IPC分类号 : A61K31/675,C07D295/12,C07D401/12,C07D403/12,C07D417/12,C07D417/14,C07D487/00,C07D513/00
专利摘要
专利摘要
本发明提供了三嗪衍生物及其用来调节各种病症和疾病中的蛋白激酶活性的用途。
权利要求
1.以下通式的化合物或其药物学上可接受的盐，
其中：
R1表示氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷硫基、芳基、芳烷基、杂环、杂芳基、杂环烷基、烷基磺酰基、烷氧羰基和烷羰基。
R2选自：
(i)氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基；
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
(iii)杂环，杂芳基；和
(iv)通式(Ia)的基团：
其中：R4是氢时，X是CH；或X-R4是O；或R4表示基团时，X是N；
R3是氢、C1-C4烷基、氧；
R4选自：(a)氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10芳基或杂芳基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C2-C6烷酰基氧、单-和二-(C3-C8环烷基)氨基C0-C4烷基、(4-至7-元杂环)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-和二-(C1-C6烷基)亚磺酰氨基和单-和二-(C1-C6烷基)氨羰基，各自由0至4个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、-COOH和氧代；
L选自连接Ar1和Ar2的O、CO、(CH 2)m，m＝0-3、NR1、CONR1、NR1CO、S、SO、SO2、O(CH2)p，p＝1-3、(CH2)qO，q＝1-3、环烷基和杂环烷基；
Ar1和Ar2独立地是杂芳基或芳基，各自由0至4个取代基取代，取代基独立地选自：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-SO2NH2、氧、硝基和烷氧羰基；和
(2)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单-和二-(C1-C6烷基)亚磺酰氨基和单-和二-(C1-C6烷基)氨羰基；苯基C0-C4烷基和(4-至7-元杂环)C0-C4烷基，各自由0至4个第二取代基取代，第二取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、氧、亚氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基。
2.权利要求1的化合物，其中Ar1是噻唑基。
3.权利要求1的化合物，其中Ar1是吡啶基。
4.权利要求1的化合物，其中Ar1是嘧啶基。
5.权利要求1的化合物，其中Ar1是吡嗪基。
6.权利要求1的化合物，其中Ar1是咪唑基。
7.权利要求1的化合物，其中Ar1是苯并噻唑基。
8.权利要求1的化合物，其中Ar1是苯并[1，2，4]三嗪基。
9.选自以下基团的化合物或其药物学上可接受的形式：
10.制备权利要求1的化合物或其药物学上可接受盐、水合物、溶剂化物、晶形盐和各自非对应异构体的方法。
11.含有权利要求1的至少一种化合物或其药物学上可接受盐、水合物、溶剂化物、晶形盐和各自非对应异构体以及药物学上可接受载体的药物组合物。
12.权利要求11的药物组合物，其中该组合物适于通过选自口服、非肠道、静脉内及其组合的给药途径来传送。
13.权利要求11的药物组合物，其中所述组合物适于口服给药。
14.权利要求11的药物组合物，其中所述组合物适于非肠道给药。
15.治疗哺乳动物中特征在于不利的细胞增殖或超增殖的疾病或病症的方法，包括鉴定受所述疾病或病症折磨的哺乳动物并将包含权利要求1化合物的组合物给药于所述受折磨的哺乳动物。
16.权利要求15的方法，其中疾病或病症是癌症、中风、充血性心力衰竭、缺血性或再灌注损伤、关节炎或其他关节病、视网膜病或玻璃体视网膜病、黄斑变性、自体免疫疾病、血管渗漏综合症、炎症、湿疹、移植排斥、烧伤，或急性或成人呼吸窘迫综合症。
17.权利要求16的方法，其中疾病或病症是癌症。
18.权利要求16的方法，其中疾病或病症是自体免疫疾病。
19.权利要求16的方法，其中疾病或病症是中风。
20.权利要求16的方法，其中疾病或病症是关节炎。
21.权利要求16的方法，其中疾病或病症是炎症。
22.权利要求16的方法，其中疾病或病症与激酶相关。
23.权利要求22的方法，其中激酶是酪氨酸激酶。
24.权利要求22的方法，其中激酶是丝氨酸激酶或苏氨酸激酶。
25.权利要求22的方法，其中激酶是Src家族激酶。
26.权利要求17的方法，其中所述癌症选自肝和胆道系统的癌症、肠癌、结直肠癌、卵巢癌、小细胞和非小细胞肺癌、乳癌、肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、神经纤维肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤、泡状软组织肉瘤、中枢神经系统的瘤、脑癌和淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、B-系大细胞淋巴瘤、Burkitt’s淋巴瘤和T-细胞间变性大细胞淋巴瘤及其组合。
27.权利要求15的方法，进一步包括将所述第二种活性剂给药于所述受折磨的哺乳动物，该第二种活性剂选自阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；AcrQnine；阿多来新；阿地白介素；六甲密胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨基格鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；双奈法德双甲磺酰酯；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；克立那托甲磺酰酯；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；地扎胍宁甲磺酰酯；地吖醌；多西紫杉醇；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；乙碘油I 131；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟脲嘧啶脱氧核苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；Gold Au 198；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-Ia；干扰素γ-Ib；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；丝林霉素；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟菲尔钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；氯化锶Sr 89；磺氯苯脲；他利霉素；紫杉烷；泰索弟；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；盐酸托泊替康；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；曲美沙特；葡糖酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼拉汀；净司他丁和盐酸佐柔比星。
说明书
技术领域发明领域
本发明总地涉及化合物治疗各种失调、疾病和病理情况的用途，更具体，涉及三嗪化合物调节蛋白激酶和用于治疗蛋白激酶介导疾病的用途。
技术背景发明背景
蛋白激酶构成一大家族结构上相关的酶，负责控制细胞内各种信号转导过程。蛋白激酶，含有相似的250-300个氨基酸催化结构域，催化目标蛋白底物的磷酸化。
可以通过磷酸化中的底物(例如，蛋白质-酪氨酸，蛋白质-丝氨酸/苏氨酸，脂质等)将激酶归类成几个家族。酪氨酸磷酸化是各种生物过程调节中的重要事件，这些生物过程如细胞增殖、迁移、分化和存活。几个家族的受体和非受体酪氨酸激酶通过催化来自ATP的磷酸盐转移至特定细胞蛋白目标的酪氨酸残基来控制这些事件。已经鉴定了通常对应于这些激酶家族各自的序列基序[Hanks等，FASEB J.，(1995)，9，576-596；Knighton等，Science，(1991)，253，407-414；Garcia-Bustos等，EMBO J.，(1994)，13：2352-2361]。蛋白激酶家族中的激酶实例包括，但不限于，abl、Akt、bcr-abl、Bik、Brk、Btk、c-kit、c-Met、c-src、c-fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-IR、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、Tie、Tie-2、TRK、Yes和Zap70。
研究表明蛋白激酶在多种细胞过程和细胞功能的调节和维护中起着重要作用。例如，激酶活性作为调节细胞增殖、激活和/或分化的分子开关。在许多病状中观察到不受控制的或过度的激酶活性，这些病状包括良性和恶性增殖失调以及由免疫系统的不当激活引起的疾病(自体免疫失调)、同种异体移植排斥和移植对宿主疾病。
报道了许多疾病与由蛋白激酶介导事件引起的异常细胞应答相关。这些疾病包括自体免疫疾病、炎症疾病、骨病、代谢疾病、神经和神经退化疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默氏病病和激素相关的疾病。此外，内皮细胞特异性受体PTK，如VEGF-2和Tie-2，介导血管生长过程并涉及支持癌症和其他涉及不受控血管形成疾病的进展。因此，在医药化学中已经了进行了大量的努力来寻找能有效地作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
特别令人感兴趣的一个激酶家族是Src家族的激酶。Src激酶涉及许多细胞类型中的增殖和迁移应答，细胞激活，粘附，运动性和存活，生长因子受体信号和破骨细胞激活(Biscardi等，Adv.CancerRes.(1999)76，61-119；Yeatman等，Nat.Rev.Cancer(2004)，4，470-480；Owens，D，W，；McLean等，Mol.Biol.Cell(2000)，11，51-64)。Src家族的成员包括以下八种哺乳动物中的激酶：Src、Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck和Blk(Bolen等，Annu.Rev.Immunol，(1997)，15，371)。这些是分子量在52至62kD范围中的非受体蛋白激酶。所有的特征都在于由六个不同的功能结构域组成的共有结构组织：Src同源结构域4(SH4)、独特结构域、SH3结构域、SH2结构域、催化结构域(SH1)和C-端调节片段(Brown等，Biocliim Biophys Acta(1996)，1287，121-149；Tatosyan等，Biochemistry(Moscow)2000，65，49-58)。SH4结构域含有指导Src分子至细胞膜的肉豆蔻化信号。Src蛋白的这种独特结构域负责它们与特定受体和蛋白目标的特异性相互作用(Thomas等，Annu Rev Cell Dev Biol(1997)，13，513-609)。调节结构域，SH3和SH2，控制与影响Src催化活性的蛋白底物的分子内以及分子间的相互作用，定位以及与蛋白目标相连(Pawson T，Nature(1995)，373，573-580)。在Src家族的所有蛋白中都发现的激酶结构域SH1负责酪氨酸激酶活性并在底物的结合中具有重要作用。一半Src激酶的N-端含有用于酪氨酸磷酸化的位点并调节Src的催化活性(Thomas等，Annu Rev Cell Dev Biol(1997)，13：513-609)。基于负责激酶活性调节的C-端区域中的结构差异，v-Src不同于细胞Src(c-Src)。
Src家族蛋白酪氨酸激酶的原型成员最初被鉴定为致癌逆转录病毒、劳氏肉瘤病毒RSV的转换蛋白(v-Src)(Brugge等，Nature(1977)，269，346-348；Hamaguchi等，(1995)，Oncogene 10：1037-1043)。病毒v-Src是具有内在酪氨酸激酶活性的正常细胞蛋白(c-Src)突变并激活的形式(Collett等，Proc Natl Acad Sci USA(1978)，75，2021-2024)。这种激酶专门在酪氨酰残基上使其蛋白底物磷酸化(Hunter等，Proc Natl Acad Sci USA(1980)，77，1311-1315)
研究表明Src是细胞质蛋白酪氨酸激酶，其激活并补充至膜周围信号复合物对细胞命运具有重要的意义。公知Src蛋白水平和Src激酶活性在人乳腺癌(Muthuswamy等，Oncogene，(1995)，11，1801-1810)；Wang等，Oncogene(1999)，18，1227-1237；Warmuth等，Curr，P harm.Des，(2003)，9，2043-2059)、结肠癌(Irby等，Nat Genet(1999)，21，187-190)、胰腺癌(Lutz等，Biochem BiophysRes Commun(1998)，243，503-508)、特定的B-细胞白血病和淋巴瘤(Talamonti等，J，Clin.Invest，(1993)，91，53；Lutz等，Biochem Biophys，Res，(1998)，243，503；Biscardi等，Adv.CancerRes.(1999)，76，61；Lynch等，Leukemia(1993)，7，1416；Boschelli等，Drugs of the Future(2000)，25(7)，717)、胃肠道癌(Cartwright等，Proc.Natl，Acad，Sci.USA，(1990)，87，558-562和Mao等，Oncogene，(1997)，15，3083-3090)、非小细胞肺癌(NSCLC)(Mazurenko等，European Journal of Cancer，(1992)，28，372-7)、膀胱癌(Fanning等，Cancer Research，(1992)，52，1457-62)、食道癌(Janlcowski等，Gut，(1992)，33，1033-8)、前列腺和卵巢癌(Wiener等，Clin，Cancer Research，(1999)，5，2164-70)、黑素瘤和肉瘤(Bohlen等，Oncogene，(1993)，8，2025-2031；Tatosyan等，Biochemistry(Moscow)(2000)，65，49-58)中显著升高。此外，Src激酶通过多条致癌途径介导信号转导，这些致癌途径包括EGFR、Her2/neu、PDGFR、FGFR和VEGFR(Frame等，Biochim Biophys Acta(2002)，1602，114-130；Sakamoto等，Jpn J Cancer Res，(2001)，92：941-946)。
因此，可以预见通过抑制Src的激酶活性来阻断信号将是调节引起细胞致癌转化的异常途径的有效方式。Src激酶抑制剂可以是有用的抗癌剂(Abram等，Exp，Cell Res.，(2000)，254，1)。报道了src激酶的抑制剂具有显著的对抗癌细胞系的抗增殖活性(M，M，Moasser等，Cancer Res.，(1999)，59，6145；Tatosyan等，Biochemistry(Moscow)(2000)，65，49-58)并抑制细胞转化成致癌表型(R.Kami等，Oncogene(1999)，18，4654)。此外，在卵巢和结肠肿瘤细胞中表达的反义Src已经显示出能抑制肿瘤生长(Wiener等，Clin，Cancer Res.，(1999)，5，2164；Staley等，Cell Growth Diff.(1997)，8，269)。还报道了Src激酶抑制剂在大脑局部缺血的动物模型中是有效的(Paul等，Nature Medicine，(2001)，7，222)，表明Src激酶抑制剂在抑制中风后的脑损伤中是有效的。通过类风湿滑膜细胞和破骨细胞中CSK的超表达实现了关节骨破坏的抑制(Takayanagi等，J，Clin.Invest.(1999)，104，137)。CSK或C-端Src激酶磷酸化并因此抑制Src催化活性。这意味着Src抑制可以防止患有类风湿性关节炎的患者中特征性的关节破坏(Boschelli等，Drugs of the Future(2000)，25(7)，717)。
公知Src家族激酶对于其他免疫细胞受体的信号下调也是重要的。Fyn，和Lck一样，涉及T细胞中的TCR信号(Appleby等，Cell，(1992)，70，751)。Hck和Fgr涉及导致嗜中性粒细胞激活的Fcγ受体信号(Vicentini等，J，Immunol，(2002)，168，6446)。Lyn和Src也参与导致组胺和其他过敏介质释放的Fcγ受体信号(Turner，H，和Kinet，J-P Nature(1999)，402，B24)。这些发现表明Src家族激酶抑制剂在治疗过敏性疾病和哮喘中是有用的。
其他Src家族激酶也是潜在的治疗目标。Lck在T-细胞信号中起着作用。缺乏Lck基因的小鼠具有差的产生胸腺细胞的能力。Lck作为T-细胞信号的正向激活剂的功能表明Lck抑制剂可以用于治疗自体免疫疾病，如类风湿性关节炎(Molina等，Nature，(1992)，357，161)。
Hck是Src蛋白-酪氨酸激酶家族的成员，并在巨噬细胞中强烈表达，巨噬细胞是重要的HIV目标细胞，HIV-感染的巨噬细胞中的Hck抑制可以减缓疾病进展(Ye等，Biochemistry，(2004)，43(50)，15775-15784)。
已经将Hck，Fgr和Lyn鉴定为骨髓白细胞中整联蛋白信号的重要介质(Lowell等，J，Leukoc，Biol，(1999)，65，313)。因此，这些激酶介质的抑制对于治疗炎症是有用的(Boschelli等，Drugs ofthe Future(2000)，25(7)，717)。
报道了Syk是在细胞脱粒和嗜酸红细胞激活中起着重要作用的酪氨酸激酶，并且Syk激酶涉及各种过敏性失调，特别是哮喘(Taylor等，Mol.Cell.Biol(1995)，15，4149)。
BCR-ABL编码BCR-AEL蛋白，是存在于90％的慢性骨髓性白血病(CML)患者和15-30％的急性淋巴性白血病(ALL)成人患者中的组成上活性的细胞质酪氨酸激酶。各种研究已经证明了BCR-ABL的活性是这种嵌合蛋白的致癌能力所需的。
Src激酶在乙肝病毒的复制中起着作用。通过病毒编码的转录因子HBx在病毒繁殖需要的步骤中激活Src(Klein等，EMBO J.(1999)，18，5019；Klein等，Mol.Cell Biol.(1997)，17，6427)。一些遗传和生化数据清楚地表明Src-家族酪氨酸激酶通过c-Cbl的磷酸化作为关键的信号继电器，用于脂肪蓄积，并提供了治疗肥胖的潜在新策略(Sun等，Biochemistry，(2005)，44(44)，14455-14462)。由于Src在其他的信号途径中起着作用，Src抑制剂也可用于治疗其他疾病，包括骨质疏松和中风(Susva等，Trends Pharmacol.Sci.(2000)，21，489-495；Paul等，Na t.Med.(2001)，7，222-227)。
还可能的是Src激酶活性的抑制剂用于治疗骨质疏松(Soriano等，Cell(1991)，64，693；Boyce等，J Clin.Invest(1992)，90，1622；Owens等，Mol Biol.Cell(2000)，11，51-64)、T细胞介导的炎症(Anderson等，Adv.Immunol.(1994)，56，151；Goldman，FD等，J，Clin.Invest.(1998)，102，421)和大脑局部缺血(Paul等，Nature Medicine(2001)，7，222)。
此外，src家族激酶参与几种细胞类型中的信号转导。例如，fyn，和Ick一样，涉及T-细胞激活。Hck和fgr涉及Feγ受体介导的嗜中性粒细胞的氧化爆发。认为Src和lyn在Fcε诱导的肥大细胞的脱粒中是重要的，并且因此可以在哮喘和其他过敏性疾病中起作用。已知激酶lyn涉及对由UV光(Hiwasa等，FEBS Lett.(1999)，444，173)或电离辐射(Kumar等，J Biol Chein，(1998)，273，25654)诱导的DNA损伤的细胞应答。因此，lyn激酶的抑制可以用作放疗中的增效剂。
T细胞在免疫应答的调节中起着关键作用，并且对于建立对病原体的免疫性是重要的。此外，T细胞通常在炎症自体免疫疾病的过程中得到激活，这些自体免疫疾病如类风湿性关节炎、炎性肠病、I型糖尿病、多发性硬化、斯耶格伦氏病、重症肌无力、牛皮癣和狼疮。T细胞激活也是移植排斥、过敏反应和哮喘的重要组成部分。
通过T细胞受体由特定的抗原来激活T细胞，T细胞受体是在细胞表面上表达的。这种激活引发了一系列由细胞内表达的酶介导的胞内信号级联(Kane等，Current Opinion in Immunol.(2000)，12，242)。这些级联导致基因调节事件，这些事件导致细胞因子如白细胞间介素-2(IL-2)的产生。IL-2是T细胞激活中的必需细胞因子，导致特定免疫应答的扩散和放大。
因此，Src激酶，其他激酶已经变成引起兴趣的药物发现目标(Parang等，Expert Opin.Ther.Pat.(2005)，15，1183-1207；Parang等，Curr，Opin，Drug Discovery Dev.(2004)，7，630-638)。已经公开了许多类别的化合物能调节，或更具体地，抑制激酶活性，用以治疗激酶相关的病症或其他失调。例如，U.S.专利No.6,596,746和PCT WO05/096784A2公开了作为激酶抑制剂的benzotriane；PCT WO01/81311公开了用于抑制血管生成的取代苯甲酸酰胺；U.S.专利No.6,440,965，公开了治疗神经退化或神经失调中的取代的嘧啶衍生物；PCT WO02/08205报道了具有神经营养活性的嘧啶衍生物；PCTWO03/014111公开了芳基哌嗪和芳基哌啶及其作为金属蛋白酶抑制剂的用途；PCT WO03/024448描述了作为组蛋白脱乙酰基酶酶活性抑制剂的化合物；PCT WO04/058776公开了具有抗血管生成活性的化合物。PCT WO01/94341和WO02/16352公开了喹唑啉衍生物的Src激酶抑制剂。PCT WO03/026666A和WO03/018021A1公开了作为激酶抑制剂的嘧啶基衍生物。U.S.专利No 6498165报道了嘧啶化合物的Src激酶抑制剂化合物。最近报道了作为Src酪氨酸激酶抑制剂的肽(Kumar等，J，Med，Chem，(2006)，49(11)，3395-3401)。报道了喹啉腈衍生物是Src和Abl激酶的有效双重抑制剂(Diane等，J Med Chem，(2004)，47(7)，1599-1601)。
尽管报道了许多激酶抑制剂，鉴于缺乏目前可用的用于大部分蛋白激酶相关病症的治疗选择，对于抑制这些蛋白目标的新治疗剂仍然存在很大的需求。
发明内容发明概述
因此，本发明的目的是提供含有通式(I)中所述的三嗪衍生物的抗肿瘤剂、其在药物学上可接受的制剂、制备新化合物的方法和使用该化合物的方法和组合物。通式(I)的化合物和含有通式(I)化合物的组合物在各种疾病的治疗中具有实用性。
通过制备通式(I)的三嗪衍生物和作为分开的药物制剂的其他治疗剂，接着将其同时、半同时、分开或以规律的间隔给药于患者来提供在此所述的联合治疗。
本发明提供了特定化合物如激酶抑制剂用于治疗各种疾病、失调和病理的使用方法，这些疾病、失调和病理例如为癌症和血管疾病，如心肌梗塞(MI)、中风或局部缺血。除了阻断其他受体和非受体激酶的活性，本发明中所述的三嗪化合物可以阻断Src家族中的一些或许多成员的酶活性。这样的化合物对于以下疾病的治疗是有益的：其中失调影响细胞移动、粘附和细胞周期进展的疾病，此外，与含氧量低状况相关的疾病，骨质疏松和由血管通透性提高引起的或与血管通透性提高相关的病症，炎症或呼吸窘迫，肿瘤生长，入侵，血管生成，转移和凋亡。
在本发明的另一个方面中，提供了调节Src-家族激酶活性的方法，包括用调节激酶活性足量的通式I化合物接触激酶。在一些变化中，降低了激酶的活性。在一些变化中，抑制了活性。
发明详述
本发明涉及如通式(I)中所示的化合物
或其药物学上可接受的盐，其中：
R1表示氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷硫基、芳基、芳烷基、杂环、杂芳基、杂环烷基、烷基磺酰基、烷氧羰基和烷羰基。
R2选自：
(i)氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基；
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
(iii)杂环，杂芳基；和
(iv)通式(Ia)的基团：
其中：R4是氢时，X是CH；或X-R4是O；或R4表示基团时，X是N。
R3是氢、C1-C4烷基、氧；
R4选自：(a)氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10芳基或杂芳基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C2-C6烷酰基氧、单-和二-(C3-C8环烷基)氨基C0-C4烷基、(4-至7-元杂环)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-和二-(C1-C6烷基)亚磺酰氨基和单-和二-(C1-C6烷基)氨羰基，各自由0至4个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、-COOH和氧代；
L选自连接Ar1和Ar2的O、CO、(CH2)m，m＝0-3、NR1、CONR1、NR1CO、S、SO、SO2、O(CH2)p，p＝1-3、(CH2)qO，n＝1-3、环烷基和杂环烷基。
Ar1和Ar2独立地是杂芳基或芳基，各自由0至4个取代基取代，取代基独立地选自：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-SO2NH2、氧、硝基和烷氧羰基；和
(2)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单-和二-(C1-C6烷基)亚磺酰氨基和单-和二-(C1-C6烷基)氨羰基；苯基C0-C4烷基和(4-至7-元杂环)C0-C4烷基，各自由0至4个第二取代基取代，第二取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、氧、亚氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基。
以下的定义涉及以上和整个公开文本中所用的各种术语。
在此通常使用标准命名来描述化合物。对于具有不对称中心的化合物，应当理解(除非另外指出)包括所有光学异构体及其混合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z-和E-形式出现，化合物的所有异构形式包括在本发明中，除非另外指出。在化合物以各种互变异构形式存在的情况中，所述化合物不限于任何一种特定的互变异构体，而是确定包括所有互变异构形式。在此使用包括变量(例如，X，Ar.)的通式来描述特定的化合物。除非另外指出，与任何其他变量独立地限定这样通式内的各个变量，并且在每次出现时独立地限定通式中出现超过一次的任何变量。
术语“卤素”(halo或halogen)指的是的氟、氯、溴或碘。
在此单独的或作为另一个基团一部分的术语“烷基”指的是源自包含1至12个碳原子的基团的单价链烷(烃)，除非另外指出。可以在任何可用的连接点取代烷基。用另一个烷基取代的烷基也称为“支链烷基”。示例烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、t-丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。示例取代基包括但不限于以下基团中的一种或多种：烷基、芳基、卤素(如F、Cl、Br、I)、卤代烷基(如CCl3或CF3)、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基(-COOH)、烷基氧羰基(-C(O)R)、烷基羰基氧(-OCOR)、氨基(-NH2)、氨甲酰基(-NHCOOR-或-OCONHR-)、脲(-NHCONHR-)或硫醇(-SH)。在本发明一些优选的实施方案中，例如，用氨基，杂环烷基，如吗啉、哌嗪、哌啶、吖丁啶，羟基，甲氧基或杂芳基，如吡咯烷取代烷基。
在此单独的或作为另一个基团一部分的术语“环烷基”指的是完全饱和和部分不饱和的3至9个碳原子，优选3至7个碳原子的烃环。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。此外，可以将环烷基取代。取代的环烷基指的是具有一个、两个或三个取代基这样的环，取代基选自卤素、烷基、取代的烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、氧(＝O)、羟基、烷氧基、硫代烷基、-CO2H、-C(＝O)H、CO2-烷基、-C(＝O)烷基、酮、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、杂芳基、杂环、-NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-CO2NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-NR′CO2R″、-NR′C(＝O)R″、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基和环烷基，或R′和R″一起形成杂环或杂芳基环。
在此单独的或作为另一个基团一部分的术语“烯基”指的是含有2至12个碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或环状烃基。这样的基团实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基等。也可以在任何可用的连接点将烯基取代。用于烯基的示例取代基包括上述用于烷基的那些，并特别包括C3至C7环烷基，如环丙基、环戊基和环己基，例如，其可以用氨基、氧、羟基等进一步取代。
术语“炔基”指的是直链或直链炔基，其具有一个或多个不饱和碳-碳键，其中至少一个是三键。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基和C2-C4炔基，其各自具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子。说明性的炔基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基。也可以在任何可用的连接点将炔基取代。用于炔基的示例取代基包括上述用于烷基的那些，如氨基、烷基氨基等。符号“C”后的下标数字限定了特定基团可以含有的碳原子数。
单独的或作为另一个基团一部分的术语“烷氧基”表示通过氧连接(-O-)键合的上述烷基。优选的烷氧基具有1至8个碳原子。这样基团的实例包括甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、n-戊氧基、异戊氧基、n-己氧基、环己氧基、n-庚氧基、n-辛氧基和2-乙基己氧基。
术语“烷硫基”指的是通过硫桥连接的上述烷基。优选的烷氧基和烷硫基指的是其中烷基通过杂原子桥连接的那些。优选的烷硫基具有1至8个碳原子。这样的基团实例包括甲硫基、乙硫基、n-丙硫基、n-丁硫基等。
如在此所述的术语“氧”指的是酮(C＝O)基。为非芳香碳原子取代基的氧基团导致-CH2-转化成-C(＝O)-。
在此单独的或作为另一个基团一部分的术语“烷氧羰基”表示通过羰基键合的烷氧基。由通式：-C(O)OR表示烷氧羰基，其中R基团是直链或支链C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
在此单独的或作为另一个基团一部分的术语“烷羰基”指的是通过羰基或-C(O)R键合的烷基。
在此单独的或作为另一个基团一部分的术语“芳烷基”表示通过如上所述的烷基键合的芳香环(如苄基)。
在此单独的或作为另一个基团一部分的术语“芳基”指的是单环或双环芳香环，例如，苯基、取代的苯基等，以及稠合的基团，例如，萘基、phenanthrenyl等。因此，芳基含有至少一个具有至少6个碳原子的环，可以存在高达五个这样的环，其中含有高达20个碳原子，邻接碳原子或合适的杂原子之间具有交替(调谐)双键。任选可以用一个或多个基团来取代芳基，取代基包括但不限于卤素，如I、Br、F或Cl；烷基，如甲基、乙基、丙基，烷氧基，如甲氧基或乙氧基，羟基，羧基，氨甲酰基，烷氧羰基，硝基，烯基氧，三氟甲基，氨基，环烷基，芳基，杂芳基，氰基，烷基S(O)m(m＝0，1，2)或硫醇。
术语“芳香族的”指的是由于离域，具有显著高于假定的定位结构，如Kekule结构的稳定性的轮转缀合的分子实体。
在此单独的或作为另一个基团一部分的术语“氨基”指的是-NH2。任选可以用一个或两个取代基将“氨基”取代，取代基可以相同或不同，如烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、硫代烷基、羰基或羧基。这些取代基可以进一步由羧酸，在此列出的任一种烷基或芳基取代基来取代。在一些实施方案仲，用羧基或羰基来取代氨基，以形成N-酰基或N-氨甲酰基衍生物。
术语“烷基磺酰基”指的是通式(SO2)-烷基的基团，其中硫原子是连接点。优选，烷基磺酰基包括C1-C6烷基磺酰基，其具有1至6个碳原子。甲磺酰基是一种代表性的烷基磺酰基。
术语“杂原子”指的是碳以外的任何原子，例如，N、O或S。
在此单独的或作为另一个基团一部分的术语“杂芳基”指的是取代和未取代的芳香族5或6元单环基团，9或10元双环基团，和11至14元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)。含有杂原子的杂芳基的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，只要每个环中的杂原子数为四个或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。
完成双环和三环基团的稠合环可以只含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。可以任选将氮和硫原子氧化，并且可以任选将氮原子季铵化。可以是双环或三环的杂芳基必需包括至少一个完全芳香环，但是其他稠合的环可以是芳香的或非芳香的。可以在任何环的任何可用氮或碳原子连接杂芳基。杂芳基环体系可以含有零个、一个、两个或三个取代基，取代基选自卤素、烷基、取代的烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、硫代烷基、-CO2H、-C(＝O)H、CO2-烷基、-C(＝O)烷基、苯基、苄基、苯乙基、苯基氧、苯基硫、环烷基、取代的环烷基、杂环、杂芳基、-NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-CO2NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-NR′CO2R″、-NR′C(＝O)R″、-SO2NR′R″和-NRSO2R″，其中R′和R″各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基和环烷基，或R′和R″一起形成杂环或杂芳基环。
示例杂芳基包括吖啶基、azopanyl、吖辛基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并硫代苯基、苯丙噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑咔唑基、苯并四唑基、NH-咔唑基、carbolinyl、色满基、chromenyl、噌啉基、十氢喹啉、四氢呋喃、二氢异喹啉、二氢四氢呋喃、1，4-dioxa-8-aza-spirodec-8-yl、二噻嗪基、呋喃基、furazanyl、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑基、吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、indolizinyl、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、异喹啉基、吗啉基、辛氢异喹啉基、oxadiazolyl、噁唑烷基、噁唑基、菲啶基、phenanthrolinyl、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、phenoxazinyl、2，3二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、piperidonyl、蝶啶基、purinyl、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、pyridoimidazolyl、pyridooxazolyl、pyridothiazolyl、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、thiadiazinyl、thiadiazolyl、thianthrenyl、噻唑基、thienothiazolyl、thienooxazolyl、thienoimidazolyl、噻吩基、硫代苯基、硫代吗啉基以及其中硫原子得到氧化的变体、三嗪基、呫吨基，以及由如上所述的1至4个取代基取代的上述任一种基团。
优选，单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、重氮基、异噁唑基、噻唑基、thiadiazolyl、S异噻唑基、呋喃基、噻吩基、oxadiazolyl、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
优选，双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、benzoxaxolyl、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉、异喹啉、苯并咪唑基、苯并吡喃基、indolizinyl、苯并呋喃基、色满基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
优选，三环杂芳基包括咔唑基、benzidolyl、phenanthrollinyl、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
在此单独的或作为另一个基团一部分的术语“杂环”或“杂环烷基”指的是其中环中的一个碳原子由选自O、S或N的杂原子替代的环烷基(非芳香的)。“杂环”具有1至3个稠合的悬垂或螺旋环，其中至少一个是杂环(即，一个或多个环原子是杂原子，剩余的环原子是碳)。杂环可以是任选取代的，这表示杂环可以在一个或多个可取代环位置上由一个或多个基团来取代，这些取代基独立地选自烷基(优选低级烷基)、杂环烷基、杂芳基、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选烷基氨基)、氰基、卤素、卤代烷基(优选三氟甲基)、烷酰基、氨羰基、单烷基氨羰基、二烷基氨羰基、烷酰氨基(优选低级烷酰氨基)、烷氧基烷基(优选低级烷氧基；低级烷基)、烷氧基羰基(优选低级烷氧基羰基)、烷基羰基氧(优选低级烷基羰基氧)和芳基(优选苯基)，所述芳基任选由卤素、低级烷基和低级烷氧基来取代。杂环基团通常可以通过任何环或取代的原子来连接，只要获得稳定的化合物。通过组成部分的氮原子来连接N-连接的杂环基团。
通常，杂环环含有1-4个杂原子；在特定的实施方案内，每个杂环环具有1或2个杂原子/环。每个杂环环通常含有3至8个环成员(特定实施方案中，描述了具有7个环成员的环)，并且含有稠合的悬垂或螺旋环的杂环通常含有9至14个环成员，其由碳原子组成并含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的杂原子。
“杂环”或“杂环烷基”基团的实例包括哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、咪唑烷和thiazolide。
对于芳香和非芳香结构，术语“取代的杂环”指的是进一步带有一个或多个上述取代基的杂环基团。
如在此所用的，术语“取代基”指的是共价键合目标分子内原子的分子部分。例如，“环取代基”可以是如共价键合环成员原子(优选碳或氮原子)的卤素、烷基、卤代烷基或在此讨论的其他基团这样的部分。
术语“任选取代的”指的是可以在一个或多个可取代环位置由一个或多个基团取代的杂芳基或杂环基团，取代基独立地选自烷基(优选低级烷基)、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷氨基(优选具有1-6个碳)、二烷基氨基(优选具有一个至六个碳)、氰基、卤素、卤代烷基(优选三氟甲基)、烷酰基、氨羰基、单烷基氨羰基、二烷氨羰基、烷酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选低级烷氧基和低级烷基)、烷氧基羰基(优选低级烷氧基羰基)、烷基羰基氧(优选低级烷基羰基氧)和芳基(优选苯基)，所述芳基任选由卤素、低级烷基和低级烷氧基来取代。
不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用来表示取代基的连接点。例如-CONH2通过碳原子连接。
术语“抗癌”剂包括任何已知的用于治疗癌症的药剂，包括但不限于，阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；AcrQnine；阿多来新；阿地白介素；六甲密胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨基格鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；双奈法德双甲磺酰酯；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；克立那托甲磺酰酯；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；地扎胍宁甲磺酰酯；地吖醌；多西紫杉醇；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；乙碘油I 131；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟脲嘧啶脱氧核苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；Gold Au 198；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-Ia；干扰素γ-Ib；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；丝林霉素；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟菲尔钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；氯化锶Sr 89；磺氯苯脲；他利霉素；紫杉烷；泰索弟；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；盐酸托泊替康；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；曲美沙特；葡糖酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼拉汀；净司他丁和盐酸佐柔比星。
术语“激酶”指的是任何催化磷酸盐基团添加至蛋白质残基的酶；例如，丝氨酸和苏氨酸激酶催化磷酸盐基团添加至丝氨酸和苏氨酸残基。
术语“Src激酶”、“Src激酶家族”和“Src家族”指的是属于Src激酶哺乳动物家族的同系物或类似物，包括，例如，c-Src、Fyn、Yes和Lyn激酶以及造血激酶Hck、Fgr、Lck和Blk。
术语“治疗有效量”指的是将引发研究者、兽医、内科医生或其他临床医师所探索组织、系统、动物或人的生物或医学应答的化合物或药物组合物的含量，生物或医学应答例如为，vasculostasis的恢复或维持或血管淤滞受损或损耗的预防；肿瘤负荷的减轻；发病率和/或死亡率的降低。
术语“药物学上可接受的”指的是载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分配伍并且对其接受者无害的事实。
术语“化合物的给药”或“给药化合物”指的是将本发明的化合物或药物组合物提供给需要治疗的患者的行为。
术语“受保护的”指的是修饰形式的以排除受保护位点不利副反应的基团。考虑本领域技术人员的水平并参考标准教科书，如Greene，T，W等，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley & Sons，New York(1999)，从本发明的应用中将认识到适于本发明化合物的保护基团。
术语在此所述化合物的“药物学上可接受的盐”是适用于接触人或动物组织而没有过度毒性或致癌性，并优选没有刺激、过敏反应或其他问题或并发症的酸式或碱式盐。这样的盐包括矿物质和碱性残基如胺的有机酸盐，以及酸性残基如羧酸的碱性或有机盐。特定的药物学盐包括，但不限于，酸的盐，酸如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、富马酸、硫酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、蚁酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙二磺酸、2-羟乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酸基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、扑酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯乙酸、链烷酸，如醋酸，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4，等等。相似地，药物学上可接受的阳离子包括，但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。本领域技术人员将认识到可用于在此提供的化合物的更多药物学上可接受的盐。通常，可以通过任何常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成药物学上可接受的酸式或碱式盐。简而言之，可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适碱或酸在水或有机溶剂或在这两者的混合物中反应来制备这样的盐；通常，优选使用非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。将清楚通式I的每种化合物可以但不必需配制成水合物、溶剂化物或非共价复合物。此外，各种晶体形式和多形体在本发明的范围内。在此还提供了通式I化合物的药物前体。
术语“药物前体”指的是如下的化合物：没有完全满足在此所提供化合物的结构需求，但给药于患者后在体内修饰以产生通式I或在此提供的其他通式的化合物。例如，药物前体可以是在此提供化合物的酰化衍生物。药物前体包括如下化合物：其中羟基、胺或硫醇基键合给药于哺乳动物患者时各自分裂形成游离羟基、氨基或硫醇基的任何基团。药物前体的实例包括但不限于在此所提供化合物内的醇和胺官能团的醋酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。可以通过修饰化合物中存在的官能团来制备在此所提供化合物的药物前体，以这样的方式使得修饰在体内分裂而产生母体化合物。
“任选取代的”基团是未取代的或由非氢取代基在一个或多个可用位置取代的。这样的任选取代基包括，例如，羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C3-C6链烷酮、C2-C6烷硫基、氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6卤代烷基、-COOH、-CONH2、单-或二-(C1-C6烷基)氨羰基、-SO2NH2，和/或单或二(C1-C6烷基)亚磺酰氨基，以及碳环和杂环基团。
还可以通过短语“用0至X个取代基取代”来表示任选的取代，其中X是可能取代基的最大数量。用0至2、3或4个独立选择的取代基来取代一些任选取代的基团。
以下列出了通式I的优选Ar1基团，其中取代基可以是在此限定的特定的一种或可以是如上限定的一个或多个取代基：
以下列出了通式I的优选Ar2基团，其中取代基可以是在此限定的特定的一种或可以是如上限定的一个或多个取代基：
以下列出了通式I的优选R1基团：
-CH3、-CN、-CF3、-CH2CH3、-Ph、-PhCl、-PhOMe，
优选的L选自连接Ar1和Ar2的O、CO、(CH2)m，m＝0-2、NR1、CONR1、NR1CO、S、SO、SO2、O(CH2)p，p＝1-2、(CH2)qO，q＝1-2、环烷基和杂环烷基。
以下列出了通式I的优选R2基团：
优选，本发明的化合物可以是通式(I)的化合物，其中
R1选自氨基、氰基、C1-C6烷基、C-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单-和二-(C1-C6烷基)亚磺酰氨基和单-和二-(C1-C6烷基)氨羰基；
R2选自：
(i)氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基；
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
(iii)杂环、杂芳基；和
(iv)以下通式的基团：
其中：R4是氢时，X是CH；或X-R4是O；或R4表示基团时，X是N。
R3是氢、C1-C4烷基、氧；
R4选自：(a)氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10芳基或杂芳基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C2-C6烷酰基氧、单-和二-(C3-C8环烷基)氨基C0-C4烷基、(4-至7-元杂环)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-和二-(C1-C6烷基)亚磺酰氨基和单-和二-(C1-C6烷基)氨羰基，各自由0至4个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、-COOH和氧代；
L选自连接Ar1和Ar2的O、CO、(CH2)m，m＝0-3、NR1、CONR1、NR1CO、S、SO、SO2、O(CH2)p，p＝1-3、(CH2)qO，q＝1-3、环烷基和杂环烷基。
Ar1和Ar2独立地是杂芳基或芳基，各自由0至4个取代基取代，取代基独立地选自：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-SO2NH2、氧、硝基和氨羰基；和
(2)C1-C6烷基、C-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单-和二-(C1-C6烷基)亚磺酰氨基和单-和二-(C1-C6烷基)氨羰基；苯基C0-C4烷基和(4-至7-元杂环)C0-C4烷基，各自由0至4个第二取代基取代，第二取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、氧、亚氨基、C0-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基。
更优选，本发明的组合物可以是通式(I)的化合物，其中
R1选自氰基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8芳基；
R2选自杂环、杂芳基或通式(Ia)的基团：
其中：R4是氢时，X是CH；R4是其他基团时，X是N。
R3为氢、C1-C4烷基、氧；
R4选自：C3-C10芳基或杂芳基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、单-和二-(C3-C8环烷基)氨基C0-C4烷基、(4-至7-元杂环)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-和二-(C1-C6烷基)亚磺酰氨基；
L选自Ar1和Ar2的O、CO、(CH2)m，m＝0-3、NR1、CONR1、NR1CO、S、SO、SO2、O(CH2)p，p＝1-3、(CH2)qO，q＝1-3、环烷基和杂环烷基。
Ar1和Ar2独立地是杂芳基或芳基，各自由0至4个取代基取代，取代基独立地选自：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-SO2NH2、氧、硝基和氨羰基；和
(2)C1-C6烷基、C-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单-和二-(C1-C6烷基)亚磺酰氨基和单-和二-(C1-C6烷基)氨羰基；苯基C0-C4烷基和(4-至7-元杂环)C0-C4烷基，各自由0至4个第二取代基取代，第二取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、氧、亚氨基、C0-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基。
最优选，R4是(CH2)nY，n为0至4的整数，Y选自吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Ar1是噻唑基。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Ar1是吡啶基。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Ar1是嘧啶基。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Ar1是吡嗪基。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Ar1是咪唑基。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Ar1是苯并噻唑基。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Ar1是苯并[1，2，4]三嗪基。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Ar1是苯基。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Ar2是2-甲基-6-氯-苯基。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Ar2是2，6-二氯苯基。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Ar2是2，6-二甲基苯基。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中R1是甲基。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中R1是乙基。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中R1是三氟甲基。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中R1是CN。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中R1是苯基。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中L是氧。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中L是CO。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中L是NHCO。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中L是CONH。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中L是NH。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中L是S。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中L是SO。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中L是SO2。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Ar2-L-Ar1-NH2是：
本发明特定化合物的实例是以下限定的那些化合物：
在另一个实施方案中，提供了制备本发明化合物的方法。通常使用氰尿酰氯作为原料来制备本发明的化合物。化合物(I)可以含有各种立体异构体、几何异构体、互变异构体等。所有可能的异构体及其混合物包括在本发明中，并且混合比例没有特定限制。
可以通过现有技术中的已知方法来制备本发明中通式(I)的三嗪衍生物化合物。实例可以在US专利No.2005250945 A1；US专利No.20050227983 A1；PCT WO 05/007646A1；PCT WO 05/007648A2；PCT WO05/003103A2；PCT WO 05/011703 A1和《医学化学杂志》(J.of Med.Chem.)(2004)，47(19)，4649-4652中找到。原料可从供应商购得，如Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)，或可以使用确定的实验方案从可购得的前体合成。例如，可以使用与以下任一方案中所示的相似合成途径，以及合成有机化学领域中已知的合成方法，或本领域技术人员所知的变化形式。以下方案中的每个变量指的是与在此所提供化合物的描述相一致的任何基团。
在以下的方案中，术语“还原”指的是将硝基官能度还原成氨基官能度的过程，或将酯官能度转化成醇的过程。可以以有机合成领域中技术人员公知的各种方式来进行硝基的还原，这些方式包括但不限于催化氢化、使用SnCI2还原和使用二氯化钛还原。通常使用金属氢化物试剂进行酯基团的还原，金属氢化物试剂包括但不限于二异丁基-氢化铝(DIBAL)、氢化锂铝(LAH)和氢化硼钠。对于还原方法的综述参见：Hudlicky，M，Reductions in Organic Chemistry(有机化学还原)，ACS Monograph 188，1996。在以下的方案中，术语“水解”指的是底物或反应体与水的反应。更具体地说，术语“水解”指的是酯或亚硝酸盐官能度转化成羧酸。通过有机合成领域
三嗪衍生物及其治疗应用专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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