专利摘要

本发明提供一种光控药物释放金属有机框架化合物的制备方法，本发明利用偶氮配体，乙酸和四氯化锆溶解在N,N-二甲基甲酰胺中得到金属有机框架，再引入药物和β环糊精制备而成。本发明中β环糊精可以和反式偶氮结合从而使体系在未接受外界刺激时无释放，只有在接受紫外照射或者加入金刚烷胺后，出现释放，即本发明制备的金属有机框架化合物能够实现可控的药物释放。

权利要求

1.一种光控药物释放金属有机框架化合物的制备方法，其特征在于：步骤如下：(1)将四氯化锆和偶氮配体溶于N,N-二甲基酰胺中，然后再加入乙酸溶液，最后将其置于100℃烘箱中反应72小时，反应完成后，得到八面体晶体，利用N,N-二甲基酰胺对晶体洗涤，每天洗三次，持续两天，之后将晶体浸泡入水中，待用；

其中四氯化锆、偶氮配体、乙酸的摩尔比为四氯化锆：偶氮配体：乙酸＝1:0.9～1.2:194；

所述偶氮配体为

(2)将所需吸附的药物制成药物水溶液，将步骤1所得晶体从水出取出并浸入药物水溶液中，浸泡10-14h后得到吸附有药物的框架化合物晶体；

(3)将上步所得吸附有药物的框架化合物用水清洗后再用饱和β环糊精水溶液洗涤晶体三次，每次25mL，最后将晶体浸泡于饱和β环糊精水溶液中2-3h，即得到光控药物释放金属有机框架化合物。

2.如权利要求1所述的光控药物释放金属有机框架化合物的制备方法，其特征在于：所述光控药物释放金属有机框架化合物的释放条件为在接受紫外照射或者加入金刚烷胺后出现释放。

3.如权利要求1所述的光控药物释放金属有机框架化合物的制备方法，其特征在于：所述药物粒径为0.5-2nm。

4.如权利要求1所述的光控药物释放金属有机框架化合物的制备方法，其特征在于：所述偶氮配体的制备方法如下：(1)将2,5-二溴苯胺、4-甲氧羰基苯硼酸、醋酸钯置于圆底烧瓶中，之后加入N,N-二甲基酰胺溶剂使其溶解，然后将碳酸钠水溶液加入上述圆底烧瓶中，然后在氮气保护下，温度为60℃，反应18小时，待反应冷却至室温，抽滤并用大量水洗涤，得到固体；利用乙酸乙酯萃取上述固体之后收集萃取液，旋蒸除去溶剂之后，最后利用丙酮洗涤得到灰色固体产物，即化合物1，其分子式为

所述2,5-二溴苯胺、4-甲氧羰基苯硼酸、醋酸钯、碳酸钠的摩尔比为：2,5-二溴苯胺：4-甲氧羰基苯硼酸：醋酸钯：碳酸钠＝14.9：44.9：1.07：44.9；

(2)将化合物1以及对亚硝基甲苯置于圆底烧瓶中，之后加入乙酸使其溶解，之后在氮气保护下，温度为50℃，反应72小时；待反应冷至室温后，旋蒸除去溶剂，后用水洗涤，然后采用乙酸乙酯萃取后收集液体，旋蒸除去溶剂之后，采用柱层析方法提纯，得到橙色固体，即化合物2，其分子式为

所述化合物1、对亚硝基甲苯的摩尔比为：化合物1：对亚硝基甲苯＝5.54:24.9；

(3)取化合物2于圆底烧瓶中，之后向烧瓶中加入四氢呋喃、甲醇和20％氢氧化钠水溶液，在70℃条件下反应回流持续12小时后冷却至室温后，旋蒸除去甲醇和四氢呋喃，加入水并在温度为50-60℃条件下使其完全溶解，之后逐渐加入浓盐酸至没有新的固体产生，过滤干燥得到橙色固体，即得到偶氮配体。

5.如权利要求4所述的光控药物释放金属有机框架化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤2中柱层析方法为硅胶色谱柱，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷＝1:1。

说明书

技术领域

本发明属于多孔材料制备及药物可控释放技术领域，尤其涉及一种光控药物释放金属有机框架化合物的制备方法。

背景技术

金属有机框架化合物是由金属或者金属团簇与有机配体配位得到的周期性网络结构，具有比表面积高、孔径可调等特点，目前广泛用于气体吸附、分离、催化和药物释放等领域。

金属有机框架化合物在药物释放方面主要存在以下几个问题：一是部分金属有机框架在生理条件下稳定性不高，难以实际发挥作用；二是部分体系难以做到对药物的可控释放，金属有机框架化合物只作为吸附药物材料；三是体系设计过于复杂，成本较高。

发明内容

本发明为解决上述背景技术中存在的问题，提供一种光控药物释放金属有机框架化合物的制备方法。

其具体技术方案如下：

一种光控药物释放金属有机框架化合物的制备方法，步骤如下：(1)将四氯化锆和偶氮配体溶于N,N-二甲基酰胺中，然后再加入乙酸溶液，最后将其置于100℃烘箱中反应72小时，反应完成后，得到八面体晶体，利用N,N-二甲基酰胺对晶体洗涤，每天洗三次，持续两天，之后将晶体浸泡入水中，待用；

其中四氯化锆、偶氮配体、乙酸的摩尔比为四氯化锆：偶氮配体：乙酸＝1:0.9～1.2:194；

所述偶氮配体为

(2)将所需吸附的药物制成药物水溶液，将步骤1所得晶体从水出取出并浸入药物水溶液中，浸泡10-14h后得到吸附有药物的框架化合物晶体；

(3)将上步所得吸附有药物的框架化合物用水清洗后再用饱和β环糊精水溶液洗涤晶体三次，每次25mL，最后将晶体浸泡于饱和β环糊精水溶液中2-3h，即得到光控药物释放金属有机框架化合物。

所述光控药物释放金属有机框架化合物的释放条件为在接受紫外照射或者加入金刚烷胺后，出现释放。

所述药物粒径为0.5-2nm。

所述偶氮配体的制备方法如下：(1)将2,5-二溴苯胺、4-甲氧羰基苯硼酸、醋酸钯置于圆底烧瓶中，之后加入N,N-二甲基酰胺溶剂使其溶解，然后将碳酸钠水溶液加入上述圆底烧瓶中，然后在氮气保护下，温度为60℃，反应18小时，待反应冷却至室温，抽滤并用大量水洗涤，得到固体；利用乙酸乙酯萃取上述固体之后收集萃取液，旋蒸除去溶剂之后，最后利用丙酮洗涤得到灰色固体产物，即化合物1，其分子式为

所述2,5-二溴苯胺、4-甲氧羰基苯硼酸、醋酸钯、碳酸钠的摩尔比为：2,5-二溴苯胺：4-甲氧羰基苯硼酸：醋酸钯：碳酸钠＝14.9：44.9：1.07：44.9；

(2)将化合物1以及对亚硝基甲苯置于圆底烧瓶中，之后加入乙酸使其溶解，之后在氮气保护下，温度为50℃，反应72小时；待反应冷至室温后，旋蒸除去溶剂，后用水洗涤，然后采用乙酸乙酯萃取后收集液体，旋蒸除去溶剂之后，采用柱层析方法提纯，得到橙色固体，即化合物2，其分子式为

所述化合物1、对亚硝基甲苯的摩尔比为：化合物1：对亚硝基甲苯＝5.54:24.9；

(3)取化合物2于圆底烧瓶中，之后向烧瓶中加入四氢呋喃、甲醇和20％氢氧化钠水溶液，在70℃条件下反应回流持续12小时后冷却至室温后，旋蒸除去甲醇和四氢呋喃，加入水并在温度为50-60℃条件下使其完全溶解，之后逐渐加入浓盐酸(市售，质量分数为37％)至没有新的固体产生，过滤干燥得到橙色固体，即得到偶氮配体；

所述步骤2中柱层析方法为硅胶色谱柱，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷＝1:1。

偶氮配体的合成过程如下：

本发明解决的技术问题是，通过设计合成较稳定的新型锆金属有机框架化合物，吸附药物后引入环糊精令体系在未接受外界刺激时无释放，引入光或者金刚烷胺可以释放出药物。

本发明的有益技术效果：制备的金属有机框架化合物稳定性高，体系设计过于容易操作和控制，成本较低，β环糊精可以和反式偶氮结合从而使体系在未接受外界刺激时无释放，只有在接受紫外照射或者加入金刚烷胺后，出现释放，即本发明制备的金属有机框架化合物能够实现可控的药物释放。

附图说明

图1为：本发明制备的金属有机框架化合物吸附罗丹明B，与β环糊精作用后在紫外光下释放的示意图；

图2为：紫外响应罗丹明B释放的紫外可见光光谱图；

图3为：用金刚烷胺刺激药物释放的示意图。

图4为：金刚烷胺响应罗丹明B释放的紫外可见过光谱图

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步说明。

实施例1

(1)四氯化锆(23.1mg,0.099mmol)和偶氮配体(43.2mg,0.099mmol)溶于6mLN,N-二甲基酰胺中，之后向上述溶液加入1.1mL乙酸，最后将其置于100℃烘箱中反应72小时，得到八面体晶体；利用N,N-二甲基酰胺对晶体洗涤，每天洗三次，持续两天，之后将晶体浸泡入水中，待用；

所述偶氮配体为

(2)将所需吸附的药物制成药物水溶液，将步骤1所得晶体从水出取出并浸入药物水溶液中，浸泡10-14h后得到吸附有药物的框架化合物晶体；所述药物粒径直径0.5-2nm；

(3)将上步所得吸附有药物的框架化合物用水洗去没有吸附的药物，再用饱和β环糊精水溶液洗涤晶体三次，每次25mL，最后晶体浸泡于饱和β环糊精水溶液中2-3h，即得到光控药物释放金属有机框架化合物。

实施例2

(1)四氯化锆(23.1mg,0.099mmol)和偶氮配体(38.9mg,0.089mmol)溶于6mLN,N-二甲基酰胺中，之后向上述溶液加入1.1mL乙酸，最后将其置于100℃烘箱中反应72小时，得到八面体晶体；利用N,N-二甲基酰胺对晶体洗涤，每天洗三次，持续两天，之后将晶体浸泡入水中，待用；

所述偶氮配体为

(2)将所需吸附的药物制成药物水溶液，将步骤1所得晶体从水出取出并浸入药物水溶液中，浸泡10-14h后得到吸附有药物的框架化合物晶体；所述药物粒径直径0.5-2nm；

(3)将上步所得吸附有药物的框架化合物用水洗去没有吸附的药物，再用饱和β环糊精水溶液洗涤晶体三次，每次25mL，最后晶体浸泡于饱和β环糊精水溶液中2-3h，即得到光控药物释放金属有机框架化合物。

实施例3

(1)四氯化锆(23.1mg,0.099mmol)和偶氮配体(51.8mg,0.119mmol)溶于6mLN,N-二甲基酰胺中，之后向上述溶液加入1.1mL乙酸，最后将其置于100℃烘箱中反应72小时，得到八面体晶体；利用N,N-二甲基酰胺对晶体洗涤，每天洗三次，持续两天，之后将晶体浸泡入水中，待用；

所述偶氮配体为

(2)将所需吸附的药物制成药物水溶液，将步骤1所得晶体从水出取出并浸入药物水溶液中，浸泡10-14h后得到吸附有药物的框架化合物晶体；所述药物粒径直径0.5-2nm；

(3)将上步所得吸附有药物的框架化合物用水洗去没有吸附的药物，再用饱和β环糊精水溶液洗涤晶体三次，每次25mL，最后晶体浸泡于饱和β环糊精水溶液中2-3h，即得到光控药物释放金属有机框架化合物。

上述实施例1、实施例2、实施例3中偶氮配体的合成如下：

化合物1合成

将2,5-二溴苯胺(3.74g,14.9mmol)、4-甲氧羰基苯硼酸(8.08g,44.9mmol)、醋酸钯(240mg,1.07mmol)置于250mL圆底烧瓶中，之后加入40mLN,N-二甲基酰胺溶剂，此外将碳酸钠(5.66g,44.9mmol)溶于46mL水中配成碳酸钠水溶液，将以上碳酸钠水溶液加入上述250mL圆底烧瓶中。然后在氮气保护下，温度为60℃，反应18小时。待反应冷却至室温，抽滤并用大量水洗涤。利用乙酸乙酯(100mL×3)萃取上述固体之后旋干溶剂，最后利用丙酮洗涤得到灰色固体产物。利用核磁表征产物，¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆,ppm):δ＝8.04(d,J＝7.9Hz,4H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(s,2H),7.02(d,J＝7.9Hz,1H),5.12(s,2H),3.88(s,6H)。

化合物2合成

将化合物1(2.03g,5.54mmol)以及对亚硝基甲苯(3.02g,24.9mmol)置于500mL圆底烧瓶中，之后加入200mL乙酸，之后在氮气保护下，温度为50℃，反应72小时。待反应冷至室温后，旋蒸除去溶剂，用大量水洗涤固体之后采用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将溶剂旋蒸除去之后，采用柱层析方法提纯(硅胶色谱柱，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷＝1:1)，得到橙色固体。利用核磁表征产物，¹HNMR(400MHz,Chloroform-d,ppm):δ＝8.17–8.11(m,4H),8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.84–7.81(m,3H),7.73–7.68(m,3H),7.61–7.58(m,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),3.96(d,J＝2.4Hz,6H),2.43(s,3H).¹³CNMR(75MHz,Chloroform-d,ppm):δ＝151.11,150.11,142.30,140.65,131.48,131.07,130.43,130.08,129.60,129.33,129.15,127.33,123.61,114.92,52.41,21.78。之后高分辨质谱也证明了产物，HR-MS(ESI):calcdforC₂₉H₂₄N₂O₄:464.1736[M]⁺；found,464.1741[M]⁺。

化合物3(偶氮配体)合成

取化合物2(2.21g,4.76mmol)于250mL圆底烧瓶中，之后向烧瓶中加入40mL四氢呋喃、40mL甲醇和40mL20％氢氧化钠水溶液，在70℃条件下反应回流持续12小时后冷却至室温后，旋蒸除去甲醇和四氢呋喃，加入水并在温度为50-60℃条件下使其完全溶解，之后逐渐加入浓盐酸(市售，质量分数为37％)至没有新的固体产生，过滤干燥得到橙色固体，即得到偶氮配体；利用核磁表征产物，¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆,ppm):δ＝13.09(s,2H),8.10–7.94(m,6H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(dd,J＝16.3,7.9Hz,4H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H).¹³CNMR(100MHz,DMSO-d₆,ppm):δ＝167.68,167.55,150.81,149.75,142.59,140.08,131.29,130.65,130.59,130.53,130.21,129.93,129.25,127.48,123.45,114.44,21.54.之后质谱也证明了产物，HR-MS(ESI):calcdforC₂₇H₁₉N₂O₄:435.1345[M-H]^-；found,435.1345[M-H]^-。

实施例4

检测跟踪实验：

(1)金属有机框架化合物的合成

四氯化锆(23.1mg,0.099mmol)和偶氮配体(43.2mg,0099mmol)溶于6mLN,N-二甲基酰胺中，之后向上述溶液加入1.1mL乙酸，最后将其置于100℃烘箱中反应72小时，得到八面体晶体。反应完成后，利用N,N-二甲基酰胺洗涤以去除多余的原料，每天洗三次，持续两天，待用。

(2)罗丹明B的吸附和β环糊精的引入

将约20毫克金属有机框架化合物晶体浸入15mg\mL的罗丹明B水溶液中，浸泡12小时后用水洗去多余的罗丹明B，再用饱和β环糊精水溶液洗涤晶体三次，每次25mL，最后晶体浸泡于饱和β环糊精水溶液中。

(3)药物释放

①紫外刺激的药物释放

将上述已吸附罗丹明B并引入β环糊精的晶体放入25mL水中，20分钟后引入波长为365nm的紫外光持续照射2个小时。这其中每隔5分钟取出200μL溶液测量紫外光谱，结果如图3所示。

②金刚烷胺刺激的药物释放

将已吸附罗丹明B并引入β环糊精的晶体放入25mL水中，20分钟后计入2mg金刚烷胺，100分钟后引入波长为365nm的紫外光持续照射60分钟。这其中每隔5分钟取出200μL溶液测量紫外光谱，结果如图4所示。

图1是金属有机框架化合物吸附罗丹明B，与β环糊精作用后在紫外光下释放的示意图；

图2是紫外响应罗丹明B释放的紫外可见过光谱图，由图可见在20分钟前没有发生释放，20分钟引入波长为365nm的紫外光后释放产生；

图3是用金刚烷胺刺激药物释放的示意图，金属有机框架化合物先吸附罗丹明B，之后与β环糊精作用，加入金刚烷胺释放出罗丹明B，再引入紫外可以进一步将未释放完的罗丹明B排出一部分；

图4金刚烷胺响应罗丹明B释放的紫外可见过光谱图，由图可见在20分钟前没有发生释放，20分钟引入金刚烷胺的后释放产生，120分钟再引入紫外可以进一步释放罗丹明B。

一种光控药物释放金属有机框架化合物的制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。