专利摘要

本发明涉及作为EGFR、BLK及FLT3抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用。具体而言，本发明涉及下式Ⅰ所示的化合物、含有下式Ⅰ化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗EGFR、BLK或FLT3介导的疾病或抑制EGFR、BLK及FLT3用的药物中的用途。

权利要求

1.具有通式III所示结构的化合物：

式中，

R1选自：氢；C1-C6烷氧基；C1-C6烷基；任选被1或2个选自卤素、C1-C6烷基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的C1-C6烷基、卤素取代的C1-C4烷氧基、羧基和C1-C4烷氧基的取代基取代的苯基；和任选被1或2个选自卤素、C1-C6烷基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的C1-C6烷基、卤素取代的C1-C4烷氧基、羧基和C1-C4烷氧基的取代基取代的苯基C1-C6烷基；

R3独立选自：-NH-C(O)-R，其中，R为C2-C6链烯基；

R5选自：H；C1-C6烷氧基；吗啉基；卤素；N-C1-C4烷基-哌嗪基；哌啶基；吡咯烷基；-NRaRb，其中，Ra和Rb各自选自C1-C4烷基；氨基；和-R’-NH-C(O)-R，其中R’为键，R选自C1-C4烷基；

R6选自：H和C1-C6烷氧基；

R7为氢或C1-C6烷基；和

m为1。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，

R1选自：H、C1-C6烷基和任选被1或2个选自卤素、C1-C6烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代的苯基。

3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3为

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，

R5选自4-N-甲基哌嗪基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-吡咯基、N-吡咯烷基和N,N-二乙基氨基。

5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，

R1选自任选被1或2个选自卤素和C1-C4烷氧基的取代基取代的苯基；

R3选自：-NH-C(O)-R，其中R为C2-C6链烯基；

R5选自：H；N-C1-C4烷基-哌嗪基；哌啶基；吡咯烷基；-NRaRb，其中，Ra和Rb各自选自C1-C4烷基；氨基；和-R’-NH-C(O)-R，其中R’为键，R选自C1-C4烷基和C2-C6链烯基；

R6选自：H和C1-C4烷氧基；

R7为H或C1-C6烷基；和

m为1。

6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，

R1为氢和C1-C6烷基；

R3选自：-NH-C(O)-R，其中R为C2-C6链烯基；

R5选自：H；C1-C6烷氧基；吗啉基；卤素；N-C1-C4烷基-哌嗪基；哌啶基；吡咯烷基；-NRaRb，其中，Ra和Rb各自选自C1-C4烷基；氨基；和-R’-NH-C(O)-R，其中R’为键，R选自C1-C4烷基和C2-C6链烯基；

R6选自：H和C1-C6烷氧基；

R7为氢；和

m为1。

7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。

8.权利要求1-6中任一项所述的化合物在制备治疗或预防EGFR、BLK或FLT3介导的疾病的药物中的用途。

9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述疾病为癌症或免疫性疾病。

10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述癌症选自非小细胞肺癌，乳腺癌，前列腺癌，神经胶质细胞瘤，卵巢癌，头颈部鳞癌，宫颈癌，食管癌，肝癌，肾癌，胰腺癌，结肠癌，皮肤癌，白血病，淋巴瘤，胃癌，浆细胞性骨髓瘤，浆细胞瘤，淋巴瘤样肉芽肿痛，成人T细胞ALL，AML合并三谱系脊髓发育不良，骨髓增生异常综合征，骨髓增生障碍和多发性骨髓瘤；

所述免疫性疾病选自关节炎，狼疮，炎性肠病，斯蒂尔病，糖尿病，重症肌无力症，桥本甲状腺炎，奥德甲状腺炎，格雷夫斯病，类风湿性关节炎综合征，多发性硬化症，传染性神经元炎，急性传播性脑脊髓炎，阿狄森病，再生障碍性贫血，自身免疫性肝炎，视神经炎，银血病，移植物抗宿主病，移植、输血过敏反应，变态反应，I型超敏反应，过敏性结膜炎，过敏性鼻炎和特应性皮炎。

11.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述疾病为非小细胞肺癌或乳腺癌。

12.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述疾病为慢性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞型白血病、T细胞原淋巴细胞性白血病、T细胞粒状淋巴细胞性白血病、侵蚀性NK-细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性前髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性未分化性白血病、幼淋巴细胞性白血病、青少年粒单核细胞白血病或混合谱系白血病。

13.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述疾病为弥漫性B细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，淋巴浆细胞淋巴瘤，脾边缘区淋巴瘤，结外边缘区B细胞淋巴瘤，淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，外套细胞淋巴瘤，胸腺大B细胞淋巴瘤，血管内大B细胞淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，成淋巴细胞性淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，整形大细胞淋巴瘤，周边T细胞淋巴瘤，成人T细胞淋巴瘤或退化发育性大细胞淋巴瘤。

14.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述疾病为类风湿性关节炎，银屑病性关节炎，骨关节炎或青少年关节炎。

说明书

本发明专利申请是国际申请号为PCT/CN2013/073612，国际申请日为2013年4月2日，进入中国国家阶段的申请号为201380003282.4，名称为“蝶啶酮衍生物及其作为EGFR、BLK、FLT3抑制剂的应用”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及到蝶啶酮类化合物的合成及其在药物化学及药物治疗学领域的应用，具体地说，涉及到不同取代基的蝶啶酮类化合物作为EGFR、BLK、FLT3抑制剂尤其是在制备肿瘤相关疾病的药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤为细胞性病变，其特点是细胞正常分裂失去控制，导致无节制分化、增殖，并能侵犯局部组织从而引起转移。恶性肿瘤成已成为严重危害人类生命健康的常见病，据不完全统计，全世界每年有近2000万的新发病例。因此，抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。

传统的抗肿瘤药物主要是细胞毒性类药物，这类药物具有难以避免的毒副作用、选择性差、容易产生耐药性等缺点。随着生命科学技术的飞速发展，恶性肿瘤细胞内信号转导、细胞周期的调节、血管生成等各种基本生命过程正逐步被阐明。以某些与肿瘤细胞增生相关的信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，开发治疗效果好、毒副作用小的抗肿瘤药物已成为当今抗肿瘤药物研究的一个重要方向。蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosinekinase)是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白特定氨基酸残基上的蛋白，在细胞内信号转导通路中占有非常重要的地位，并且调节着细胞生长、分化、死亡等一系列生理过程。已有资料表明，超过50％的原癌基因及其产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞生命周期的紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的转移、化疗抗性等密切相关。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶(epidermal growth factor receptor tyrosinekinase,EGFR)能够介导多条信号转导通路，将胞外信号传递到胞内，对正常细胞和肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡均发挥重要的调节作用(Cell,2000,100,113-127)。因此选择性的抑制EGFR介导的信号转导途径，可以达到治疗肿瘤的目的，为靶向治疗肿瘤开辟了一条可行之路。以EGFR为靶点的药物，如Gefitinib、Erlotinib和Laptinib已经上市，用于非小细胞肺癌及乳腺癌的治疗。然而，临床经验表明：大部分非小细胞肺癌患者在反复使用Gefitinib或Erlotinib治疗之后，产生了耐药性。其中50％病例的耐药性与EGFR激酶结构域中一个氨基酸的突变(790位苏氨酸残基突变为甲硫氨酸，T790M)有关(The New EnglandJournal of Medicine,2005,352,786-792)。为了克服T790M突变相关的耐药性，一系列不可逆ATP竞争性抑制剂(如CI-1033，BIBW2992，HKI-272，PF00299804等)已进入临床研究。不可逆抑制剂含有一个迈克尔受体片段，能与EGFR的ATP结合位点的一个保守氨基酸残基(Cys797)形成共价键，从而获得了比可逆性抑制剂更强的EGFR结合亲和力(Journal ofMedicinal Chemistry,2009,52,1231-1246)。尽管如此，由于脱靶效应导致的毒性作用、低选择性导致的副作用、无法实现患者体内足够的药物浓度等原因，上述不可逆抑制剂的临床试验结果仍不够理想(Nature,2009,462,1070-1074)。因此，开发新型的不可逆EGFR抑制剂具有重大的临床意义和应用前景。

B淋巴细胞酪氨酸激酶(B lymphocyte tyrosine kinase，BLK)属于非受体型酪氨酸激酶，与c-Src、Fyn、Lck、c-Yes、Fgr、Hck、Lyn等同归入Src家族。BLK主要表达于B淋巴细胞系中，在除浆细胞期之外的B淋巴细胞发育全过程中都有BLK的表达。BLK与B淋巴细胞受体(BCR)信号转导下游有关(Molecular Biology Reports，2011,38，4445-4453)，并对前B淋巴细胞受体的相关功能有影响(Journal of Experimental Medicine，2003,198,1863-1873)，因此，BLK影响B淋巴细胞的分化和增值。在鼠B细胞系、T细胞系中表达组成性激活的BLK将分别导致B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤的发生(Proceedings of the NationalAcademy of Sciences,1998,95,7351-7356)。更重要的是，人类皮肤T细胞淋巴瘤(Cutaneous T-cell lymphomas，CTCL)中存在BLK的异位表达(Blood,2009,113,5896-5904)，预示着BLK可作为潜在的抗肿瘤药物靶标。此外，BLK基因多态性与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)等自身免疫性疾病的发病密切相关(The New England Journal of Medicine,2008,358,900-909)，诱导B细胞的凋亡可有效治疗上述疾病(Nat Reviews Immunology,2006,6,394-403)。

FMS样酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase 3，FLT3)属于III型受体酪氨酸激酶家族，FLT3在造血细胞的增殖、分化及凋亡过程中起着重要作用(Oncogene,1993,8,815-822)。FLT3与FLT3配体结合之后，激活多个下游信号通路，包括STAT5、Ras/MAPK及PI3K/AKT通路。在大约三分之一的急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)患者中存在FLT3突变(Blood,2002,100,1532-1542)，包括近膜结构域14和(或)15号外显子的内部串联重复序列(FLT3-ITD)突变、酪氨酸激酶结构域的激活环中氨基酸的缺失或插入(FLT3-TKD)突变。此外，在急性白血病病例中存在FLT3高表达现象(Blood,2004,103,1901)，FLT3的过表达、FLT3-ITD突变及FLT3-TKD突变均会导致AML患者预后不良。因此，FLT3成为AML治疗的重要靶标。到目前为止，尚无FLT3抑制剂被批准用于临床使用，众多处于临床试验阶段的FLT3抑制剂的临床效果仍不够理想。

因此，提高小分子激酶抑制剂临床有效率正成为当前抗肿瘤靶向药物研发的热点，最有前景的策略即为，开发同时靶向多个与疾病(肿瘤)发生相关的激酶的多靶点抑制剂。

发明内容

本发明人采用计算机辅助药物设计手段建立了EGFR、BLK、FLT3特异性小分子抑制剂的虚拟筛选平台，综合考虑药效团及分子对接方法，对商业化合物数据库(包括ACD-3D(化学品库)、ACD-SC、MDDR-3D(药物活性数据报道库)和CNPD)进行筛选，发现了一批具有潜在EGFR、BLK、FLT3抑制活性的候选物。

对得到的候选化合物进行结构优化，设计并合成了一系列未见文献报道的蝶啶酮类化合物，并进行了结构表征。对此系列化合物进行了分子水平和细胞水平的活性测试，得到一批具有很高EGFR抑制活性的化合物。其中化合物032对EGFRWT、EGFRL858R、EGFRT790M/L858R激酶抑制活性IC50值分别为3.67、2.36、1.17nM，对HCC827(非小细胞肺癌细胞，EGFRdelE746-A750)、H1975(非小细胞肺癌细胞，EGFRL858R/T790M)细胞增殖抑制活性IC50为0.004、0.038μM。

本发明所涉及到的蝶啶酮类化合物可用作EGFR抑制剂，阻断EGFR的磷酸化过程，抑制肿瘤细胞的生长、增殖和分化，因而可以开发成为新的抗肿瘤药物。此外，本发明的蝶啶酮类化合物具有很高的抑制B淋巴细胞激酶(BLK)、FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)活性，可用于治疗肿瘤、免疫性疾病药物的开发。

本发明所述蝶啶酮类化合物具有通式I所示结构：

式中，

A和B为带各种取代基的苯环或五元或六元杂环；

C选自如下所示的任一基团：

其中，X选自O、S和Se；R1为氢、卤素原子、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、任选取代的C1-C6烷基(例如卤素取代的烷基)、任选取代的芳基(例如卤素取代的芳基)或任选取代的芳烷基(例如芳基甲基)；

R2各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；；

R3各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb和任选取代的吡啶基；

Ra和Rb各自独立选自烷基和链烯基；和

m和n各自为0、1、2、3或4。

在一实施例中，R3各自独立选自氢、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C4烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基。

在一实施例中，C为下式基团：

在一实施例中，R1选自H和烷基。

在一实施例中，A和B都为任选取代的苯基。

在一实施例中，R2独立选自H、烷氧基、吗啉基、卤素、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基(NH2C(O)-)，其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基。

在一实施例中，R2独立选自4-N-甲基哌嗪基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-吡咯基、N-吡咯烷基、N,N-二乙基氨基、N,N-二甲基甲胺基和4-吡啶基。

在一实施例中，R3独立选自氢、氨基、酰氧基、烷氧基、卤素、羟基、烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、羧基、吗啉基、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基，其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基。

在一实施例中，R3独立选自酰氨基、酰氧基和烷氧基。

在一实施例中，R3独立选自以下基团：

其中，X为卤素。

在一实施例中，R3独立选自以下基团：

在一实施例中，R3选自以下基团：

在一实施例中，m为1或2。

在一实施例中，n为1、2、3或4。

在一实施例中，C所示的基团中，含R1的部分的波浪形与C相连，而另一部分与NH相连。

本发明的一个优选方案是所述化合物具有通式II所示结构：

式中，

Y选自N、CH；

Z选自N、CR6；

R1为氢、卤素、C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基；

R3独立选自氢、氨基、羟基、任选取代的酰氧基、烷氧基、卤素、任选取代的烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、羧基、吗啉基、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、任选取代的酰氨基、任选取代的烷氧甲酰基、和氨基甲酰基；

R4、R5、R6和R7各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；

Ra和Rb选自烷基和链烯基；和

m为0－3的整数。

在式II的一优选实施例中，R3选自任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C4烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、羧基和任选取代的烷氧甲酰基。

本发明的一个更优选方案是所述化合物具有通式III所示结构：

式中，

R1为氢、卤素、C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基；

R3独立选自氢、氨基、羟基、任选取代的酰氧基、烷氧基、卤素、任选取代的烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、羧基、吗啉基、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、任选取代的酰氨基、任选取代的烷氧甲酰基、和氨基甲酰基；

R5、R6和R7各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；

Ra和Rb选自烷基和链烯基；和

m为0、1、2或3。

在式III的一个优选实施例中，R1选自H和烷基。

在式III的一个优选实施例中，R3选自任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C4烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、羧基和任选取代的烷氧甲酰基；

在式III的一个优选实施例中，R5和R6独立选自H、烷氧基、吗啉基、卤素、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基(NH2C(O)-)，其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基。

在式III的一个优选实施例中，R5选自H、烷氧基、吗啉基、卤素、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基(NH2C(O)-)，其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基。

在式III的一个优选实施例中，R5选自H、烷氧基、吗啉基、卤素、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基(NH2C(O)-)，其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基；R6为H。

在式III的一个优选实施例中，R5选自卤素、4-N-甲基哌嗪基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-吡咯基、N-吡咯烷基、N,N-二乙基氨基、N,N-二甲基甲胺基和4-吡啶基。

在式III的一个优选实施例中，R5和R6为H，R7为酰氨基。

在式III的一个优选实施例中，R3独立选自酰氨基、酰氧基和烷氧基。

在式III的一个优选实施例中，R3独立选自以下基团：

在式III的一个优选实施例中，R3选自以下基团：

其中，X为卤素。

在式III的一个优选实施例中，R3选自以下基团：

在式III的一个优选实施例中，m为1。

在式III的一个优选实施例中，m为1，R3在苯基的4位。

本发明还包括本发明化合物在制备治疗由表皮生长因子受体激酶(EGFR)介导的疾病的药物中的用途。

发明还包括本发明化合物在制备治疗由B淋巴细胞激酶(BLK)或FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)介导的疾病的药物中的用途。

在一实施例中，所述疾病为癌症。

在一实施例中，所述癌症选自弥漫性B细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，滤泡性淋巴瘤，B细胞前淋巴细胞型白血病，淋巴浆细胞淋巴瘤，脾边缘区淋巴瘤，浆细胞性骨髓瘤，浆细胞瘤，结外边缘区B细胞淋巴瘤，淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，外套细胞淋巴瘤，胸腺大B细胞淋巴瘤，血管内大B细胞淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，淋巴瘤样肉芽肿痛，成淋巴细胞性淋巴瘤，T细胞原淋巴细胞性白血病，T细胞粒状淋巴细胞性白血病，侵蚀性NK-细胞白血病，皮肤T细胞淋巴瘤，整形大细胞淋巴瘤，周边T细胞淋巴瘤，成人T细胞淋巴瘤，急性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，急性前髓细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性髓细胞白血病，慢性中性粒细胞白血病，急性未分化性白血病，退化发育性大细胞淋巴瘤，幼淋巴细胞性白血病，青少年粒单核细胞白血病，成人T细胞ALL，AML合并三谱系脊髓发育不良，混合谱系白血病，骨髓增生异常综合征，骨髓增生异常综合征，骨髓增生障碍，多发性骨髓瘤。

在一实施例中，所述疾病为免疫性疾病。

在一实施例中，所述免疫性疾病选自关节炎，狼疮，炎性肠病，类风湿性关节炎，银屑病性关节炎，骨关节炎，斯蒂尔病，青少年关节炎，糖尿病，重症肌无力症，桥本甲状腺炎，奥德甲状腺炎，格雷夫斯病，类风湿性关节炎综合征，多发性硬化症，传染性神经元炎，急性传播性脑脊髓炎，阿狄森病，再生障碍性贫血，自身免疫性肝炎，视神经炎，银血病，移植物抗宿主病，移植、输血过敏反应，变态反应，I型超敏反应，过敏性结膜炎，过敏性鼻炎，特应性皮炎。

在一实施例中，所述癌症选自非小细胞肺癌，乳腺癌，前列腺癌，神经胶质细胞瘤，卵巢癌，头颈部鳞癌，宫颈癌，食管癌，肝癌，肾癌，胰腺癌，结肠癌，皮肤癌，白血病，淋巴瘤，胃癌，多发性骨髓癌及实体瘤。

本发明还包括本发明化合物在制备抑制表皮生长因子受体激酶(EGFR)的药物中的用途。本发明还包括本发明化合物在制备抑制B淋巴细胞激酶(BLK)或FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)的药物中的用途。

本发明特别优选式III化合物的上述用途。

本发明也包括含有本发明化合物的药物组合物，该药物组合物还可任选地含有药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂等。

具体实施方式

对于本文中涉及到的一些术语进一步做如下说明：

本文中，“烷基”指碳链长度为1－10个碳原子的饱和的支链或直链烷基，优选的烷基包括长2－8个碳原子、1－6个、1－4个碳原子、3－8个碳原子、1－3个碳原子不等的烷基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、庚基等。

烷基可以被1个或多个(例如2、3、4或5个)取代基取代，例如被卤素或卤代烷基取代。例如，烷基可以是被1－4个氟原子取代的烷基，或者烷基可以是被氟代烷基取代的烷基。

本文中，“烷氧基”指被烷基取代的氧基。优选的烷氧基是长1－6个碳原子的烷氧基，更优选为长1－4个碳原子的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基等。

本文中，“链烯基”通常表示具有至少一个双键的单价烃基，通常含有2－8个碳原子，优选含有2－6个碳原子，可以是直链或支链。链烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等等。

本文中，“炔基”通常表示具有至少一个三键的单价烃基，通常含有2－8个碳原子，优选含有2－6个碳原子，更通常含有2－4个碳原子，可以是直链或支链。链烯基的例子包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。

本文中，“卤素原子”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。

“芳基”指含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团，包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、茀基、四氢化萘基、二氢化茚基等。芳基可任选地被1－5个(例如，1、2、3、4或5个)选自以下的取代基取代：卤素、C1-4醛基、C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基(例如三氟甲基)、卤素取代的烷氧基(例如三氟甲氧基)、羧基、C1-4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH3)和C1-4酰基等、杂环基或杂芳基等。

本文中，“芳烷基”指被芳基取代的烷基，例如被苯基取代的C1-C6烷基。芳烷基的例子包括但不限于芳基甲基、芳基乙基等，例如苄基、苯乙基等。

例如，芳基可以被1－3个选自以下的基团取代：卤素，-OH，C1-4烷氧基，C1-4烷基,-NO2，-NH2，-N(CH3)2，羧基，和乙氧甲酰基等。

本文所用的“5元或6元杂环”包括但不限于含有1－3个选自O、S和N的杂原子的杂环基团，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、恶唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基等。

本文所用“杂芳基”是指含有5-14个环原子，并且有6个，10个或14个电子在环体系上共用。而且所含环原子是碳原子和从氧、氮、硫中任选的1-3个杂原子。有用的杂芳基包括哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、包括但不限制于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基等。

杂芳基或5元或6元杂环可任选地被1－5个(例如，1、2、3、4或5个)选自以下的取代基取代：卤素、C1-4醛基、C1-6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基(例如三氟甲基)、卤素取代的烷氧基(例如三氟甲氧基)、羧基、C1-4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH3)和C1-4酰基。

本文中，“酰氧基”指结构式为“-O-C(O)-R”的基团，其中，R可选自烷基、链烯基和炔基。所述R可任选地被取代。

本文中，“酰氨基”指结构式为“-R’-NH-C(O)-R”的基团，其中，R’可选自键或烷基，R可选自烷基、链烯基、炔基、被NRaRb取代的烷基、被NRaRb取代的链烯基和NRaRb取代的炔基、被卤素取代的烷基、被氰基取代的链烯基、 其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基。

本文中，“任选取代的”指其所修饰的取代基可任选地被1－5个(例如，1、2、3、4或5个)选自以下的取代基取代：卤素、C1-4醛基、C1-6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基(例如三氟甲基)、卤素取代的烷氧基(例如三氟甲氧基)、羧基、C1-4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH3)和C1-4酰基。

本发明包括一种药物组合物，该组合物含有治疗有效量的本发明式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明化合物的药学上可接受的盐的例子包括但不限于无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)胺基甲烷(TRIS,胺丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。

虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定本发明药物组合物中每种活性成分的最佳剂量。一般情况下，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，对哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克。例如，单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。

本发明的药物组合物可被配制成适合各种给药途径的制剂形式，包括但不限于被配制成用于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药的形式，用于治疗肿瘤和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。

本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类。

本发明的化合物或其药物组合物可用于治疗或预防各种由表皮生长因子受体激酶(EGFR)介导的疾病。本文中，由EGFR介导的疾病为各种癌症。所述癌症包括但不限于非小细胞肺癌，乳腺癌，前列腺癌，神经胶质细胞瘤，卵巢癌，头颈部鳞癌，宫颈癌，食管癌，肝癌，肾癌，胰腺癌，结肠癌，皮肤癌，白血病，淋巴瘤，胃癌，多发性骨髓癌及实体瘤。

本发明的化合物或其药物组合物可用于治疗各种由B淋巴细胞激酶(BLK)或FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)介导的疾病。本文中，由BLK、FLT3介导的疾病为各种癌症、免疫性疾病。所述癌症包括但不限于弥漫性B细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，滤泡性淋巴瘤，B细胞前淋巴细胞型白血病，淋巴浆细胞淋巴瘤，脾边缘区淋巴瘤，浆细胞性骨髓瘤，浆细胞瘤，结外边缘区B细胞淋巴瘤，淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，外套细胞淋巴瘤，胸腺大B细胞淋巴瘤，血管内大B细胞淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，淋巴瘤样肉芽肿痛，成淋巴细胞性淋巴瘤，T细胞原淋巴细胞性白血病，T细胞粒状淋巴细胞性白血病，侵蚀性NK-细胞白血病，皮肤T细胞淋巴瘤，整形大细胞淋巴瘤，周边T细胞淋巴瘤，成人T细胞淋巴瘤，急性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，急性前髓细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性髓细胞白血病，慢性中性粒细胞白血病，急性未分化性白血病，退化发育性大细胞淋巴瘤，幼淋巴细胞性白血病，青少年粒单核细胞白血病，成人T细胞ALL，AML合并三谱系脊髓发育不良，混合谱系白血病，骨髓增生异常综合征，骨髓增生异常综合征，骨髓增生障碍，多发性骨髓瘤。所述免疫性疾病包括但不限于关节炎，狼疮，炎性肠病，类风湿性关节炎，银屑病性关节炎，骨关节炎，斯蒂尔病，青少年关节炎，糖尿病，重症肌无力症，桥本甲状腺炎，奥德甲状腺炎，格雷夫斯病，类风湿性关节炎综合征，多发性硬化症，传染性神经元炎，急性传播性脑脊髓炎，阿狄森病，再生障碍性贫血，自身免疫性肝炎，视神经炎，银血病，移植物抗宿主病，移植、输血过敏反应，变态反应，I型超敏反应，过敏性结膜炎，过敏性鼻炎，特应性皮炎。

本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。

合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠.辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸盐类，如镁硬脂酸钙，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以給锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。

因此，本发明还提供一种治疗或预防EGFR介导的疾病的方法，该方法包括给予需要的对象以本发明的化合物或药物组合物。

本发明还提供一种治疗或预防BLK或FLT3介导的疾病的方法，该方法包括给予需要的对象以本发明的化合物或药物组合物。

给药方法包括但不限于本领域周知的各种给药方法，可根据患者的实际情况加以确定。这些方法包括但不限于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药。

本发明也包括本发明化合物在制备治疗EGFR、BLK或FLT3介导的疾病用的药物中的用途。

本发明还包括本发明化合物在制备抑制激酶用的药物中的用途，以及抑制激酶的方法。所述方法包括给予需要的对象抑制有效量或治疗/预防有效量的以本发明的化合物或药物组合物。

本发明中，对象可以是哺乳动物对象，优选是人。

本发明中，所述激酶包括但不限于EGFR、BLK、FLT3、HER2、HER4、FLT1、CDK2、JAK2、LCK、LYNA、cKit、PIM1、FGFR3、FGFR1、PDGFRa、PDGFRb、KDR、SRC、ABL、AUR B、C-MET、BRAF、PKACa、IKKB、IGF1R、GSK3b、P38a和ERK1。

本发明也包括本发明化合物在制备抑制所述激酶介导的各种疾病的药物中的用途，以治疗或预防上述各种激酶介导的疾病的方法。所述方法包括给予需要的对象治疗/预防有效量的以本发明的化合物或药物组合物。所述激酶介导的各种疾病包括但不限于前文所述的各种癌症和免疫性疾病。

抑制剂合成部分

在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

试剂和条件：(a)ArNH2,DIPEA,1,4-二氧杂环已烷，室温；(b)ArNH2,DIPEA,1,4-二氧杂环已烷，室温；(c)Pd/C,H2,EtOH；(d)R2COCOOEt,HOAc,EtOH,回流；(e)三氟乙酸,CH2Cl2,0℃to r.t.；(f)酰基氯,Et3N,CH2Cl2,0℃到室温，或酰基氯，1-甲基-2-吡咯烷酮,CH3CN,0℃到室温。

上述制备流程中，R1-R4的定义如上文所述。本领域技术人员可根据实际制备需要，采用本领域常规获得的各种起始化合物为原料，制备本发明的化合物。

实施例1

上述步骤a-f的具体合成方法如下：

(4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成(步骤a)

称取2,4-二氯-5-硝基嘧啶(95mg，0.49mmol)置于10mL圆底烧瓶中，加入3mL1,4-二氧六环，室温下搅拌，另取(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.48mmol)、N,N-二异丙基乙胺(69mg，0.53mmol)溶于2mL 1,4-二氧六环，并滴加到上述反应液中，滴加完成后，继续在室温下搅拌0.5小时，TLC跟踪至原料完全转化。旋转蒸发除去溶剂，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1，v/v)分离，得到(4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯橙色固体144mg，产率82％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.38(s,1H),9.46(s,1H),9.12(s,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),1.49(s,9H)。

(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成(步骤b)

称取(4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.14mmol)、对甲氧基苯胺(17mg，0.14mmol)、N,N-二异丙基乙胺(18mg，0.18mmol)置于10mL圆底烧瓶中，加入5mL 1,4-二氧六环，室温下搅拌4小时，TLC跟踪至原料完全转化。旋转蒸发除去溶剂，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1，v/v)纯化，得到(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯黄色固体51mg，产率82％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.30(s,1H),10.26(s,1H),9.45(s,1H),9.04(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),6.75(d,J＝8.6Hz,2H),3.73(s,3H),1.50(s,9H)。

(4-(5-氨基-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成(步骤c)

称取(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.10mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入20mL乙醇、5mg钯碳(10％Pd)，通入氢气，室温下搅拌过夜。反应结束后，抽滤，将滤液旋干，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5:1，v/v)纯化，得到(4-(5-氨基-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯淡粉色固体30mg，产率83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.23(s,1H),8.42(s,1H),8.10(s,1H),7.62(d,J＝9.2Hz,2H),7.56(s,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),3.70(s,3H),1.48(s,9H)。

(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成(步骤d)

称取(4-(5-氨基-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.07mmol)置于10mL圆底烧瓶中，加入0.29mL冰醋酸、5mL无水乙醇，然后加入乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液)(16mg，0.08mmol)，加热至回流搅拌过夜。反应结束后，有固体析出，抽滤，滤饼用乙醇、氨水、去离子水洗涤，干燥。得到(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)氨基甲酸叔丁酯黄色固体18mg，产率76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.08(s,1H),9.64(s,1H),8.84(s,1H),8.03(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.30-7.28(m,4H),6.61(br,2H),3.67(s,3H),1.52(s,9H)。

8-(4-氨基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7(8H)-蝶啶酮(化合物001)的合成(步骤e)

称取(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(18mg,0.04mmol)置于5mL圆底烧瓶中,加入2mL二氯甲烷，0℃下搅拌，加入0.5mL三氟乙酸。然后继续在0℃下搅拌1小时，室温下搅拌1小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至溶液偏碱性，用二氯甲烷萃取(3×50mL)，有机相用去离子水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，将溶剂旋干。得到8-(4-氨基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7(8H)-蝶啶酮黄色固体14mg，产率99％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.04(br,1H),8.81(s,1H),8.00(s,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(br,2H),5.44(s,2H),3.70(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ159.19,158.53,157.17,154.95,151.76,149.66,146.68,133.17,129.22,122.66,121.04,120.70,114.37,113.87,55.55.HRMS(ESI)计算值C19H17N6O2[M+H]+361.1413,实验值361.1414。

N-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺(化合物002)的合成(步骤f)

称取8-(4-氨基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7(8H)-蝶啶酮(100mg，0.28mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷、三乙胺(28mg，0.28mmol)，0℃下搅拌，另取丙烯酰氯(29mg，0.31mmol)溶于5mL二氯甲烷，并滴加到上述反应液中，滴加完成后室温下搅拌过夜。旋转蒸发除去溶剂，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝5:1，v/v)纯化，得到N-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺黄色固体34mg，产率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),10.07(br,1H),8.84(s,1H),8.04(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(br,2H),6.59(br,2H),6.52(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.33(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.82(dd,J＝10.0,1.8Hz,1H),3.62(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ163.90,159.28,158.51,156.68,155.02,151.44,146.65,139.72,133.00,130.18,129.50,127.72,121.02,120.61,113.77,55.40.HRMS(ESI)计算值C22H19N6O3[M+H]+415.1519,实验值415.1515。

以下化合物均按照上述步骤a-f的方法合成得到：

N-(4-(2-(4-吗啉基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺(化合物003)

1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.44(s,1H),10.00(s,1H),8.82(s,1H),8.02(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(br,2H),6.59(br,2H),6.52(dd,J＝17.2,10.2Hz,1H),6.33(d,J＝17.2Hz,1H),5.85(d,J＝10.2Hz,1H),3.67(br,4H),2.92(br,4H).HRMS(ESI)计算值C25H24N7O3[M+H]+470.1941,实验值470.1932。

N-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-6-甲基-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺(化合物004)

1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.44(s,1H),9.90(br,1H),8.77(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(br,2H),6.59(br,2H),6.52(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.33(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.82(dd,J＝10.0,1.9Hz,1H),3.61(s,3H),2.42(s,3H).HRMS(ESI)计算值C23H21N6O3[M+H]+429.1675,实验值429.1671。

8-(3-氨基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7(8H)-蝶啶酮(化合物005)

1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.06(br,1H),8.83(s,1H),8.01(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.67(br,2H),6.53(s,1H),6.48(d,J＝7.6Hz,1H),5.35(s,2H),3.69(s,3H).HRMS(ESI)计算值C19H17N6O2[M+H]+361.1413,实验值361.1413。

N-(3-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺(化合物006)

1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),10.10(br,1H),8.85(s,1H),8.05(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(br,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(br,2H),6.45(dd,J＝16.8,10.4Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8,1.6Hz,1H),5.77(dd,J＝

蝶啶酮衍生物及其作为EGFR、BLK、FLT3抑制剂的应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。