专利摘要

本发明属于有机合成技术领域，具体为一种大环内酯前体的制备方法。本发明包括以下步骤：(1)将环己酮和过氧化氢混合，再加入铁盐催化剂，在室温下反应1‑8h，反应结束后通过柱层析法分离得到主产物1,1’‑二氢过氧化二环己基过氧化物；(2)在有机酸催化下将主产物与环己酮缩合，反应结束后，分离纯化后得到大环内酯前体1,2,4,5,7,8‑六氧杂‑3,6,9‑三亚环己基环壬烷。本发明以廉价易得的环己酮为原料，在20‑45℃的温度下，通过两步反应在铁盐与少量有机酸催化制得产物；本发明工艺简单，方便，具有较优的产率，适合推广应用，制备的产品可用于香烟定香剂等领域。

权利要求

1.一种大环内酯前体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将环己酮与过氧化氢混合，加入铁盐催化剂，在20-45℃的温度下反应1-6h，反应结束后依次萃取浓缩、分离纯化得到结构式如1所示的主产物；

(2)在20-45℃的温度下，将步骤(1)得到的结构式如1所示的主产物与环己酮在有机酸催化剂作用下反应1～3h，反应结束后，分离纯化得到结构式如2所示的大环内酯前体；反应式如下：

所述步骤(1)中，铁盐催化剂选自硫酸铁、硫酸铁铵或硝酸铁中的一种或几种；

步骤(2)中，有机酸选自乙酸，甲酸或对甲苯磺酸中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，过氧化氢的浓度为10-35wt％,环己酮与过氧化氢的摩尔比是1:1-1:5。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，萃取溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，以环己酮和过氧化氢和铁盐催化剂的总摩尔数为基准，铁盐催化剂的摩尔百分数为1-15％。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，结构式如1所示的主产物与环己酮的摩尔比为1:0.9～0.9:1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，以结构式如1所示的主产物、环己酮和有机酸催化剂的总摩尔数为基准，有机酸催化剂的摩尔百分数为2-20％。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，反应温度为25-30℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，分离纯化采用柱层析法。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种大环内酯前体的制备方法。

背景技术

1,2,4,5,7,8-六氧杂-3,6,9-三亚环己基环壬烷具有热不稳定性，在诸多方面都有应用。可以通过热分解制备大环内酯。例如，应用于混合型卷烟中的定香剂环十五内酯的前体。但目前1,2,4,5,7,8-六氧杂-3,6,9-三亚环己基环壬烷的制备方法中多使用低温条件与浓酸，反应条件控制难度与危险程度偏高。因此，寻找一种新的制备1,2,4,5,7,8-六氧杂-3,6,9-三亚环己基环壬烷的方法具有重要意义。

目前，制备该类化合物多需要在低温条件下进行，使用高浓度强酸，且反应时间较长，如Rode A B,Chung K,Kim Y W,et al.Synthesis and Cetane-ImprovingPerformance of 1,2,4,5-Tetraoxane and 1,2,4,5,7,8-Hexaoxonane Derivatives[J].Energy Fuels,2010,24(3):1636-1639所报导。或Yang S.Synthesis and Applicationof Precursors of Macrocyclolactones[J].Tobacco Science&Technology,2004,39(7):40-42所报导。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种大环内酯前体1,2,4,5,7,8-六氧杂-3,6,9-三亚环己基环壬烷的制备方法。本发明制备方法简单，无需强酸强碱环境，反应条件温和，反应时间短。

本发明技术方案具体介绍如下。

一种大环内酯前体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将环己酮与过氧化氢混合，加入铁盐催化剂，在20-45℃的温度下反应1-6h，反应结束后依次萃取浓缩、分离纯化得到主产物1,1’-二氢过氧化二环己基过氧化物；

(2)在20-45℃的温度下，将步骤(1)得到的主产物1,1’-二氢过氧化二环己基过氧化物与环己酮在有机酸催化剂作用下反应1～3h，反应结束后，分离纯化得到大环内酯前体1,2,4,5,7,8-六氧杂-3,6,9-三亚环己基环壬烷。

本发明中，步骤(1)中，过氧化氢的浓度为10-35wt％，环己酮与过氧化氢的摩尔比是1:1-1:5。

本发明中，步骤(1)中，萃取溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。

本发明中，步骤(1)中，铁盐催化剂选自硫酸铁、硫酸铁铵或硝酸铁中的一种或几种。

本发明中，步骤(1)中，以环己酮、过氧化氢和铁盐催化剂的总摩尔数为基准，铁盐催化剂的摩尔百分数为1-15％。优选的，其摩尔百分数为4.5％～10％。

本发明中，步骤(2)中，有机酸选自乙酸，甲酸或对甲苯磺酸中的一种或几种。

本发明中，步骤(2)中，主产物与环己酮的摩尔比为1:0.9～0.9:1。

本发明中，步骤(2)中，以主产物、环己酮和有机酸催化剂的总摩尔数为基准，有机酸催化剂的摩尔百分数为2-20％。优选的，有机酸催化剂的摩尔百分数为5～10％。

本发明中，步骤(1)和步骤(2)中，反应温度为25-30℃。

本发明中，步骤(1)和步骤(2)中，分离纯化采用柱层析法。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

本发明的一种大环内酯前体1,2,4,5,7,8-六氧杂-3,6,9-三亚环己基环壬烷的制备方法，以廉价易得的环己酮与30％过氧化氢为原料，无需在低温环境中操作，不使用高浓度质子酸与缩酮，仅在催化量的铁盐与有机酸催化下，即可发生反应，制备一种1,2,4,5,7,8-六氧杂-3,6,9-三亚环己基环壬烷。

本发明的制备方法，底物结构简单易得；且本发明的制备方法工艺简单，操作方便，具有较优的产率(37％～54％)，适合推广应用，制备的产品可应用于大环内酯合成。

附图说明

图1为实施例1的第一步反应主产物1,1’-二氢过氧化二环己基过氧化物的1H NMR氢谱图。

图2为实施例1的最终产物1,2,4,5,7,8-六氧杂-3,6,9-三亚环己基环壬烷的1HNMR氢谱图。

具体实施方式

下面结合具体实例，进一步阐述本发明。应该理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限定本发明的保护范围。在实际用于中本领域技术人员根据本发明做出的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

本发明的一种大环内酯前体1,2,4,5,7,8-六氧杂-3,6,9-三亚环己基环壬烷的制备方法，包括以下步骤：

(1)将环己酮与过氧化氢混合，加入铁盐催化剂，在20-45℃下反应1-6h，反应后萃取浓缩，分离得到主产物；

(2)在20-45℃下，将上一步主产物与环己酮通过有机酸催化反应1-3h，反应结束后分离纯化得到1,2,4,5,7,8-六氧杂-3,6,9-三亚环己基环壬烷。

本发明的反应式如下：

实施例1

称取10.0mmol的环己酮与30mmol的过氧化氢加入瓶中，加入2mmol的十二水合硫酸铁铵，25℃下反应1h，反应结束后，萃取浓缩后，乙酸乙酯/石油醚＝1/5(V/V)为洗脱剂，通过柱层析法分离得到主产物1,1’-二氢过氧化二环己基过氧化物。

如图1所示，对主产物1进行核磁表征，结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.55(s,2H),1.87(s,8H),1.61(s,8H),1.48(s,4H)。

25℃下，将主产物与等摩尔的环己酮混合，加入对甲苯磺酸(以主产物、环己酮和对加苯磺酸总摩尔数为基准，对甲苯磺酸的摩尔百分数为5％)反应2h，乙酸乙酯/石油醚＝1/70(V/V)为洗脱剂，通过柱层析法分离产物。

现已被报道的通过环己酮与30％过氧化氢反应制备目标产物2的收率为25％，本实施例1的目标产品总收率为54％。

如图2所示，对目标产品2进行核磁表征，结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.86(s,6H),1.79(s,6H),1.59(s,12H),1.44(s,6H)。

实施例2

称取10.0mmol的环己酮与30mmol的过氧化氢加入瓶中，加入2mmol的硫酸铁，25℃下反应1h，反应结束后，萃取浓缩后，乙酸乙酯/石油醚＝1/5(V/V)为洗脱剂，通过柱层析法分离得到主产物1。25℃下，将主产物与等摩尔的环己酮混合，加入对甲苯磺酸(以主产物、环己酮和对加苯磺酸总摩尔数为基准，对甲苯磺酸的摩尔百分数为5％)反应2h，乙酸乙酯/石油醚＝1/70(V/V)为洗脱剂，通过柱层析法分离产物。

本实施例2的目标产品2总收率为37％。

实施例3

称取10.0mmol的环己酮与30mmol的过氧化氢加入瓶中，加入4mmol的十二水合硫酸铁铵，25℃下反应1h，反应结束后，萃取浓缩后，乙酸乙酯/石油醚＝1/5(V/V)为洗脱剂，通过柱层析法分离得到主产物1。25℃下，将主产物与等摩尔的环己酮混合，加入对甲苯磺酸(以主产物、环己酮和对加苯磺酸总摩尔数为基准，对甲苯磺酸的摩尔百分数为5％)反应2h，乙酸乙酯/石油醚＝1/70(V/V)为洗脱剂，通过柱层析法分离产物。

本实施例3的目标产品2总收率为45％。

实施例4

称取10.0mmol的环己酮与30mmol的过氧化氢加入瓶中，加入2mmol的十二水合硫酸铁铵，30℃下反应1h，反应结束后，萃取浓缩后，乙酸乙酯/石油醚＝1/5(V/V)为洗脱剂，通过柱层析法分离得到主产物1。25℃下，将主产物与等摩尔的环己酮混合，加入对甲苯磺酸(以主产物、环己酮和对加苯磺酸总摩尔数为基准，对甲苯磺酸的摩尔百分数为5％)反应2h，乙酸乙酯/石油醚＝1/70(V/V)为洗脱剂，通过柱层析法分离产物。

本实施例4的目标产品2总收率为42％。

实施例5

称取10.0mmol的环己酮与30mmol的过氧化氢加入瓶中，加入2mmol的十二水合硫酸铁铵，25℃下反应2h，反应结束后，萃取浓缩后，乙酸乙酯/石油醚＝1/5(V/V)为洗脱剂，通过柱层析法分离得到主产物1。25℃下，将主产物与等摩尔的环己酮混合，加入对甲苯磺酸(以主产物、环己酮和对加苯磺酸总摩尔数为基准，对甲苯磺酸的摩尔百分数为5％)反应2h，乙酸乙酯/石油醚＝1/70(V/V)为洗脱剂，通过柱层析法分离产物。

本实施例5的目标产品2总收率为49％。

以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可做很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些事例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

一种大环内酯前体的制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。