一种6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用

IPC分类号 : C07D498/00,C07D498/04,A61K31/437,A61K31/423,A61P9/12,A61P9/10,A61P25/06

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CN201710039007.8

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专利摘要

本发明涉及一种6’‑取代苯并咪唑‑5‑取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用，结构式为：在苯并咪唑的6位上引入苯并噁唑以及吡啶并噁唑基团，再用5‑取代吲哚代替沙坦类药物联苯结构中的苯基，并通过增减苯并咪唑2位上碳链的长度来寻找最优键长而设计合成的。

权利要求

1.一种6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物，其特征在于：结构式为：

R₁为乙基、正丙基、正丁基；X为C或N；Y为C或N；

其中，当X为C时，R₃为H、甲基；当X为N时，R₃为无取代；

当Y为C时，R₂为H、甲基，当Y为N时，R₂为无取代。

2.根据权利要求1所述的一种6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物，其特征在于：

所述6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物为：

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ib)；

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(4-甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(4-甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(4-甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(7-甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(4,7-二甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(4,7-二甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(4,7-二甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(7-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(7-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(7-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(7-甲基噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(7-甲基噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(7-甲基噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸。

3.一种如权利要求1-2任一所述的6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物的制备方法，包括：

(1)苯并咪唑-6-羧酸化合物与邻氨基芳环酚化合物发生缩合反应而得到6-取代苯并咪唑化合物；其中苯并咪唑-6-羧酸化合物为邻氨基芳环酚化合物为 6-取代苯并咪唑化合物为

(2)6-取代苯并咪唑化合物在碱性条件下与化合物在有机溶剂中发生反应，反应完全后，补加碱溶液，水解得到6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物。

4.根据权利要求3所述的一种6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所用有机溶剂为多聚磷酸溶液。

5.根据权利要求3所述的一种6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中缩合反应为130–160℃，反应时间10-15小时。

6.根据权利要求3所述的一种6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中碱性条件中的碱为：碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、钠氢、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、正丙醇钾、正丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或几种；有机溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚中的一种或几种。

7.根据权利要求3所述的一种6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中补加碱溶液为：0.1-10M的氢氧化钠溶液、0.1-10M的氢氧化锂溶液、0.1-10M的氢氧化钾溶液中的一种或几种。

8.根据权利要求3所述的一种6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中在有机溶剂中的反应温度为中在有机溶剂中的反应温度为10-100℃，反应时间为2-8h，水解反应的温度为10-100℃，反应时间为2-10h。

9.一种如权利要求1-2任一所述的6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物的应用，其特征在于：6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物在制备预防和治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压疾病药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明属于拮抗剂及其制备和应用领域，特别涉及一种6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用。

背景技术

1970年Marshall等人合成了第一个血管紧张素II(Angiotensin Ⅱ，A Ⅱ)受体拮抗剂--肽类化合物沙拉新(Saralasin:Sarl-Ala8-Ang Ⅱ)，它与血管紧张素II的结构十分相似，其对离体组织有专属性拮抗作用。但在临床实际应用中，由于口服无效、代谢不稳定且会使部分A Ⅱ产生激动作用而受到限制。1982年，日本武田制药公司在研究咪唑乙酸类化合物的利尿降压作用时，发现S-8307能够抑制A Ⅱ诱发的兔动脉收缩和升压效应，虽然活性较弱，但属于A Ⅱ受体专一性拮抗剂，且没有沙拉新的激动效应。80年代末期，Dupont公司(Med.Rev.1992,12:149-158)和Smithkline Beecham公司(Drugs of the fixture.1992,17:575-593)的研究人员，将A Ⅱ的C－末端区域与S-8307排列比较，对S-8307进行了系列的结构修饰，结果分别得到了两种不同结构类型的、都具有较高活性的化合物Dup-753(Losartan，氯沙坦)和SK&F-108566(Eprosartan，伊普沙坦)，氯沙坦于1994年在瑞典上市(Drugs of the Future.1997,22:1079-1085)。伊普沙坦于1997年在德国上市(Drugs of the future.1996,21(8):794-798)。

非肽类A Ⅱ受体拮抗剂以其与A Ⅱ受体亲和力强、选择性高、口服有效、作用时间长等优点而被看好，是一类很有前途的降压药。目前上市的非肽类A Ⅱ受体拮抗剂有缬沙坦、氯沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦等。

氯沙坦(Losartan)于1994年在瑞典上市，成为第一个用于临床的ARB类药物。对氯沙坦的构效关系的研究表明：在苄基对位引入1个额外的苯环，构成联苯结构，生物活性提高；引人的苯环邻位有一酸性官能团，酸性越强亲和力越大，例如：-CN、-COOMe、CF₃、-CONH₂等均能达到和羧酸相同的亲和力，四氮唑不仅如此，而且4个氮原子能容纳负电荷分布与受体上正电荷中心相互作用，效果更好；末端苯环上的酸性取代基位置十分重要，2’、6’双取代使联苯不在同一平面并且使旋转障碍增加，会导致亲合力下降一个数量级；咪唑环的2位取代基为长度3～4个碳原子的亲脂性侧链，如正烷烃；而支链烷烃、环烷烃和芳香取代基均降低亲合力；咪唑环4位最好是1个亲脂性的大功能团或基团；咪唑环5位取代基为能形成氢键的小基团，如醇、醛、酸等。

氯沙坦的发现为Ang Ⅱ受体拮抗剂的研究提供了分子模型，揭示了该类化合物的3大部分结构：咪唑环结构、4-亚甲基-1,1’-联苯结构、四氮唑结构。近年来许多国家都以此为模板，进行结构修饰和改造，得到更多良好的AT₁受体拮抗剂。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂大多是对氯沙坦结构的改造，如Candesartan(J.Med.Chem.1993,36，15:2182-2195)，Pomisartan(中国药科大学学报,2005,36，2:99-101)、TAK-536(J.Med.Chem.1996,39，26:5228-5235)是将氯沙坦的咪唑结构用苯并咪唑结构代替。对苯并咪唑类化合物的研究，主要集中在对苯并咪唑6位(Pomisartan、Telmisartan等)和7位(如Candesartan等)的修饰。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用，本发明制备方便，并得到具有更佳AT₁受体拮抗效果的新药，本发明在苯并咪唑的6位上引入苯并恶唑以及吡啶并恶唑基团，再用5-取代吲哚代替沙坦类药物的联苯结构中的苯基，并通过增减苯并咪唑2位上碳链的长度来寻找最优键长，设计合成了一类新的6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物。

本发明的一种6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物，结构式为：

R₁为乙基、正丙基、正丁基；X为C或N；Y为C或N；

其中，当X为C时，R₃为H、甲基；当X为N时，R₃为无取代；

当Y为C时，R₂为H、甲基，当Y为N时，R₂为无取代。

所述6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物为：

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ia)；

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ib)；

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ic)；

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(4-甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Id)；

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(4-甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ie)；

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(4-甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物If)；

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ig)；

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ih)；

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(7-甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ii)；

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(4,7-二甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ij)；

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(4,7-二甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ik)；

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(4,7-二甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Il)；

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Im)；

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物In)；

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Io)；

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(7-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ip)；

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(7-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Iq)；

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(7-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ir)；

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Is)；

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物It)；

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Iu)；

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(7-甲基噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Iv)；

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(7-甲基噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Iw)；

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(7-甲基噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ix)。

本发明的一种6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物的制备方法，包括：

(2)6-取代苯并咪唑化合物在碱性条件下与化合物在有机溶剂中发生反应，反应完全后，补加碱溶液，水解，后处理得到6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物。

步骤(1)中所用有机溶剂为多聚磷酸溶液。

所述步骤(1)中缩合反应为130–160℃，反应时间10-15小时。

所述步骤(2)中碱性条件中的碱为：碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、钠氢、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、正丙醇钾、正丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或几种；有机溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚中的一种或几种。

所述步骤(2)中补加碱溶液为：0.1-10M的氢氧化钠溶液、0.1-10M的氢氧化锂溶液、0.1-10M的氢氧化钾溶液中的一种或几种。

所述步骤(2)中在有机溶剂中的反应温度为10-100℃，反应时间为2-8h，水解反应的温度为10-100℃，反应时间为2-10h。

所述步骤(2)后处理为：反应结束后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相，后用饱和食盐水洗涤2-4次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩，将浓缩物重结晶。

本发明的一种6’-取代苯并咪唑-5-取代甲基吲哚衍生物的应用，6’-取代苯并咪唑-本发明的制备方程式为：

其中，化合物II、III的摩尔比为1:0.8-1:2，IV、V的摩尔比为1:0.8-1:2。

有益效果

本发明中5-取代甲基吲哚衍生物在制备预防和治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压疾病药物中的应用。

本发明的化合物是一种新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于预防和治疗高血压、心脑肾血管疾病、肺动脉高压等疾病。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ib)的制备方法：

步骤1：4-甲基-2-丙基-6-(4-苯并噁唑-2-基)苯并咪唑IVb的合成：

将化合物IIc(534mg,2.45mmol)慢慢加入到已加热至80℃的多聚磷酸(15mL)中，搅拌并加热至150℃。将化合物IIIb(320mg,2.94mmol)分多次缓慢加入前者的多聚磷酸溶液中，加入完全后，于150℃下搅拌反应12h。待反应完毕后，将反应液倒入100mL的冰水中，并用浓氨水调节pH至8-10，会有大量沉淀出现，过滤，滤饼用5％的乙醇溶液洗涤三次。待滤饼干燥后，对所得滤饼柱层析纯化，得淡黄色固体化合物IVb约357mg(产率为58.7％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.29(s,1H),8.02(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),2.95(t,J＝7.7Hz,2H),2.67(s,6H),1.94–1.84(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:306.2[M+H]+。

步骤2：2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ib)的合成：

将2-正丙基-4-甲基-6-(苯并噁唑-2-基)苯并咪唑(化合物IVb,349mg，1.20mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，后加入钠氢(86.4mg，3.6mmol)于室温下搅拌30min。缓慢滴加含N-邻甲氧羰基苯基-5-氯甲基吲哚(化合物V，395mg，1.32mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中。滴加完毕后，混合液于室温下继续搅拌反应约2h，TLC监测至反应完全。补加2M的氢氧化钠溶液2mL，于室温下搅拌反应约2h。待反应完全后，用2M稀盐酸调节pH值至5-6，向反应液中加入200mL二氯甲烷和200mL水，取有机相。用二氯甲烷(150mL×3)萃取水相三次，合并有机相。用饱和食盐水(300mL×4)洗涤有机相四次。无水硫酸镁干燥有机相，过滤，将滤液减压浓缩，得到黄褐色固体。将该固体重结晶得到灰白色固体Ib约379mg(产率为58.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.89(s,1H),8.14(s,1H),7.93(m,2H),7.74-7.70(m,3H),7.66-7.45(m,3H),7.44-7.32(m,2H),7.05-6.98(m,2H),6.75(s,1H),6.33(d,J＝6.3Hz,1H),5.95(s,2H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.68(s,3H),1.85-1.71(m,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ167.73,163.88,158.18,150.64,145.04,142.21,137.60,137.19,135.89,132.79,131.17,131.04,130.56,129.49,128.88,128.83,128.43,126.45,125.42,125.15,122.48,121.53,120.09,119.81,116.57,111.13,109.83,107.96,101.13,45.24,29.27,20.93,16.90,14.28.MS(ESI)m/z:541.2[M+H]⁺。

实施例2

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ia)的制备方法：

实验步骤如实施例1所述，产率为57.6％。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),8.20(s,1H),7.91(d,J＝5.6Hz,2H),7.78-7.73(m,2H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝3.2Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.30(s,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.59(d,J＝3.0Hz,1H),5.70(s,2H),2.97(q,J＝7.4Hz,2H),2.66(s,3H),1.35(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ167.11,163.47,158.49,150.20,144.56,141.79,137.32,136.05,135.34,132.61,130.66,130.46,128.98,128.57,128.37,128.27,127.93,124.98,124.71,121.02,121.00,120.58,119.64,119.38,118.06,110.69,110.28,107.54,102.78,46.46,20.43,16.45,11.66.MS(ESI)m/z:527.2[M+H]⁺。

实施例3

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ic)的制备方法：

实验步骤如实施例1所述，产率为58.7％。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.97(s,1H),8.18(s,1H),7.90(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.80-7.71(m,2H),7.66(m,1H),7.53(m,1H),7.44(m,2H),7.42-7.33(m,2H),7.28(s,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.56(d,J＝3.2Hz,1H),5.70(s,2H),2.94(t,2H),2.65(s,3H),1.82-1.68(m,2H),1.44-1.37(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ167.81,163.92,158.05,150.65,145.08,142.24,137.51,136.45,135.66,132.51,130.97,130.94,129.38,129.02,128.69,128.59,128.23,125.43,125.16,121.48,121.43,120.92,120.04,119.83,118.43,111.15,110.81,108.03,103.08,46.98,29.69,27.10,22.44,16.90,14.19.MS(ESI)m/z:555.2[M+H]⁺。

实施例4

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(4-甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Id)的制备方法：

实验步骤如实施例1所述，产率为47.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.68(t,J＝7.7Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),7.33-7.30(m,3H),7.27-7.21(m,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.64-6.61(m,1H),5.58(s,2H),3.09-2.81(m,5H),2.63(s,3H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ166.4,162.7，159.68,156.35,146.70,145.57,143.15,137.63,137.20,136.06,132.88,131.06,130.61,130.58,129.68,128.89,128.81,128.47,126.48,126.7，122.51,121.81,120.70,119.48,119.06,116.68,109.83,108.52,101.10,45.22,20.90,16.91,12.00.MS(ESI)m/z:541.3[M+H]+。

实施例5

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(4-甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Ie)的制备方法：

实验步骤如实施例1所述，产率为49.0％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝7.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.68(t,J＝7.7Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),7.33-7.30(m,3H),7.27-7.21(m,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.64-6.61(m,1H),5.56(s,2H),3.17-2.78(m,5H),2.63(s,3H),1.91–1.80(m,2H),0.89(t,J＝9.1Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ162.70，159.68,156.35,154.35,146.70,145.57,143.15,137.63,137.20,136.06,132.88,131.06,130.61,130.58,129.68,128.89,128.81,128.47,126.48,126.70，122.51,121.81,120.70,119.48,119.06,116.68,109.83,108.52,101.10,45.22,24.19,20.90,16.91,13.70.MS(ESI)m/z:555.3[M+H]+。

实施例6

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(4-甲基苯并[d]噁唑)-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物If)的制备方法：

实验步骤如实施例1所述，产率为43.1％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.90(d,J＝9.8Hz,2H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.60–7.52(m,2H),7.51–7.41(m,2H),7.31–7.23(m,2H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),6.57(d,J＝3.3Hz,1H),5.72(s,2H),2.93(t,J＝7.7Hz,2H),2.65(s,3H),2.57(s,3H),1.84–1.70(m,2H),1.48–1.35(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ162.70，159.68,156.35,154.35,146.70,145.57,143.15,137.63,137.20,136.06,132.88,131.06,130.61,130.58,129.68,128.89,128.81,128.47,126.48,126.70，122.51,121.81,120.70,119.48,119.06,116.68,109.83,108.52,101.10,45.22,24.19,20.90,16.81,16.53 14.10.MS(ESI)m/z:569.3[M+H]+。

实施例7

2-{5-{[2-乙基-4-甲基-6-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Im)的制备方法：

实验步骤如实施例1所述，产率为61.0％。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.95-7.88(m,2H),7.70(m,1H),7.56(m,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.31(s,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝3.1Hz,1H),5.71(s,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.67(s,3H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ167.57,166.51,159.39,156.37,146.71,145.62,143.16,137.75,136.49,135.81,133.05,131.09,130.91,129.57,129.02,128.81,128.66,128.37,128.37,121.74,121.07,120.69,119.44,119.06,118.57,110.74,108.59,103.23,46.97,20.91,16.88,12.07.MS(ESI)m/z:528.2[M+H]⁺。

实施例8

2-{5-{[2-丙基-4-甲基-6-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物In)的制备方法：

实验步骤如实施例1所述，产率为49.6％。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(m,1H),7.53(m,1H),7.47-7.38(m,3H),7.29(s,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),6.57(d,J＝3.0Hz,1H),5.72(s,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.66(s,3H),1.88-1.74(m,2H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ167.37,166.05,157.89,155.92,146.27,145.24,142.70,137.04,136.00,135.20,132.10,130.50,130.47,129.08,128.61,128.56,128.17,128.13,127.78,121.33,120.49,120.23,118.95,118.61,117.99,110.36,108.19,102.64,46.57,28.84,20.54,16.41,13.87.MS(ESI)m/z:542.2[M+H]⁺。

实施例9

2-{5-{[2-丁基-4-甲基-6-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物Io)的制备方法：

实验步骤如实施例1所述，产率为54.1％。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.89(s,1H),8.51(m,1H),8.26(s,1H),8.18(m,1H),7.94(s,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.48-7.39(m,3H),7.29(s,1H),7.10(m,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.57(d,J＝3.2Hz,1H),5.72(s,2H),2.96(t,2H),2.66(s,3H),1.88-1.71(m,2H),1.46-1.36(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ167.32,166.05,158.04,155.91,146.28,145.22,142.70,137.08,135.98,135.21,132.17,130.50,130.50,129.06,128.56,128.56,128.19,128.14,127.79,121.30,120.51,120.24,118.93,118.61,118.03,110.35,108.18,102.65,46.58,29.21,26.67,21.99,16.43,13.74.MS(ESI)m/z:556.2[M+H]⁺。

实施例10

化合物受体结合活性实验

受试细胞为大鼠血管平滑肌细胞(VSMCs)，药品为实施例1-9的化合物和阳性对照药氯沙坦，分为饱和性试验和竞争性试验。

饱和性实验：将定量¹²⁵I-Ang II溶解于1mL PBS溶液，再稀释成不同浓度的溶液。取血管平滑肌3-7代用于试验，铺于24孔板(1×10⁵/孔)，贴壁后用于试验。结合反应：总体积为500μL，细胞板每孔依次加入浓度逐渐增加的¹²⁵I-Ang II溶液，使其终浓度为0-1.5nM，4℃反应150min，为了扣除非特异性结合，每孔加入未标记的Ang II(终浓度为1×10^-6M)和浓度递增的¹²⁵I-Ang II溶液(终浓度为0-1.5nM)，4℃反应150min，反应结束后去除多余的反应液，用PBS洗涤3次，加入0.1mol/L NaOH溶液消化细胞10min，将细胞消化液移入塑料管，用γ计数器测量每管内溶液的γ计数。经GraphPad Prism 5饱和曲线拟合程序处理得到¹²⁵I-Ang II受体结合饱和曲线。每个浓度采用3个复孔。

竞争性试验：药物溶液：取一定量的待测化合物溶于1mL DMSO溶液，使终浓度为10^-2M，依次10倍稀释成不同浓度的溶液(1×10^-10M～1×10^-4M)。细胞铺板(1×10⁵/孔)后，每孔加入0.1nM ¹²⁵I-Ang II以及不同浓度的新化合物(终浓度1×10^-6～1×10^-11mol/L)，总体积为500μL，4℃反应150min，反应结束后去除游离的¹²⁵I-Ang II，用PBS洗涤3次，加入0.1mol/L NaOH溶液消化10min，将细胞液移入塑料管，用γ计数器测量每管内溶液的γ计数。经GraphPad Prism 5竞争结合曲线拟合程序处理即可得出新型化合物抑制与膜蛋白结合的半抑制常数和IC₅₀值。

实验结果：受试的化合物与血管平滑肌细胞膜AT₁受体均有较的亲和性(如表1所示)，比较IC₅₀值与Ki值发现，除化合物IIo外，其余化合物与氯沙坦相比均对AngII有更好的抑制作用，其中化合物IIe,IIn的亲和性最高，能很好地抑制Ang II与血管平滑肌细胞膜AT₁受体的结合，非常值得进一步的研究。

表1.化合物系列与AT₁受体的亲和性比较

实施例11

化合物动物体内降压活性实验

实验动物：自发性高血压大鼠(SHR)24只，220-250g，♂，SPF级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号：SCXK(京)2012-0001。

受试品：降压活性化合物IIe,IIn，阳性对照药氯沙坦。氯沙坦的临床用量为50-100mg/人，设人体重为60kg，换算为大鼠剂量后，氯沙坦的剂量为5-10mg/kg，选择10mg/kg作为试验剂量。

实验方法：自发性高血压大鼠，随机分为空白组、氯沙坦组，化合物IIe,IIn给药组，采用无创伤血压换能器经载波放大之后连至MPA-HBBS型清醒自由活动动物血压记录分析系统(上海，奥尔科特)，四肢皮下插入针形电极，连接到交流放大器用于监测标准二导联心电图。股动脉插管法测量清醒大鼠主动脉平均动脉压(MAP)，收缩压(SAP)，舒张压(DAP)，心率(HR)及心电图(ECG)。

试验时将待测化合物及阳性对照药氯沙坦配制成浓度为10mg/kg的混悬液。试验前SHR采取股动脉插管手术，过夜恢复。第二天SHRs连接多道生理信号系统，在线连续检测血压，记录给药前及给药后血压变化。

数据处理：所有实验数据均以均数±标准差表示，用药后各组间血压比较用完全随机设计的方差分析，如各组总体均数不等，再用多个样本均数间的多重比较，即q检验进行处理。

实验结果：以治疗前后血压降低值作为变量，发现与空白组相比，化合物IIe,IIn经口服进入大鼠体内后，大鼠血压均有显著性降低，且化合物进入体内后降压起效快、将压平稳持久，在给药后4h达到最大降压值，10mg/kg剂量下化合物IIe,IIn的最大降压值分别为45.62±4.82mmHg、55.60±0.36mmHg(见表2)，这三个化合物的降压效果优于相同剂量下的氯沙坦，具有持续降压趋势，12小时时仍有显著降压效果(与空白对照相比*p＜0.05，**p小于0.01)。化合物IIe,IIn降压效果及持续时间均优于已上市药物氯沙坦，是新型的具高效、长效、平稳降压活性的化合物，非常值得进一步研究开发。

表2.实验后各组血压降低值比较( n＝6)

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