C1-6烷基可任选地被一个、两个、三个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C1-6烷氧基可任选地被一个、两个、三个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C3-6环烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基和NR’R”；苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素；羟基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-6烷氧基；NR’R”；C(O)-NR’R”；-C(O)-C1-6烷基；-C(O)-C1-6烷氧基；-S(O)w-C1-6烷基；NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”；以及杂芳基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素；羟基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；NR’R”；C(O)-NR’R”；-C(O)-C1-6烷基；-C(O)-C1-6烷氧基；-S(O)w-C1-6烷基；NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”，

其中每次出现时，w选自1、2和3，和

其药学上可接受的盐。

2.权利要求1的化合物，其中R7选自：H和F。

3.权利要求1或2的化合物，其中R6选自：H和F。

4.权利要求1或2的化合物，其中R5选自：H和F。

5.权利要求1或2的化合物，其中R10选自：H、甲基和F。

6.权利要求1或2的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自为H。

7.药学上可接受的组合物，其包含权利要求1-6中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。

8.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的药物中的用途。

9.选自权利要求1-6的化合物的第一化合物和任选地一种或多种各自选自权利要求1-6的化合物的额外的化合物在制备用于在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的药物中的用途。

10.权利要求1-6中任一项的化合物和另一种HBV衣壳组装启动子在制备用于在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的药物中的用途。

11.选自权利要求1-6中任一项的第一化合物和一种或多种各自选自以下的另一HBV药物在制备用于在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的药物中的用途：HBV衣壳组装启动子、HBF病毒聚合酶干扰核苷、病毒进入抑制剂、HBsAg分泌抑制剂、核衣壳形成的破坏剂、cccDNA形成抑制剂、抗病毒核心蛋白突变体、HBc定向transbody、靶向HBVRNA的RNAi、免疫刺激剂、TLR-7/9激动剂、亲环素抑制剂、HBV疫苗、SMAC模拟剂、外遗传调节剂、激酶抑制剂和STING激动剂。

说明书

政府支持声明

本发明是在国立卫生研究院颁布的AI067417下，基于政府支持作出的。 美国政府对本发明具有一定的权利。

相关申请

本申请要求于2014年3月13日提交的美国临时专利申请系列号 61/952,467和于2014年6月10日提交的美国临时专利申请系列号62/010,025 的优先权权益，将其各自的内容引入本文作为参考。

背景技术

乙型肝炎(HBV)引起病毒性肝炎，其可进一步导致慢性肝病并增加肝硬 化和肝癌(肝细胞癌)的风险。在全世界范围内，大约20亿人已感染了HBV， 约3.6亿人是慢性感染的，且每年HBV感染导致超过50万人的死亡(2009； WHO，2009)。HBV可通过体液传播：母婴传播、性传播和通过血液制品传 播。HBV阳性母亲所生的孩子也可能被感染，除非在出生时注射疫苗。

所述病毒颗粒由布满表面蛋白(HBsAg)的脂质外膜组成，所述表面蛋白 围绕该病毒核心。所述核心由120个核心蛋白(Cp)二聚体构成的蛋白质外壳 (或衣壳)所组成，所述核心本身含有该松环DNA(rcDNA)病毒基因组以及病 毒和宿主蛋白。在被感染的细胞中，所述基因组被发现为宿主细胞核中的共 价闭环DNA(cccDNA)。所述cccDNA是病毒RNA的模板并因此是病毒蛋白 的模板。在细胞质中，Cp聚集在全长病毒RNA的复合物(即所谓的前基因组RNA(或pgRNA))和病毒聚合酶(P)周围。组装后，P在该衣壳范围内将所 述pgRNA反向转录成rcDNA，从而生成DNA-填充的病毒核心。为了方便 起见，我们基于衣壳组装和pgRNA-包装区分该组装过程。该事件之前的步 骤为“上游”；RNA-包装之后的步骤为“下游”。

目前，慢性HBV主要用核苷(酸)类似物(例如恩替卡韦)治疗，当患者保 持治疗时，所述类似物抑制病毒，但无法消除感染，即使是经过许多年的治 疗。一旦患者开始服用核苷酸类似物，大多数患者必须持续服用或冒着病毒 复发的致命性免疫响应的可能性的危险。此外，核苷(酸)疗法可能导致抗病 毒药物耐受的出现(Deres和Rubsamen-Waigmann，1999；Tennant等人，1998； Zhang等人，2003)，且在罕见的患者中报道了不良事件(Ayoub和Keeffe， 2011)。

FDA唯一批准的替代核苷(酸)类似物的是用干扰素α或聚乙二醇干扰素 α的治疗。不幸的是，干扰素α的不良事件发生率和性质可能会导致耐受性 差，且许多患者不能完成治疗。此外，仅有一小部分的患者被认为适合干扰 素疗法，因为仅有一小部分患者可能对干扰素疗法的疗程具有持续的临床响 应。因此，基于干扰素的疗法仅用于全部选出进行治疗的确诊患者中的一小 部分。

因此，目前HBV治疗的范围从姑息疗法到观察等待(watchful waiting)。 核苷(酸)类似物抑制病毒产生、治疗症状、但保留完整的感染。干扰素α具 有严重的副作用且在患者中耐受性差，并且由于有限的治疗策略仅在一小部 分的患者中成功。明确持续的需要针对HBV感染的更有效的治疗。

发明内容

本文提供了可具有例如下文所述的那些性质的化合物，其中所述化合物 在一些实施方案中可表示为：

其中R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、RL、Y、T和L如本文所定义。 本文还提供了治疗病毒感染(例如乙型肝炎)的方法，其包括向患者给药所公 开化合物。

例如，本公开部分涉及具有针对乙型肝炎病毒Cp的变构效应器性质的 化合物，所述Cp被发现为二聚体、多聚体的蛋白以及作为所述HBV核心 的蛋白质外壳。不受理论的束缚，所公开化合物可最终靶向病毒核心蛋白的 多聚化，所述核心蛋白对HBV感染而言是关键的，其中所述核心蛋白多聚 成壳或衣壳，和/或所公开化合物可例如，最终靶向病毒核心蛋白与其他大 分子(例如宿主或病毒核酸、宿主蛋白或其它病毒蛋白)的相互作用。例如，所公开化合物可在一些实施方案中被认为是CpAM--核心蛋白变构调节 剂。CpAM与核心蛋白的相互作用可变构地倾向于Cp二聚体的组装活性形 式并导致病毒衣壳在不恰当的时间或地点组装或导致非标准的亚基间相互 作用，所有这些都引起有缺陷的衣壳。相比于衣壳或其他多聚形式，CpAM 可通过改变可作为二聚体的Cp的浓度或性质来额外地或替代地影响衣壳 “上游”的组装步骤。所公开化合物或CpAM，在一些实施方案中，可显著 影响病毒上游功能的组装，例如调控cccDNA转录、RNA稳定性和/或蛋白 -蛋白相互作用。

附图简述

图1描述了合成反应方案1。

图2描述了合成反应方案2。

发明详述

本发明的特征和其他细节现将更加具体地描述。在本发明进一步描述之 前，说明书、实施例和所附权利要求中所用的具体术语汇总在此处。这些定 义应在本公开其余部分和本领域技术人员所理解的基础上进行阅读。除非另 外提及，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所 理解的相同的含义。

定义

如本文所预期的，除非上下文中明确说明，否则术语“一”和“一个(种)” 包括单数和复数指代。例如，术语“一个组装效应器”可包括一个或多个这 种效应器。

本文所用术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃。示例性的烷基包括，但 不限于，1-6、1-4或1-3个碳原子的直链或支链烃，其在本文中分别被称为 C1-6烷基、C1-4烷基和C1-3烷基。示例性的烷基包括，但不限于，甲基、乙 基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基 -1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2- 二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、 戊基、异戊基、新戊基、己基等。

本文所用术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链 烃。示例性的烯基包括，但不限于，2-6或3-4个碳原子的直链或支链基团， 其在本文中分别被称为C2-6烯基和C3-4烯基。示例性的烯基包括，但不限于， 乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。

本文所用术语“烷氧基”是指连有氧的直链或支链烷基(烷基-O-)。示例性 的烷氧基包括，但不限于，1-6或2-6个碳原子的烷氧基，其在本文中分别 被称作C1-6烷氧基和C2-6烷氧基。示例性的烷氧基包括，但不限于甲氧基、 乙氧基、异丙氧基等。

本文所用术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳叁键的不饱和直链或支链 烃。示例性的炔基包括，但不限于，2-6或3-6个碳原子的直链或支链基团， 其在本文中分别被称作C2-6炔基和C3-6炔基。示例性的炔基包括，但不限于， 乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。

本文所用术语“环烷基”或“碳环基”是指饱和的或部分不饱和的烃，例 如，含3-6或4-6个碳，其在本文中分别被称作C3-6环烷基或C4-6环烷基。 示例性的环烷基包括，但不限于，环己基、环戊基、环戊烯基、环丁基或环 丙基。

本文所用术语“卤”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。

本文所用术语“杂芳基”或“杂芳族基团”是指含有一个或多个杂原子 (例如一至三个杂原子，例如氮、氧和硫)的单环芳族5-6元环系统。如果可 能，所述杂芳基环可通过碳或氮连接至相邻基团。杂芳基环的实例包括但不 限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、吡唑、三唑、 吡啶或嘧啶等。

术语“杂环基”或“杂环基团”是本领域公认的且是指饱和的或部分不饱 和的4-7元环结构，其环结构包含一个或三个杂原子，例如氮、氧和硫。如 果可能，杂环环可通过碳或氮连接至相邻基团。杂环基的实例包括，但不限 于，吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢 呋喃或二氢呋喃等。

本文所用术语“羟基(hydroxy和hydroxyl)是指基团–OH。

本文所用“治疗”包括减轻、预防、逆转、改善或控制病状、疾病、障 碍、病程、病症或事件，包括病毒感染。在该上下文中，术语“治疗”进一 步被理解为包括使用药物来抑制、阻断、逆转、限制或控制病毒感染的进程。

本文所用术语“药物组合物”是指包含至少一种药物化合物和任选的药 学上可接受的载体的物质的组合物。

本文所用术语“药物化合物”或“药物”是指游离化合物、其治疗上合适的 盐、溶剂合物例如水合物、所述化合物或其盐的特定晶型或所述化合物的治 疗上合适的前药。

“药学上或药理学上可接受的”包括分子实体和组合物，适当时当将其给 药至动物或人时不产生不良、过敏或其他不利反应。对于人给药，制剂应满 足生物制品FDA部门要求的无菌、致热原性以及一般安全性和纯度标准。

本文所用术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指 与药物施用相容的任意和所有溶剂、分散介质、包衣剂、等渗剂和吸收延迟 剂等。药学上活性物质的这种介质和试剂的使用是本领域熟知的。该组合物 还可含有其他活性化合物，所述其他活性化合物提供补充的、额外的或增强 的治疗功能。

本公开化合物可含有一个或多个手性中心且因此，以立体异构体存在。 当术语“立体异构体”在本文中使用时，其由所有的对映体或非对映体组成。 这些化合物可用符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”指定，其取决于手性碳原子周围 的取代基的构型，但是本领域技术人员将理解，一个结构可隐含地表示手性 中心。本发明包括这些化合物及其混合物的各种立体异构体。对映体或非对 映体的混合物在命名法中可指定为“(±)”，但是本领域技术人员将理解，一个 结构可隐含地表示手性中心。

本公开化合物可含有一个或多个双键并因此，由于碳-碳双键周围的取 代基的排列而以几何异构体存在。符号 表示键，其可为本文所述的单键、 双键或叁键。碳-碳双键周围的取代基被指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z” 和“E”按照IUPAC标准使用。除非另外提及，否则描绘双键的结构包括“E” 和“Z”异构体。碳-碳双键周围的取代基可替代地被称为“顺式”或“反式”，其 中“顺式”表示取代基在该双键的同一侧而“反式”表示取代基在该双键的相 对侧。

本公开的化合物可含有碳环或杂环并因此，由于该环周围的取代基的排 列而以几何异构体存在。碳环或杂环周围取代基的排列被指定为“Z”或“E” 构型，其中术语“Z”和“E”按照IUPAC标准使用。除非另外提及，否则描绘 碳环或杂环的结构包括“Z”和“E”异构体。碳环或杂环周围的取代基也可被 称为“顺式”或“反式”，其中术语“顺式”表示取代基在该环平面的同一侧而术 语“反式”表示取代基在该环平面的相对侧。其中取代基既在该环平面同一侧 也在该环平面相对侧排列的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。

本发明化合物的单一对映体和非对映体可由含有不对称或手性中心的 市售可得的起始原料进行合成性制备或通过制备外消旋混合物然后用本领 域技术人员熟知的拆分方法进行合成性制备。这些拆分方法通过以下举例说 明：(1)对映体混合物与手性助剂的连接、通过重结晶或色谱法对所得非对映 体混合物的分离以及光学纯的产物从助剂中的释放，(2)采用光学活性拆分剂 的盐形成，(3)光学对映体混合物在手性液相色谱柱上的直接分离，或(4)使 用立体选择性的化学或酶试剂的动力学拆分。外消旋混合物还可通过公知方 法(例如手性液相色谱或将所述化合物在手性溶剂中结晶)被拆分成它们的组 分对映体。立体选择性合成、其中单一反应物在形成新的立体中心的过程中 或在预先存在的一个立体异构体的转化过程中形成立体异构体的不等混合 物的化学或酶反应，是本领域熟知的。立体选择性合成既包括对映选择性转 换也包括非对映选择性转换，且可能涉及手性助剂的使用。例如，参见 Carreira和Kvaerno，Classics in Stereoselective Synthesis，Wiley-VCH： Weinheim，2009。

本文公开的化合物可以含药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂 合物以及非溶剂合物形式存在，且其预期本发明包括溶剂合物和非溶剂合物 形式。在一个实施方案中，所述化合物是无定形的。在一个实施方案中，所 述化合物是单一多晶型物。在另一实施方案中，所述化合物是多晶型物的混 合物。在另一实施方案中，所述化合物为结晶形式。

本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所提及的那些是相 同的，除了一个或多个原子被具有与自然界中常见的原子质量或质量数不同 的原子质量或质量数的原子所替代。可掺入本发明化合物的同位素的实例包 括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、 15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。例如，本发明化合物可具有一个 或多个被氘替代的H原子。

一些同位素标记的公开化合物(例如，用3H和14C标记的那些)被用于化 合物和/或底物组织分布测定。氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素由于 它们易于制备和检测，因此是特别优选的。此外，用较重的同位素例如氘(即， 2H)取代可由于较大的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需 求)而提供一些治疗益处并因此在一些情况下可能是优选的。同位素标记的 本发明化合物通常可通过以下与本文实施例所公开的那些类似的步骤进行 制备，其用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。

术语“治疗上合适的盐”是指药物化合物的盐或两性离子，所述药物化 合物是水溶性或油溶性的或可分散的、适用于治疗障碍和对它们预期的用途 有效。所述盐可例如，在化合物的最终分离和纯化过程中或单独地将该化合 物的氨基与合适的酸反应来制备。例如，化合物可溶于合适的溶剂中，例如 但不限于甲醇和水，并用至少一当量的酸，例如盐酸进行处理。所得的盐可 通过过滤和减压干燥析出并分离。或者，所述溶剂和过量的酸可被减压除去 以提供盐。代表性的盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬 氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、 二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙基磺 酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸 盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、草 酸盐、马来酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、 三氟乙酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫 酸盐、磷酸盐等。化合物的氨基也可被烷基氯化物、烷基溴化物和烷基碘化 物(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂酰基 等的氯化物、溴化物和碘化物)季胺化。

碱加成盐可，例如，在药物化合物最终的分离和纯化过程中，通过羧基 与合适的碱(例如氢氧化物、金属离子(例如锂、钠、钾、钙、镁或铝)的碳酸 盐或碳酸氢盐或有机伯胺、仲胺或叔胺)的反应进行制备。季胺盐可衍生自， 例如，甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、 N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、 N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N,N'-二苄基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、 二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

术语“治疗上合适的前药”是指适用于与受试者的组织接触且有效地用 于它们所预期的用途的那些前药或两性离子。术语“前药”是指在体内转化成 药物化合物(例如，通过在血液中的水解作用)的化合物。术语“前药”是指含 有，但不限于，被称为“治疗上合适的酯”的取代基的化合物。术语“治疗上 合适的酯”是指附于母体分子的可用碳原子上的烷氧基羰基。更具体地，“治 疗上合适的酯”是指附于母体分子的一个或多个可用的芳基、环烷基和/或杂 环基上的烷氧基羰基。含有治疗上合适的酯的化合物是一个例子，但不旨在限制称作前药的化合物的范围。前药酯基的实例包括特戊酰基氧基甲基、乙 酰氧基甲基、酞基、茚满基和甲氧基甲基，以及本领域已知的其他这种基团。 前药酯基的其他实例见于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries的第14卷，和Edward B.Roche，编辑， Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，将二者并入本文作为参考。

本文所用术语“药学上有效量”和“有效量”是指当根据所需治疗方案进 行给药时将产生所需治疗效果或响应的药物制剂的量。US2011/0144086描 述了作为抗疟疾“疟原虫表面阴离子通道的抑制剂”的一些二苯并硫杂氮杂 类分子(DBTs)的用途。但是，DBT分子作为抗病毒的研究尚未见报道。

1.本文考虑的公开化合物在一些实施方案中可用式1表示：

其中：

T选自：–C(O)-、-CH2-C(O)-、-N(C(O)-CH3)-、-NH-、-O-和–S(O)z-， 其中z为0、1或2；

Y为C(R11)2、S(O)y、NRY和O，其中y为0、1或2；

RY选自：H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；

RL选自：H、甲基和–C(O)-C1-3烷基；

L为键或C1-4直链亚烷基，所述C1-4直链亚烷基任选被一个或两个各自 独立地选自以下的取代基取代：甲基(任选被卤素或羟基取代)、乙烯基、羟 基、NR’R”、苯基、杂环和卤素，且其中所述C1-4直链亚烷基可被–O-隔开；

R2选自：H、苯基或萘基(其中所述苯基或萘基可任选地被一个、两个、 三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自 以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))、杂芳基(任选地被一个、两个或三个 各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中 w为1、2或3))、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、 -S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3))，

具有一个、两个或三个各自独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂 芳基(其中所述5-6元杂芳基可任选被一个、两个、三个或多个选自以下的取 代基在碳上取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C1-6烷氧基、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以 下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、 NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-OH、-C(O)-C1-6烷氧基、 -S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w 为1、2或3))、杂芳基、杂环、NR’R”、-C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其 中w为1、2或3)；和所述5-6元杂芳基可任选被R’在氮上取代)，

C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-10环烷基(任选被一个、两个、三 个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、NR’R”、 -C(O)-NR’R”、＝CNR’、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)-C1-6烷氧基，且其中所述C3-10环烷基可任选为桥连环烷基)和具有一个或两个各 自独立地选自O、N和S的杂原子的4-6元杂环烷基(其中所述4-6元杂环烷 基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、 硝基、氰基、羧基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)-C1-6烷氧基)；

R’每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；

R”每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、羧基苄基、–C(O)- 甲基和–C(O)-乙基或R’和R”一起可形成4-6元杂环；

各基团R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11每次出现独立地选自：氢、 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、硝基、氰基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、 -S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w 为0、1或2)、C1-6烷氧基、-C(O)-OH、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)-C1-6烷氧基；

其中每次出现时，C1-6烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以 下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6烷氧基、苯基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、S(O)w-甲基(其中w为1、2或 3)、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；C1-6烷氧基可任选地 被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰 基、羧基、C1-6烷基、苯基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、S(O)w-C1-6烷基(其中w 为1、2或3)、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；和C3-6环 烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟 基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基和NR’R”；及其药学上可接受的盐。

例如，在一些实施方案中，L可选自：键、-CH2-、–CH2-CH2-或 CH2(CH2)-CH2-。例如，在一些实施方案中，L为C2-3亚烷基或在其他实施 方案中，L选自：–CH2-CH2-、–CH2(CH2)-CH2-、–CH2-CH2(OH)-、 -CH2-CH2(CH3OH)-和–CH2-CH2(OH)-CH2-。L可为键或例如，L可为C2-3亚烷基-O-。例如，L可为–O-CH2-CH2(OH)-、-CH2-CH2(CH3OH)-或 –CH2-CH2(OH)-CH2-。在其他实施方案中，L为–O-。

Y，在一些实施方案中，可为S(O)y(其中y为0、1或2)或NRY。在一 些实施方案中y为0或2，例如，Y可为S。

在一些其他实施方案中，R2为苯基，例如，R2可为被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。在其他实施方案中，R2为被一个或两个各选自以下的取 代基取代的苯基：氟、氯、C1-6烷基(任选被一个、两个或三个氟取代)、C1-6烷氧基(任选被一个、两个或三个氟取代)、羟基、NR’R”、-S(O)2-NR’R”、 杂芳基和苯基(任选被卤素或羟基取代)。例如，R2可为被选自以下的5-6元 杂芳基取代的苯基：

在示例性的实施方案中，R2为被 取代的苯基。

在其他实施方案中，R2可为5-6元杂芳基，例如，R2可选自：

在另一实施方案中，R2可为4-6元杂环烷基，其可任选地按上文所述进 行取代。例如，R2可选自：

其中R32选自：H、卤素、苯基和C1-6烷基(任选被一个、两个或三个卤 素取代)；R52选自：H、卤素、苯基和C1-6烷基(任选被一个、两个或三个卤 素取代)；和R42选自：H、卤素、苯基、C1-6烷基(任选被一个、两个或三个 卤素取代)、C1-6烷氧基(任选被一个、两个或三个卤素取代)、NH2、-OCH3、 NHCH3和N(CH3)2。

R42，在一些实施方案中，可每次出现独立地选自：H、甲基、乙基、丙 基、-CF3、-CH2CH3、Cl、F、苯基、-NH2、-OCH3、NHCH3和N(CH3)2。

在其他实施方案中，例如当R2为杂芳基时，R2可任选地被一个或两个 各自选自以下的取代基在碳上取代：氟、氯、苯基、-NH2、NH C1-6烷基和 N(C1-6烷基)2、C1-6烷基和C1-6烷氧基。在一些实施方案中，R11为CH2或 -CH2(CH3)-。

本文还考虑了式1或1’化合物，其中R2为4-6元杂环烷基或C4-6环烷 基，例如，R2选自：四氢吡喃基、四氢呋喃、环戊烷、环己烷和环丁烷。在 一个实施方案中，R2选自：

下式表示的化合物及其药学上可接受的盐：

也涵盖在本文中，其中

Y为S(O)y，其中y为0、1、2；

L为键或C1-4直链亚烷基，所述C1-4直链亚烷基任选被一个或两个各自 独立地选自以下的取代基取代：甲基(任选被卤素或羟基取代)、羟基和卤素；

R2选自任选被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代的苯基： 卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧 基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、苯基(任选 地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)、具有一个、两个或三个各自独立地选 自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立 地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或 3))、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、S(O)w-NR’R”(其中 w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3))，

和具有一个、两个或三个各自独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元 杂芳基(其中所述5-6元杂芳基可任选被一个、两个、三个或多个选自以下的 取代基在碳上取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C1-6烷氧基、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以 下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、 NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基 (其中w为1、2或3)、S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和 -S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))、杂芳基、杂环、NR’R”、-C(O)-NR’R”、 -C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、 -NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)以及所述5-6元杂芳基可任 选被R’在氮上取代)；

R’每次出现独立地选自H、甲基、乙基和丙基，

R”每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、–C(O)-甲基和–C(O)- 乙基或R’和R”一起可形成4-6元杂环；

各基团R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11每次出现独立地选自：氢、 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、硝基、氰基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、 -S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”(其中w为 0、1或2)、C1-6烷氧基、-C(O)-OH、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)-C1-6烷氧基；

其中每次出现时，C1-6烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以 下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6烷氧基、苯基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、S(O)w-甲基(其中w为1、2或 3)、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；C1-6烷氧基可任选地 被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰 基、羧基、C1-6烷基、苯基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、S(O)w-C1-6烷基(其中w 为1、2或3)、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；和C3-6环 烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟 基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基和NR’R”。

在一些实施方案中，式1、1’和/或1”化合物可具有选自H和F的R7； 和/或R6选自H和F；和/或R5选自H和F。在一些实施方案中，式1、1’ 和/或1”的化合物可具有选自H、甲基和F的R10；和/或R4、R5、R6、R7、 R8、R9、R10和/或R11可为H。

在另一实施方案中，提供了式2表示的化合物：

其中

Rm’和Rm各自独立地选自：H、卤素、C1-6烷基(任选被一个、两个或三 个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、NR’R”和羟基；

R22每次出现选自：H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、 苯基、杂芳基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、 -S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3))；

R’每次出现独立地选自H、甲基、乙基和丙基；

R”每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)-甲基和-C(O)- 乙基或R’和R”与它们所连接的氮一起可形成4-6元杂环；

各基团R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10每次出现独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；

其中每次出现时，C1-6烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以 下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C1-6烷氧基可任选地被 一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、 羧基、C1-6烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C3-6环烷基可任选 地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、 氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基和 NR’R”；苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取 代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、 C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w 为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)，和杂芳基 可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟 基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、 C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))、C3-6环烷 基；和

其药学上可接受的盐。

例如，式2化合物可具有选自H和F的R7；和/或R6选自H和F；和/ 或R5选自H和F；和/或R10选自H、甲基和F；和/或各个R4、R5、R6、R7、 R8、R9、R10和R11可为H。

例如，本文所提供的是 表示的化合物， 其中所述R基团如上所述。例如，在一个实施方案中，本文提供的是下式表 示的化合物：

其中R22例如，选自：

还提供了式3化合物：

其中所述基团R3选自：苯基和萘基。R3任选被一个或多个选自以下的 取代基取代：卤素、羟基、氰基、羧基、烷氧基、氨基-环烷基、苯基、羰 基-烷氧基、磺酰基-烷基、磺酰基-氨基和磺酰基-氨基-烷基。

此外，提供了式4化合物：

其中基团R4选自：吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、哌啶基和哌嗪 基。R4可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、 羧基、烷氧基、氨基-环烷基、苯基、羰基-烷氧基、磺酰基-烷基、磺酰基- 氨基和磺酰基氨基-烷基。

在另一实施方案中，提供了下式表示的化合物：

其中

Y为C(R11)2、S(O)y、NRY和O，其中y为0、1或2；

RY选自：H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；

Rm’和Rm各自独立地选自：H、卤素、C1-6烷基(任选被一个、两个或三 个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、C2-6烯基(任选被一个、 两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、NR’R”和羟 基(例如，在一些实施方案中，Rm’和Rm可各为H)；

R62每次出现选自：H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、 苯基、杂芳基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、 -S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3))；

R’每次出现独立地选自H、甲基、乙基和丙基；

R”每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、–C(O)-甲基和–C(O)- 乙基或R’和R”与它们所连接的氮一起可形成4-6元杂环；

各基团R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10每次出现独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；

其中每次出现时，C1-6烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以 下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C1-6烷氧基可任选地被 一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、 羧基、C1-6烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C3-6环烷基可任选 地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、 氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基和 NR’R”；苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取 代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、 C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w 为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)，和杂芳基 可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟 基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))和C3-6环烷基；和

其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，式5化合物可具有选自H和F的R7和/或R6选自 H和F，和/或R5可选自H和F；和/或R10可选自H、甲基和F；和/或R4、 R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11可为H。

在一些实施方案中，式5的Y可为S。

还提供了下式表示的化合物：

其中

Y为C(R11)2、S(O)y、NRY和O，其中y为0、1或2；

RY选自：H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；

Rm’和Rm各自独立地选自：H、卤素、C1-6烷基(任选被一个、两个或三 个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、C2-6烯基(任选被一个、 两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、NR’R”和羟 基(例如，在一些实施方案中，Rm’和Rm可各为H)；

Rc为H或C1-6烷基；

R72每次出现选自：H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、 苯基、杂芳基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、 -S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3))；

R’每次出现独立地选自H、甲基、乙基和丙基；

R”每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、–C(O)-甲基和–C(O)- 乙基或R’和R”与它们所连接的氮一起可形成4-6元杂环；

各基团R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10每次出现独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；

其中每次出现时，C1-6烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以 下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C1-6烷氧基可任选地被 一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、 羧基、C1-6烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C3-6环烷基可任选 地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、 氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基和 NR’R”；苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取 代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、 C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w 为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)，和杂芳基 可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟 基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w、 -S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))和C3-6环烷基，和

其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式6化合物的Rc可为H或甲基，例如，H；和/或 R7可选自H和F；和/或R6可选自H和F；和/或R5可选自H和F；和/或 R10可选自H、甲基和F；和/或R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11可为H。

在一些实施方案中，式6的Y基团为S。

本文提供了，在一些实施方案中，下式表示的化合物：

乙型肝炎核心蛋白变构调节剂专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。