专利摘要

专利摘要

本发明公开了一种E/Z混合或单一构型的三取代烯烃的不对称催化氢化制备手性烷基化合物的方法：以式I所示的三取代烯烃为原料，以常压氢气作为氢源，CoBr2‑IIP络合物为催化剂，硅烷类化合物为助催化剂，在还原剂的作用下，反应24～48小时制得式II所示的手性烷基化合物。本发明的原料为E/Z混合三取代烯烃或单一E或Z构型的三取代烯烃；使用E/Z混合三取代烯烃时，不限制其中E、Z构型比例，原料来源易得，节省成本。本发明方法反应条件温和，操作简便，原子经济性高，且反应的转化率也较好，一般均可达到>99％，对映体选择性也较高，一般为70％～98％。

权利要求

1.一种E/Z混合或单一构型的三取代烯烃的不对称催化氢化制备手性烷基化合物的方法，所述方法为：以式I所示的三取代烯烃为原料，以常压氢气作为氢源， 手性CoX2-IIP络合物为催化剂，硅烷类化合物为助催化剂，在还原剂的作用下，反应24~48小时制得式II所示的手性烷基化合物；

式II中，其中*代表手性碳原子；

式I或式II中，R1 任选自C2-C8的烷基、萘基、式III所示的基团或C4~C10的含N、O、S的杂环芳基；

所述R1 中，所述C2-C8的烷基上的H不被取代或被1个以上的取代基A取代，所述取代基A为苯基、萘基、杂环芳基或取代苯基；所述杂环芳基为吲哚基、吡啶基、吡咯基、噻吩基或呋喃基；所述取代苯基是指苯基上的H被1个以上的取代基B取代的苯基，所述取代基B为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、苄氧基或C1-C3的烷硫基；

所述R1 中，所述C4~C10的含N、O、S的杂环芳基为吡啶基、吡咯基、噻吩基、吲哚基或呋喃基；

所述R1 中，所述的萘基、C4~C10的含N、O、S的杂环芳基上的H不被取代或被1个以上的取代基C取代，所述取代基C为C1-C3的烷基或C1-C3的烷氧基；

所述R1 中，所述式III所示的基团中， R4、R5、R6、R7、R8任选自H 、卤素、C1-C2的烷基、C1-C3的烷氧基、苄氧基、C1-C3的烷硫基、C1~C3的酯基、叔丁基二甲基硅氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲氨基、频哪醇硼酯基乙基、薄荷醇氧基、乙二醇保护的雌酚酮氧基中的任意一种，R4、R5、R6、R7、R8全为H时，式III所示即为苯基；所述卤素为F、Cl、Br或I；

式I或式II中，R2任选自C1-C4的烷基；

式I或式II中，R3任选自C1-C3的烷基、苯基或苄基；所述C1-C3的烷基的上的H不被取代或被1个以上的取代基D取代，所述取代基D为苯基、C1-C3的酯基或1,3-二氧戊环基；

当R2和R3均为无取代基的烷基时，R2的碳链数≠R3的碳链数+1；

所述催化剂为手性CoX2-IIP络合物，为光学纯的式IV所示的化合物或其对映体或消旋体， 式IV中，R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19 、R20、R21任选自H、C1-C16的烷基、C1-C16的烷氧基、苯基、萘基或苄基：

所述烷基、烷氧基上的H不被取代或被1个以上的取代基E取代，所述取代基E为硝基、卤素、苯基、甲氧羰基、三氟甲基、羟基、C1～C3的醛基、C1～C3的羧基、氨基、C1～C3的酯基或酰胺基；

所述苯基、苄基、萘基上的H不被取代或被1个以上的取代基F取代，所述取代基F包括C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、硝基、卤素、苯基、甲氧羰基、三氟甲基、羟基、C1～C3的醛基、C1～C3的羧基、氨基、C1～C3的酯基或酰胺基；

X为Cl、Br中的任意一种。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述R1为C2-C8的烷基、萘基、6-甲氧基萘基、吡啶基、2-甲氧基吡啶基、吲哚基、N-甲基吲哚基或式III所示的基团；

所述R1 中，所述C2-C8的烷基上的H被取代基A取代，R1表示为RA—(CH2)n—，n为2~8的整数，RA为碳链上的取代基A，RA为苯基、萘基或对甲氧基苯基；

所述R1 中，所述式III所示的基团为苯基或有1-2个取代基的取代苯基，所述取代苯基上的取代基为卤素、C1-C2的烷基、C1-C3的烷氧基、苄氧基、C1-C3的烷硫基、C1~C3的酯基、叔丁基二甲基硅氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲氨基、频哪醇硼酯基乙基、薄荷醇氧基或乙二醇保护的雌酚酮氧基；

R3为C1-C3的烷基、苯基或苄基；所述C1-C3的烷基的上的H不被取代或被取代基D取代，被取代基D取代时，R3表示为RD—(CH2)m—，m为1~3的整数，所述取代基D为苯基、C1-C3的酯基或1,3-二氧戊环基。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述式I所示的三取代烯烃为E/Z混合三取代烯烃或单一E或Z构型的三取代烯烃；为E/Z混合三取代烯烃时，不限制其中E、Z构型比例。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的硅烷类化合物为聚硅氧烷或二苯基硅烷。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述催化剂CoX2-IIP络合物为式IV所示的化合物，式IV中， R16、R17、R18、R20、R21均为H；R10、 R14各自独立为C1-C4的烷基或二苯基次甲基；R11、R12、R13均为H； R15为H或C1-C4的烷基；R9为C1-C4的烷基、苄基或苯基； R19为C1-C4的烷基、苄基或苯基；X为Cl或Br。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的手性CoX2-IIP络合物如式IV-1或式IV-2所示：

。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于催化剂手性CoX2-IIP络合物选用式IV-1所示的化合物时，硅烷类化合物使用聚硅氧烷；催化剂手性CoX2-IIP络合物选用式IV-2所示的化合物时，硅烷类化合物使用二苯基硅烷。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的三取代烯烃、CoX2-IIP络合物、硅烷类化合物、还原剂的物质的量之比为1：0.02-0.1：0.1：0.06-0.3。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的所述合成方法中加入有机溶剂，所述的有机溶剂是苯、四氯化碳、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、石油醚、环己烷、正己烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、N,N-二甲酰胺中的任意一种；

所述的还原剂为三乙基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔戊醇钠、乙醇钠、甲醇钠、甲醇钾中的任意一种。

说明书

技术领域

本方法涉及一种通过E/Z混合或单一构型的三取代烯烃的氢化反应来制备手性烷基化合物的方法，尤其是通过该方法可以经简单的反应制备具有光学活性的手性药物分子中间体。

背景技术

手性是自然界的一种基本属性，“沙利度胺事件”使人们逐渐认识到了手性的重要性。不对称催化氢化反应由于具有原子经济性，操作简单，反应活性高，环境友好等优点，是最有效的获得手性化合物的方法之一，在手性药物、天然产物的合成、农药分子的工业化生产中已有广泛的应用。Knowles和Noyori等人也因此于2001年分享了诺贝尔化学奖。[a)Knowles,W.S.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,1998；b)Noyori,R.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2008.]

烯烃不对称氢化反应的核心是金属与手性配体，其中，金属以铑钌铱等贵金属占主导地位，手性配体以DIPAMA双膦配体、BINAP双膦配体、Duphos双膦配体、手性螺环类氮磷配体、膦氧噁唑啉配体等双齿含膦配体为主[a)Knowles,W.S.；Sabacaky,M.J.；etal.J.Am.Chem.Soc.1975,97,2567；b)Miyashita,A.；Yasuda,A.；Takaya,A.；etal.J.Am.Chem.Soc.1980,102,7932；c)Noyori,R.；Ohta,M.,Hsiao,Y.；etal.J.Am.Chem.Soc.1986,108,7117；d)Burk,M.J.Acc.Chem.Res.2000,33,363；e)Xie,J.H.；Wang,L.X.；Fu,Y.；et al.J.Am.Chem.Soc.2003,125,4404；f)Tolstoy,P.；Engman,M.；Paptchikhine,A.；Bergquist,J.；Church,T.L.；Leung,A.W.-M.；Andersson,P.G.；J.Am.Chem.Soc.2009,131,8855.；g)Kaiser,S.；Smidt,S.P.；Pfaltz,A.Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,5194.；h)Biosca，M.；Magre，M.；Pàmies，O.；Diéguez,M.；ACS Catal.2018,8,10316.；i)Perry,M.C.；Cui,X.H.；Powell,M.T.；Hou,D.-R.；Reibenspies,J.H.；Burgess,K.J.Am.Chem.Soc.2003,125,113.]。

但是，在已报道的非官能团化三取代烯烃的不对称催化氢化反应中，所用的原料均为单一构型的E式或Z式烯烃[a)Margarita,C.；Andersson,P.G.J.Am.Chem.Soc.2017,139,1346.；b)Bell,S.；Wustenberg,B.；Kaiser,S.；Menges,F.；Netscher,T.；Pfaltz；A.Science 2006,311,642.]。而合成单一构型的三取代烯烃往往需要多步合成路线，从(E/Z)混合三取代烯烃中进行分离也需要较高的成本，不符合绿色经济可持续的发展理念。1993年，美国科学院院士Stephen L.Buchwald首次报道了金属钛催化的非官能团化三取代烯烃的不对称氢化反应，其中仅有一个例子是(E/Z)混合三取代烯烃。但是其转化率与对映体选择性均较低(E/Z＝64/36，80％yield，31％ee)(Broene,R.D.；Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.1993,115,12567.)

迄今为止，针对这一问题，人们在传统的贵金属与手性配体筛选方面做了大量的尝试，但依然没有成功的例子被报道。此外，由于贵金属储量稀少，往往是战略资源，且具有一定的毒性。因此，发展储量丰富，环境友好的廉价金属催化体系具有重要意义，尤其在药物和手性材料领域具有广阔的应用前景。

2016年，浙江大学的陆展课题组利用亚胺吡啶噁唑啉手性配体(OIP)与廉价金属钴成功的实现了1,1-二芳基烯烃的不对称氢化反应，但是该体系不能催化非官能团化三取代烯烃尤其是(E/Z)混合三取代烯烃的不对称氢化反应(Chen,J.-H.；Chen,C.-H.；Ji,C.-L.；Lu,Z.Org.Lett.2016,18,1594.)。因此,发展廉价金属的不对称氢化催化体系，实现高对映体选择性的非官能团化混合三取代烯烃的不对称催化氢化反应具有重要的研究价值和意义。

发明内容

本发明通过本课题组构建的亚胺吡啶咪唑啉含氮三齿配体(IIP)与廉价金属钴配合形成的催化剂催化(E/Z)混合三取代烯烃的不对称氢化反应，可以获得很好的转化率与对映体选择性，本方法的使用底物范围广，具有很好的官能团容忍性，且通过该方法可以简单的合成有用的药物分子中间体。

本发明是通过以下技术方案来实现的：

一种E/Z混合或单一构型的三取代烯烃的不对称催化氢化制备手性烷基化合物的方法，所述方法为：以式I所示的三取代烯烃为原料，以常压氢气作为氢源，CoBr2-IIP络合物为催化剂，硅烷类化合物为助催化剂，在还原剂的作用下，反应24～48小时制得式II所示的手性烷基化合物；

式II中，其中*代表手性碳原子。

本发明的反应式可用下式表示：

式I或式II中，R1任选自C2-C8的烷基、萘基、式III所示的基团或C4～C10的含N、O、S的杂环芳基；

所述R1中，所述C2-C8的烷基上的H不被取代或被1个以上的取代基A取代，所述取代基A为苯基、萘基、杂环芳基或取代苯基；所述杂环芳基为吲哚基、吡啶基、吡咯基、噻吩基或呋喃基；所述取代苯基是指苯基上的H被1个以上的取代基B取代的苯基，所述取代基B为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、苄氧基或C1-C3的烷硫基；

所述R1中，所述C4～C10的含N、O、S的杂环芳基为吡啶基、吡咯基、噻吩基、吲哚基或呋喃基，优选吡啶基、吲哚基或吡咯基；

所述R1中，所述的萘基、C4～C10的含N、O、S的杂环芳基上的H不被取代或被1个以上的取代基C取代，所述取代基C为C1-C3的烷基或C1-C3的烷氧基；

所述R1中，所述式III所示的基团中，R4、R5、R6、R7、R8任选自H、卤素、C1-C2的烷基、C1-C3的烷氧基、苄氧基、C1-C3的烷硫基、C1-C3的酯基、叔丁基二甲基硅氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲氨基、频哪醇硼酯基乙基、薄荷醇氧基、乙二醇保护的雌酚酮氧基中的任意一种，R4、R5、R6、R7、R8全为H时，式III所示即为苯基。所述卤素为F、Cl、Br或I。

式I或式II中，R2任选自C1-C4的烷基。

式I或式II中，R3任选自C1-C3的烷基、苯基或苄基；所述C1-C3的烷基的上的H不被取代或被1个以上的取代基D取代，所述取代基D为苯基、C1-C3的酯基或1,3-二氧戊环基。

当R2和R3均为无取代基的烷基时，R2的碳链数≠R3的碳链数+1。

进一步，所述R1优选为C2-C8的烷基、萘基、6-甲氧基萘基、吡啶基、2-甲氧基吡啶基、吲哚基、N-甲基吲哚基或式III所示的基团；

所述R1中，所述C2-C8的烷基上的H被取代基A取代，R1可以表示为RA—(CH2)n—，n为2～8的整数，RA为碳链上的取代基A，RA优选为苯基、萘基或对甲氧基苯基；

所述R1中，所述式III所示的基团为苯基或有1-2个取代基的取代苯基，所述取代苯基上的取代基优选为卤素、C1-C2的烷基、C1-C3的烷氧基、苄氧基、C1-C3的烷硫基、C1-C3的酯基、叔丁基二甲基硅氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲氨基、频哪醇硼酯基乙基、薄荷醇氧基或乙二醇保护的雌酚酮氧基。

R3优选为C1-C3的烷基、苯基或苄基；所述C1-C3的烷基的上的H不被取代或被取代基D取代，被取代基D取代时，R3可以表示为RD—(CH2)m—，m为1～3的整数，所述取代基D为苯基、C1-C3的酯基或1,3-二氧戊环基。

本发明所用的原料式I所示的三取代烯烃可以为(E/Z)混合三取代烯烃或单一E或Z构型的烯烃，不限制E、Z构型比例，任何E/Z比例构型的混合烯烃或者单一构型的E构型烯烃或者Z构型烯烃均可用于本方法，而且不同构型比例原料制备得到手性烷基化合物产物的手性特征相同。

现有技术中已有报到的方法中，如果要合成特定构型的手性烷基化合物，原料烯烃必须是单一构型的E或Z式的三取代烯烃，目前尚没有采用混合构型的烯烃作为原料来制备手性烷基化合物的报道。

本发明方法中，所述的硅烷类化合物可以是聚硅氧烷(PMHS)或二苯基硅烷(Ph2SiH2)。

本发明所用的催化剂CoX2-IIP络合物(IIP：亚胺吡啶咪唑啉配体)为光学纯的式IV所示的化合物或其对映体或消旋体，式IV中，R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21任选自H、C1-C16的烷基、C1-C16的烷氧基、苯基、萘基或苄基：

所述烷基、烷氧基上的H不被取代或被1个以上的取代基E取代，所述取代基E为硝基、卤素、苯基、甲氧羰基、三氟甲基、羟基、C1～C3的醛基、C1～C3的羧基、氨基、C1～C3的酯基或酰胺基；

所述苯基、苄基、萘基上的H不被取代或被1个以上的取代基F取代，所述取代基F包括C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、硝基、卤素、苯基、甲氧羰基、三氟甲基、羟基、C1～C3的醛基、C1～C3的羧基、氨基、C1～C3的酯基或酰胺基；

X为F、Cl、Br、I、OAc、CF3SO3中的任意一种。

进一步，所述催化剂CoX2-IIP络合物优选为式IV所示的化合物，式IV中，优选R16、R17、R18、R20、R21均为H；R10、R14各自独立为C1-C4的烷基或二苯基次甲基，优选R10、R14为相同的取代基，R15为H或C1-C4的烷基，R11、R12、R13均为H；R9为C1-C4的烷基、苄基或苯基；R19为C1-C4的烷基、苄基或苯基；X为Cl或Br。

更进一步，所用的手性CoX2-IIP络合物如式IV-1或式IV-2所示

进一步，本发明的硅烷类化合物和催化剂优选组合使用，催化剂手性CoX2-IIP络合物选用式IV-1所示的化合物时，硅烷类化合物使用PMHS；催化剂手性CoX2-IIP络合物选用式IV-2所示的化合物时，硅烷类化合物使用Ph2SiH2。

作为进一步地改进，本发明所述的所述合成方法中加入有机溶剂，所述的有机溶剂是苯、四氯化碳、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、石油醚、环己烷、正己烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、N,N-二甲酰胺中的任意一种，优选为甲苯。

所述有机溶剂的用量一般以三取代烯烃的物质的量计为1～10ml/mmol。

本发明的还原剂为三乙基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔戊醇钠、乙醇钠、甲醇钠、甲醇钾中的任意一种，优选三乙基硼氢化钠、叔丁醇钠、乙醇钠或甲醇钠，更优选为三乙基硼氢化钠。

本发明以常压氢气作为氢源，在反应瓶上插入氢气球即可。

作为进一步地改进，本发明所述的三取代烯烃、CoX2-IIP络合物、硅烷类化合物、还原剂的物质的量之比为1：0.02-0.1：0.1：0.06-0.3，优选为1：0.05：0.1:0.15。

作为进一步地改进，本发明反应温度为0℃～室温。

作为进一步地改进,本发明反应结束后，所得粗产物经过后处理制得式II所示的手性烷基化合物，所述后处理手段包括薄层层析、柱层析或减压蒸馏，优选柱层析。

本发明方法提供了一种有效的由CoX2-IIP络合物尤其是手性CoX2-IIP络合物为催化剂，硅烷类化合物PMHS或Ph2SiH2)为助催化剂，由E/Z混合或单一构型的三取代烯烃和常压氢气高对映体选择性的合成光学活性的烷烃类化合物的方法。

与现有方法相比，该方法适用于多种不同类型的烯烃，烯烃的底物合成方法简便，本发明首次提出采用混合构型烯烃作为原料来合成手性烷烃类化合物的方法，不限定于单一构型的烯烃，原料来源易得，节约成本。本发明方法反应条件温和，操作简便，原子经济性高。另外，反应无需其他任何的有毒过渡金属(如钌、铑、钯等)盐类的加入，在药物和材料合成上具有较大的实际应用价值。且反应的转化率也较好，一般均可达到>99％，对映体选择性也较高，一般为70％～98％。

附图说明

图1催化剂式IV-1所示化合物的的单晶结构图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步地具体说明，但本发明的保护范围不限于此。

实施例中所用的催化剂如下所示，式IV-1所示的化合物，简称CoBr2-IIP；式IV-2所示的化合物，简称CoCl2-IIP。

式IV-1和式IV-2所示的化合物的合成可参考文献：Guo,J.；Shen,X.Z.；Lu,Z.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,615-618.进行合成。

式IV-1的单晶结构如图1所示，CCDC号：1914865。

合成步骤如下：

(1)配体的合成：

N2条件下，在一个干燥的50mL大肚反应瓶中，依次加入Pd(OAc)2(0.0615g,0.27mmol)，三苯基膦(0.1408g,0.54mmol),碘化亚铜(1.0313g,5.4mmol)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(1.2mL,1.02g/mL,5.4mmol),(E)-N-((6-溴吡啶-2-基)亚甲基)-2,6-二乙基苯胺(IV-a,1.7248g,5.4mmol)，(S)-4-异丙基-1-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑(IV-b)(0.9059g,4.9mmol),注射器加入DMF(22mL)溶液。110℃回流24小时。反应完全后，冷凝至室温，加入乙醚稀释，然后加入同体积的10％氨水洗涤三次，再用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(PE/EA＝20/1-5/1)得黄色油状液体1.3898g(3.3mmol,68％yield)，即为IIP配体IV-c.Optical Rotation:[α]20D＝-47.7(c 1.04,CHCl3).IR(neat):2960,2926,1646,1593,1498,1461,1389cm-1；1H NMR:(400.0MHz,CDCl3)δ8.28-8.22(m,1H),8.05(s,1H),7.86-7.81(m,2H),7.16-6.92(m,6H),6.80-9.74(m,2H),4.20-4.09(m,2H),3.81-3.71(m,1H),2.41(q,J＝15.6,7.6Hz,4H),2.04-1.94(m,1H),1.13-0.97(m,12H)；13C NMR:(100.6MHz,CDCl3)δ162.9,159.9,153.7,150.2,149.3,142.9,137.2,132.6,128.5,126.2,125.7,124.2,123.4,122.4,121.4,70.8,56.4,33.1,24.5,19.1,18.1,14.5；HRMS(ESI)calculated for[C28H33N4]+(M+H+),requires m/z 425.2705,foundm/z 425.2708.

(2)催化剂的合成：

N2条件下，在一个干燥的50mL大肚反应瓶中，加入(0.95eq.)的无水溴化钴，加入0.1M的干燥四氢呋喃溶液，搅拌，然后将制备好的IIP配体(1.0eq.)用少量四氢呋喃溶解，加入反应瓶中，室温条件下搅拌3-4小时。反应结束，旋干溶剂，用干燥的Et2O洗涤三次，用真空油泵抽干，得到棕色固体粉末状产物IV-1。式IV-2的合成则将无水溴化钴改为无水氯化钴即可。

实施例1：手性CoX2-IIP络合物催化的混合三取代烯烃的不对称氢化反应

反应条件根据所用催化剂和硅烷的不同，分为标准条件A和标准条件B，如下所示：

标准条件A:

室温下，在一干燥的反应试管中加入(手性)CoBr2-IIP络合物(0.025mmol)，烯烃(0.5mmol)，PMHS(0.05mmol)，甲苯(1mL)，插入H2气球，三乙基硼氢化钠(0.075mmol)，然后在室温或0℃下搅拌24小时后柱层析分离得到产物。

标准条件B:

室温下，在一干燥的反应试管中加入(手性)CoCl2-IIP络合物(0.025mmol)，烯烃(0.5mmol)，Ph2SiH2(0.05mmol)，甲苯(1mL)，插入H2气球，三乙基硼氢化钠(0.075mmol)，然后在室温或0℃下搅拌24小时后柱层析分离得到产物。

II-1:(R)-1-(仲丁基)-4-甲氧基苯

(R)-1-(sec-butyl)-4-methoxybenzene

1H),1.61-1.49(m,2H),1.21(d,J＝7.2Hz,3H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H).标准条件B:油状液体，>99％转化率，[α]20D＝-26.9(c 0.84,CHCl3).94％ee；1H NMR:(400.0MHz,CDCl3)δ7.10(d，J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),3.79(s,3H),2.59-2.50(m,1H),1.61-1.49(m,2H),1.21(d,J＝7.2Hz,3H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H).

II-2:(R)-叔丁基(4-(仲丁基)苯氧基)二甲基硅烷

(R)-tert-butyl(4-(sec-butyl)phenoxy)dimethylsilane

6.75(d,J＝8.4Hz,2H),2.57-2.47(m,1H),1.58-1.50(m,2H),1.20(d,J＝6.8Hz,2H),0.98(s,9H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H),0.18(s,6H)；13C NMR:(100.6MHz,CDCl3)δ153.5，140.3，127.8，119.6，40.9，31.4，25.7，22.0，18.2，12.2，-4.4；HRMS(EI)calculated for[C16H28OSi]+requires m/z 264.1909,found m/z 264.1906.

II-3:(R)-1-(仲丁基)-4-(三氟甲氧基)苯

(R)-1-(sec-butyl)-4-(trifluoromethoxy)benzene

7.15-7.10(m,2H),2.66-2.56(m,1H),1.62-1.54(m,2H),1.22(d,J＝7.2Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR:(100.6MHz,CDCl3)δ147.3(q，J＝92.6Hz,J＝91.2Hz),146.4,128.2,120.8,119.3,41.1,31.2,21.8,12.1；19F NMR:(376MHz,CDCl3)δ-57.9.HRMS(EI)calculated for[C11H13OF3]+requires m/z 218.0920,found m/z 218.0920.

II-4:(R)-4-(仲丁基)-N，N-二甲基苯胺

(R)-4-(sec-butyl)-N,N-dimethylaniline

6.71(d,J＝7.6Hz,2H),2.91(s,6H),2.53-2.48(m,1H),1.59-1.51(m,2H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR:(100.6MHz,CDCl3)δ149.0,136.0,127.6,112.9,40.9,40.6,31.3,22.0,12.3；HRMS(EI)calculated for [C12H19N]+requires m/z177.1517,found m/z 177.1519.

II-5:(R)-(4-(仲丁基)苯基)(甲基)硫烷

(R)-(4-(sec-butyl)phenyl)(methyl)sulfane

8.3(d,J＝8.0Hz,2H),2.60-2.51(m,1H),2.47(s,3H),1.61-1.54(m,2H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR:(100.6MHz,CDCl3)δ144.9，135.0,127.6,127.1,41.2,31.1,21.8,16.3,12.2；HRMS(EI)calculated for[C11H16S]+requires m/z180.0973,found m/z 180.0974.

II-6:(R)-1-(仲丁基)-4-甲基苯

(R)-1-(sec-butyl)-4-methylbenzene

3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H).

II-7:(R)-2-(4-(仲丁基)苯乙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

(R)-2-(4-(sec-butyl)phenethyl)-4,4,5,5–tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane

2H),2.59-2.50(m,1H),1.60-1.50(m,2H),1.22-1.20(m,15H),1.13(t,J＝7.6Hz,2H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR:(100.6MHz,CDCl3)δ144.8，141.6,127.8,126.8,83.0,41.2,31.2,29.5,24.8,21.9,12.2；HRMS(EI)calculated for[C18H29BO2]+requires m/z288.2261,found m/z 288.2262.

II-8:(R)-1-(仲丁基)-4-(三氟甲基)苯

(R)-1-(sec-butyl)-4-(trifluoromethyl)benzene

7.28(d,J＝8.8Hz,2H),2.71-2.61(m,1H),1.67-1.56(m,2H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR:(100.6MHz,CDCl3)δ151.7，128.1(q，J＝64.2Hz),127.4,125.2(q,J＝7.6Hz),123.1,41.6,31.0,21.6,12.1；19F NMR:(376MHz,CDCl3)δ-62.3.

II-9:(R)-1-(仲丁基)-4-氟苯

(R)-1-(sec-butyl)-4-fluorobenzene

6.8Hz,3H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR:(100.6MHz,CDCl3)δ161.1(d,J＝241.3Hz),143.2(d,J＝2.9Hz),128.3(d,J＝7.3Hz),114.9(d,J＝20.4Hz),41.0,31.3,22.0,12.1；19FNMR:(376MHz,CDCl3)δ-118.1.

II-10:(R)-1-(仲丁基)-4-氯苯

(R)-1-(sec-butyl)-4-chlorobenzene

8.4Hz,2H),2.61-2.53(m,1H),1.62-1.51(m,2H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR:(100.6MHz,CDCl3)δ146.1，131.3，128.4，128.3，41.1，31.1,21.8,12.1；HRMS(EI)calculated for[C10H13Cl]+requires m/z 168.0706,found m/z 168.0706.

II-11:(R)-1-(仲丁基)-4-溴苯

(R)-1-bromo-4-(sec-butyl)benzene

2H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR:(100.6MHz,CDCl3)δ146.6,131.3,128.8,119.3,41.2,31.0,21.7,12.1.

II-12:(R)-1-(仲丁基)-4-碘苯

(R)-1-(sec-butyl)-4-iodobenzene

8.4Hz,2H),2.59-2.48(m,1H),1.61-1.51(m,2H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR:(100.6MHz,CDCl3)δ147.3，137.2，129.2，90.7，41.3，31.0，21.7,12.1；HRMS(EI)calculated for[C10H13I]+requires m/z 260.0062,found m/z 260.0061.

II-13:(R)-1-(苄氧基)-3-(仲丁基)苯

(R)-1-(benzyloxy)-3-(sec-butyl)benzene

(m,1H),6.82-6.78(m,3H),5.03(s,2H),2.61-2.52(m,1H),1.62-1.54(m,2H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR:(100.6MHz,CDCl3)δ158.8，149.4,137.1,129.1,128.5,127.9,127.6,119.8,113.9,111.5,69.9,41.7,31.1,21.8,12.2；HRMS(EI)calculated for[C17H20O]+requires m/z 240.1514,found m/z 240.1515.

II-14:(R)-甲基-3-(仲丁基)苯甲酸甲酯

(R)-methyl-3-(sec-butyl)benzoate

7.39-7.33(m,2H),3.91(s,3H),2.70-2.62(m,1H),1.66-1.58(m,2H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR:(100.6MHz,CDCl3)δ167.2，147.8，131.6,130.0,128.1,128.0,127.0,51.8,41.4,30.9,21.5,12.0；HRMS(EI)calculated for[C12H16O2]+requires m/z 192.1150,found m/z 192.1151.

II-15:(R)-4-(苄氧基)-1-(仲丁基)-2-氟苯

(R)-4-(benzyloxy)-1-(sec-butyl)-2-fluorobenzene

J＝8.4Hz,1H),6.72(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.65(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),5.01(s,2H),2.95-2.84(m,1H),1.64-1.51(m,2H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H)；13CNMR:(100.6MHz,CDCl3)δ162.4，159.9，157.8(d，J＝11.3Hz),136.7,128.2(d,J＝7.6Hz),128.05(d,J＝112.4Hz),128.00,126.3(d,J＝15.1Hz),110.5(d,J＝2.8Hz),102.3(d,J＝27.4Hz),70.2,33.7(d,J＝1.4Hz),30.0,20.7(d,J＝1.4Hz),12.1；19F NMR:(376MHz,CDCl3)δ-117.0.HRMS(EI)calculated for[C17H19OF]+requires m/z 258.1420,found m/z258.1424.

II-16:(R)-1-(苄基氧基)-4-(仲丁基)-2-甲氧基苯

(R)-1-(benzyloxy)-4-(sec-butyl)-2-methoxybenzene

6.84-6.63(m,3H),5.12(s,2H),3.88(s,3H),2.58-2.47(m,1H),1.60-1.50(d,2H),1.21(d,J＝7.2Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR:(100.6MHz,CDCl3)δ149.4,146.2,141.0,137.4,128.3,127.6,127.2,118.7,114.0,110.9,71.1,55.9,41.2,31.2,21.8,12.2；HRMS(EI)calculated for[C18H22O2]+requires m/z 270.1620,found m/z270.1621.

II-17:(R)-2-(仲丁基)-6-甲氧基萘

(R)-2-(sec-butyl)-6-methoxynaphthalene

ee.IR(neat):3055,2960,2872,1635,1607,1460cm-1；1H NMR:(400.0MHz,CDCl3)δ7.72-7.65(m,2H),7.53(s,1H),7.31(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.15-7.10(m,2H),3.90(s,3H),2.78-2.67(m,1H),1.73-1.61(m,2H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H)；13CNMR:(100.6MHz,CDCl3)δ157.1，142.8，133.1，129.1，129.0,126.7,126.3,125.0,118.5,105.6,55.2,4

一种E/Z混合或单一构型的三取代烯烃的不对称催化氢化制备手性烷基化合物的方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。