专利摘要
专利摘要
本发明涉及一类式(I)所示的万古霉素衍生物及立体异构体、其药学上可接受的盐，以及该万古霉素衍生物的制备方法、及其在治疗和/或预防与革兰氏阳性菌感染有关疾病或病症等方面的应用。
权利要求
1.一种由通式(I)表示的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，
其中，
X独立地选自C，N；
R1独立地选自-SR3，-S(＝O)R4，-SO2R5，-C(＝O)R6,R7，其中R3，R4，R5，R6,R7可相同或不同，各自独立地选自氢或C3-21烷基；
R2独立地选自-CH2PO3H，-(S)-苯乙基，-(R)-苯乙基。
2.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，所述的化合物中，
X独立地选自C，N；
R1独立地选自-SR3，-S(＝O)R4，-SO2R5，-C(＝O)R6,R7，其中R3，R4，R5，R6,R7可相同或不同，各自独立地选自氢或C4-20烷基；
R2独立地选自-CH2PO3H，-(S)-苯乙基，-(R)-苯乙基。
3.根据权利要求1-2任一项所述的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，所述的化合物中，
X独立地选自C，N；
R1独立地选自-SO2R5，-C(＝O)R6,R7,其中R5，R6,R7可相同或不同，各自独立地选自氢或C5-19烷基
R2独立地选自-CH2PO3H，-(S)-苯乙基，-(R)-苯乙基。
4.根据权利1-3任一项的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，其特征在于，所述化合物为下列化合物：
5.制备权利要求1-4任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
步骤一：
在-10℃至40℃的温度下，在碱性条件下，使式a所示的化合物与含R1的活性酯b反应约2-12小时，得到式c所示的化合物；
步骤二：
在10℃至40℃的温度下，在水、乙腈的混合溶液中，使式c所示化合物与取代烷胺、多聚甲醛发生曼尼希反应，得到式(I)所示的化合物；
其中，R1、X和R2的定义如权利要求书1-4任一项所述。
6.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1-4任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
7.权利要求1-4任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，或者权利要求6所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与革兰氏阳性菌感染有关的疾病或病症的药物中的应用。
8.根据权利要求7的应用，其中所述与革兰氏阳性菌感染有关的疾病或病症是选自下列的疾病或病症：对其它抗菌药耐药或疗效差的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌所致的感染性疾病。
9.根据权利要求8的应用，其特征在于，其中所述的感染性疾病选自心内膜炎、脑膜炎、骨髓炎、肺炎、败血症或软组织感染。
说明书
技术领域
本发明属于药物化学和医药技术领域。涉及通式(I)所示的新型万古霉素衍生物，及其药学上可接受的盐及异构体，以及制备万古霉素衍生物的方法和其在治疗和/或预防与革兰氏阳性菌感染有关疾病或病症等方面的应用。
背景技术
细菌感染是一种严重威胁人类健康的疾病，其中革兰氏阳性细菌感染为常见病与多发病，现已有多种治疗药物供临床选用，如头孢类药物，青霉素等。可当人感染革兰氏阳性菌(如葡萄菌和肠球菌)危及生命时，万古霉素是临床上治疗细菌感染的最后一道防线，为人类解除细菌性感染发挥了巨大的作用。然而，近年来由于万古霉素的频繁使用，出现越来越多对它具有耐受性的细菌如耐万古霉素肠球菌(VRE)、对万古霉素中度敏感的金葡菌(VISA)以及耐万古霉素金葡菌，从而使这道防线也渐渐趋于瓦解，直接威胁人类的生命。因此，研究开发对些耐药菌有强抑制作用的第二代糖肽万古霉素衍生物具有重要意义。
一.万古霉素的作用机理及其耐药性
革兰氏阳性细菌细胞壁的合成，如路线1所示
路线1
先是在细胞质中合成细菌细胞壁合成启动子胞壁酰五肽，然后该启动子穿过细胞膜，经转糖酶作用在糖基部分交联形成不成熟的黏肽，再经转肽酶作用生成成熟的黏肽，进而形成细胞壁。因此，若想抑制细胞壁的合成，转糖酶和转肽酶是两个重要的作用位点。
万古霉素的作用机制是通过N-甲基亮氨酸、β-羟基氯代酪氨酸、天冬氨酸以及羟基苯基甘氨酸中的4个NH聚合成簇与D-Ala-D-Ala的C-端羧基阴离子形成氢键，形成高亲和力的复合物，阻止不成熟的黏肽的交联，压抑转肽酶的活性，从而抑制革兰氏阳性细菌细胞壁糖肽链的增长。另外，糖肽首先形成双聚体，然后以两个正面分别与两个D-Ala-D-Ala相互作用，阻断细菌细胞壁糖蛋白的合成。经过多年人们的研究发现万古霉素耐药性的产生，主要是因为其细菌转座子编码经一种酶催化形成新的细胞壁肽聚糖前体其末端由D-Ala-D-Lac或D-ALa-D-Ser代替原D-Ala-D-Ala，既以酯键代替酰胺键，万古霉素与细胞壁之间形成的氢键减弱，从而使其与细胞壁的亲和力大大下降，阻断万古霉素的抗菌作用,致使其耐药。因而，要改变万古霉素的耐药性，需要通过对其结构修饰，从而增强其与细胞壁的亲和力。
二.新糖肽抗生素的结构特征
我们查看关于新糖肽抗生素的相关文献，发现第二代糖肽抗生素主要为万古霉素衍生物，即保持万古霉素基本骨架不变的基础上，对其进行结构修饰，因而新糖肽万古霉素类抗生素具有以下的结构特征：
(1)由7种氨基酸构成的肽类物质，其中有5种肽属于芳香氨基酸，
(2)各种糖肽的空间构象基本相似，在七肽骨架的氨基酸残基间形成特异的氧桥和C-C键
(3)各糖肽抗生素之间的差异在于肽链上的取代基的数量、类型和取代位置的不同
万古霉素的构效关系
三.万古霉素的构效关系及其修饰方法的研究
3.1.构效关系
从万古霉素的构效关系可以看出，在糖胺上增加疏水侧链，有利于锚向膜、延长半衰期并增加对肠球菌的抗菌活力，Kerns(KernsR,DongSD,KahneD.Theroleofhydrophobicsubstituentsinthebiologicalactivityofglycopeptidesantibiotics[J].JAmChemSoc，2000,122:12608-12609)还对此进行了进一步的研究，结果表明，在糖胺上进行疏水基团衍生可以使化合物对肠球菌敏感菌的活性提高50～100倍，对肠球菌耐药菌的活性提高15～200倍，尤其进行稠环衍生可以使其对耐药菌活性提高200多倍；在石碳酸的羟基基团上接上糖基，则有利于形成二聚体，从而增强衍生物的活性；若将7位氨基酸的羧基修饰为酰胺链，有利于增加对葡萄球菌的活力；间苯二酚上增加极性基团则可以缩短其半衰期，改变药代动力学性质。
3.2.修饰方法的研究
在万古霉素的结构中有多个可修饰的位点，如七肽骨架的羧基、酚羟基和天冬氨酸的酰胺部分、亮氨酸上的氨基及糖基部分。针对这些位点及万古霉素的构效关系，科学工作者做了大量的工作，发现以下几种方法可以调高万古霉素的抗菌活性及耐药性：
(1)在天冬氨酸的酰胺部分以氰基代替酰胺，可以增加该化合物对万古霉素敏感菌和耐药菌的活性(JeffreyM,StevenLC,BogerDL,etal.Synthesisandevanluationofvancomycinandvancomycinaglyconanaloguesthatbearmodificationsintheresidue3asparagine[J].BioorgMedChemLett,2002,12:1319-1322)；
(2)在万古霉素糖基部分进行疏水基团修饰，可以增加其对场球菌敏感菌的活性，若是进行稠环衍生其耐药菌活性可提高200多倍；
(3)利用二硫键的形成和烯烃复分解反应构建万古霉素二聚体(NiclaouKC.Target-acceleratedcombinatorialsynthesisanddiscoveryofhighlypotentantibioticseffectiveagainstvancomycin-resistantbacteria[J].AngewChemIntEd,2000,39:3823-3828)；
(4)利用二胺把万古霉素两个羧基连接起来构成二聚体，使其对肠球菌耐药菌VanA亚型的体外抗菌活性提高800倍(JainRK,TriasJ,EllmanJA.D-Ala-D-AlabindingisnotrequiredforthehighactIveagainstvancomycindimersagainstvancomycinresistantenterococci[J].JAmChemSoc,2003,125:8740-8741)；
(5)石碳酸的羟基基团上接上糖基；
(6)还原对羟基苯基甘氨酸上的羰基。
四.万古霉素衍生物的发展
目前，处于临床上或已上市的万古霉素衍生物主要有Dalbavancin,oritavancin以及telavancin。它们主要的作用机制与万古霉素相似，但由于其结构上的修饰又使各自具有独特的作用机理，使其对敏感或耐药菌株均有明显的体外活力，具有显著的药效学、药动学和临床治疗特性。它们的机构和特点如下：
1.Oritavancin
Oritavancin是由TargantaTherapeutics公司推出的一种新型半合成糖肽抗生素，为chloroeremomycin的4'-氯联苯基甲基衍生物，抗菌谱与万古霉素相似，其主要结构修饰为在糖胺上增加了疏水基团及在石碳酸的羟基基团上接上糖基，从而使化合物对糖肽类抗生素敏感性降低的金葡菌(GISA)的作用提高并能对胞内肠球菌和葡萄球菌有快速的杀菌作用。此外，Oritavancin的半衰期长，仅需要一日1次给药。目前，此药已上第三期临床实验。
2.Dalbavancin
Dalbavancin(其结构如下)是由Vicuron公司推出的一种新型半合成糖肽抗生素，其结构和替考拉宁相似，但其羧基肽基团末端的酰胺修饰提高了其对葡萄球菌特别是凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)的抗菌活性；而万古胺上的疏水基团增强了Dalbavancin和细菌细胞膜的亲和力。此外，Dalbavancin半衰期长，其每周一次的给药方案减少了给药次数，方便门诊治疗，有助于增加患者依从性、减少住院天数，目前处于第三期临床实验。
3.Telavancin
Telavancinhydrochloride(其结构式如下)商品名为Vibativ,由Theravance公司和安斯泰来制药公司研制开发。该药是一种注射型脂糖肽类抗生素，于2009年被美国FDA批准上市，用于治疗由格兰阳性菌所引起的成人复杂皮肤感染和皮肤结构感染(cSSSI)。其杀菌机制主要与万古霉素相似，都是能够与肽聚糖前体D-丙酰胺-D-丙氨酸结合，抑制细菌肽聚糖的合成，从而抑制细菌细胞壁的合成。同时，由于其在万古胺上接上长链的疏水基团，从而使该药可以直接作用于细菌的质膜，导致膜电位去极化并增加膜通透性，致使细胞活力丧失。此外，实验数据表明该药具有一种独特的多功能杀菌机制因而加快了杀菌速度并降低产生耐药性的风险。
Dalbavancin与oritavancin由于都在糖的氨基上接上疏水基团，所以其药动学特点表现为较长的半衰期。相对而言，Telavancin在糖氨基上连接了疏水基团增强其活性的同时，在万古霉素第七位氨基酸的双苯酚位置上通过曼尼希反应接上极性基团氨甲基膦酸，此极性基团在结构中的修饰，改善了药物在体内的分配，缩短了半衰期，临床上用药为一日一次，Telavancin的药动学特点还包括有较长的抗生素效应及其抗菌活力为浓度依赖型。
五.总结
耐药问题的出现为抗生素的研发提出了新的挑战，Oritavancin、Dalbavancin、Telavancin作为新型的脂糖肽抗生素，其独特的作用机制使其对多种耐药菌具有很好的抑制作用的同时没有耐药作用的产生，具有很好的应用前景。
万古霉素和其它糖肽的一些衍生物是本领域已知的。例如，参见，美国专利Nos.4,639,433；4,643,987；4,497,802；4,698,327；5,591,714；5,840,684；5,843,899。其它衍生物被公开于EP0802199；EP0667353；WO97/28812；WO97/38702；WO98/52592；以及美国化学系学会杂志，1997,119,12041-12047；以及美国化学系学会杂志，1994,116,4573-4590。
尽管有上述参考的公开内容，但目前仍需要新型万古霉素衍生物，它们具有有效的抗菌活性和改良的哺乳动物动物安全分布。具体来说，需要这样的万古霉素衍生物：它们有效地抗宽范围的病原微生物(包括万古霉素抗性微生物)，而且它们具有较小的组织积累和/或肾中毒性。因此，本领域仍然需要结构新颖、活性强万古霉素衍生物抗菌剂以满足临床治疗的需求。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种具有新颖结构且活性强的万古霉素衍生物抗菌剂。本发明人发现，所设计合成的万古霉素衍生物具有较强的抗菌活性，从而提供了一类结构新颖、活性强的万古霉素衍生物抗菌剂，可用于细菌感染的治疗。本发明基于以上发现而完成。
发明概述
为此，本发明第一方面提供式(I)所示的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，
其中，
X独立地选自C，N；
R1独立地选自-SR3，-S(＝O)R4，-SO2R5，-C(＝O)R6,R7,其中R3，R4，R5，R6,R7可相同或不同，各自独立地选自氢或C3-21烷基；
R2独立地选自-CH2PO3H，-(S)-苯乙基，-(R)-苯乙基。
根据本发明第一方面任一项的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，
其中，优选的
X独立地选自C，N；
R1独立地选自-SR3，-S(＝O)R4，-SO2R5，-C(＝O)R6,R7,其中R3，R4，R5，R6,R7可相同或不同，各自独立地选自氢或C4-20烷基；
R2独立地选自-CH2PO3H，-(S)-苯乙基，-(R)-苯乙基。
根据本发明第一方面任一项的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，
其中，更优选的
X独立地选自C，N；
R1独立地选自-SO2R5，-C(＝O)R6,R7,其中R5，R6,R7可相同或不同，各自独立地选自氢或C5-19烷基；
R2独立地选自-CH2PO3H，-(S)-苯乙基，-(R)-苯乙基。
药物上可接受的碱加合盐可从无机碱和有机碱制备。来自无机碱的盐包括但不限于：钠盐、钾盐、铵盐、锂盐、钙盐和镁盐。来自有机碱的盐包括但不限于：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然取代胺)，以及环胺的盐，包括：异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、hydrabaimine、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶和N-乙基哌啶。还应懂得，其它羧酸衍生物将使用本发明的实施，例如，羧酸酰胺、包括甲酰胺、低级烷基甲酰胺、二(低级烷基)甲酰胺等。
药物上可接受的酸加合盐可从无机酸和有机酸制备。来自无机酸的盐包括：烟酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。来自有机酸的盐包括：乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
根据本发明第一方面的化合物，最优选的化合物选自如下群组：
本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
步骤一：
在-10℃至40℃的温度下，优选-10℃至35℃，更优选-5℃至30℃、更进一步优选-5℃至25℃，最优选0℃至25℃，在碱性条件下，所述的碱性条件优选三乙胺，使式a所示的化合物与含R1的活性酯b反应约2-12小时，得到式c所示的化合物。
步骤二：
在10℃至40℃的温度下，优选-10℃至35℃，更优选-5℃至30℃、更进一步优选-5℃至25℃，最优选0℃至25℃，在水、乙腈的混合溶液中，使式c所示化合物与取代烷胺、多聚甲醛发生曼尼希反应，得到式(I)所示的化合物。
其中，R1、X和R2的定义如本发明第一方面所述。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与革兰氏阳性菌感染有关的疾病或病症的药物中的用途，尤其是严重革兰氏阳性菌感染有关的疾病或病症的药物中的用途。所述与革兰氏阳性菌感染有关的疾病或病症是选自下列的疾病或病症：对其它抗菌药耐药或疗效差的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌所致严重感染，尤其是心内膜炎、脑膜炎、骨髓炎、肺炎、败血症或软组织感染等。
本发明第五方面提供了一种在有需要的受试者中治疗和/或预防与革兰氏阳性菌感染有关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，或者本发明第三方面任一项所述的药物组合物。根据本发明第五方面任一项的方法，其中所述的与革兰氏阳性菌感染有关的疾病或病症选自对其它抗菌药耐药或疗效差的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌所致感染，尤其是心内膜炎、脑膜炎、骨髓炎、肺炎、败血症或软组织感染等有关疾病。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有类似含义。
发明详述：
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
术语“糖肽”表示寡肽(例如，七肽)抗生素，其特征在于，任选被糖基取代的多环肽芯，例如，万古霉素。包括于该定义中的糖肽实例可见于”糖肽分类、存在和发现“，RaymondC.Rao和LouiseW.Crandall,[“药物和药物科学”(DrugsandPharmaceuticalSciences),第63卷，RamakrishnanNagarajan编辑，MarcelDekker,Inc.出版]。糖肽另外的实例公开于下列文献中：美国专利Nos.4,639,433；4,497,802；4,468,327；5,591,714；5,840,684；5,843,899。其它衍生物被公开于EP0802199；EP0801175；EP0667353；WO97/28812；WO98/52589；WO97/38702；WO98/52592以及美国化学系学会会志(J.Amer.Chem.Soc.),1996,118,13107-13108；美国化学系学会会志,1994,116,4573-4590。代表性的糖肽包括下列标记的那些：A447，A35512,A40926，A41030，A42867，A47934，A80407，A82846，A83850，A84575，AB-65，阿克拉宁，类放线霉素，阿达星，阿伏帕星，远青霉素，Balhimycin,Chloroorientiein,Chloropolysporin,Decaplanin,N-去甲基万古霉素，Eremomycin,Galacardin,Helvecardin,伊肽菌素，凯勃包囊菌素，LL-AM374,Mannopeptin,MM45289,MM47756,MM47761,MM49721,MM47766,MM55260,MM55270,MM56597,MM56598,OA-7653,Orenticin,寡子菌素，瑞斯托菌素，瑞斯托霉素，Synmonicin,替考拉宁，UK-68597，UK-72051，万古霉素等。如本文应用中的术语“糖肽”还旨在包括前文公开的不存在糖部分的普通类别的肽，即，糖肽的糖苷配基系列。例如，通过温和的水解除去连接在万古霉素的酚上的二糖部分而给出万古霉素糖苷配基。还属于本发明范围的是这样的糖肽；它们按与万古氨相似的方式进一步连接有另外的糖残基，特别是氨基糖苷。“万古霉素”表示具有下式的糖肽抗生素：
当描述万古霉素衍生物时，术语“Nvan-”表示一个取代基被共价连接到万古霉素的万古胺部分的氨基上。
如本文所述的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如提及时“C3-21烷基”时，其还可以包括C3-20烷基、C3-18烷基、C3-15烷基、C4-20、C5-19烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如正己基、正庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基、十六烷基、十九烷基。
术语“立体异构体”在涉及给定的化合物是本领域熟知的，它表示另一个具有相同分子式的化合物，其中，构成另一个化合物的原子空间取向的方式不同，但是其中，另一个化合物的原子与给定化合物的原子在原子和其它原子连接面相同(例如，对映异构体、非对映异构体和几何异构体)。参见例如，MorrisonandBoydeOrganicChemistry,1983,第4版，AllynandBacon,Inc.,Boston,Mass,p.123。
至于包含一个或多个取代基的上述任何基团，当然能懂得，这样的基团不包括立体异构体上不实际的和/或合成上不可行的任何取代或取代方式。此外，本发明的化合物包括从这些化合物的取代得到的全部立体化学异构体。
“任选的”或“任选地”表示随后描述的事例或事项可能发生或可能不发生，而且该描述包括所述事例或事项发生的情况和不发生的情况。例如，“任选取代的”表示一个基可能被描述的取代基取代或者可能不被取代。
药物上可接受的碱加合盐可从无机碱和有机碱制备。来自无机碱的盐包括但不限于：钠盐、钾盐、铵盐、锂盐、钙盐和镁盐。来自有机碱的盐包括但不限于：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然取代胺)，以及环胺的盐，包括：异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、hydrabaimine、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶和N-乙基哌啶。还应懂得，其它羧酸衍生物将使用本发明的实施，例如，羧酸酰胺、包括甲酰胺、低级烷基甲酰胺、二(低级烷基)甲酰胺等。
药物上可接受的酸加合盐可从无机酸和有机酸制备。来自无机酸的盐包括：烟酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。来自有机酸的盐包括：乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
本发明的化合物通常包含一个或多个手性中心。因此本发明旨在包括外消旋化合物、非对映异构体、对映异构体和富含一种或多种立体异构体的混合物。所描述的和要求保护的本发明的范围包括化合物的外消旋体形式以及独立的对映异构体及其非外消旋化合物。
如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的剂量。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症。
如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式I化合物或其药物组合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
如本文所述的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。例如，本发明所述疾病和/或病症既可以指一种身体状态，例如呈肺炎症的身体状态，也可以指一种疾病状态，例如表现为肺炎等疾病状态。在本文中对于身体状态和疾病状态不作区分，或者二者可以相互指代，例如“肺炎症”与“肺炎”可以互换使用。
如本文所述的，如未特别指明，“％”是指重量/重量的百分比，特别是在描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质时，该“％”可以指重量/体积的百分比(对于固体溶于液体的情形)，或者可以指体积/体积百分比(对于液体溶于液体的情形)。
如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明终产物中起作用。
本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
有益技术效果
本发明中所有化合物均具有新颖的化学结构，且本发明中大部分万古霉素衍生物有一定程度的抗菌活性，其中7个化合物的体外抗菌活性较好，显示出良好的抗菌活性。本研究内容提供了一类结构新颖、活性强的万木霉素衍生物抗细菌剂，可用于细菌感染及其相关病症的预防和治疗。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
对于以下全部实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振谱(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。m.p.是以℃给出的熔点，温度未加校正。
化合物的结构是通过核磁共振氢谱(1HNMR)和质谱(MS)来确定的。核磁共振氢谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振氢谱用Mercury-600型核磁共振仪测定，氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)作溶剂，四甲基硅烷(TMS)或3-(三甲基硅基)氘代丙酸钠(TSP)为内标。
熔点采用日本YanacoM.P-500D型熔点测定仪测定，温度未校正。
高分辨质谱采用Agilent1100seriesLC/MSDtrapmassspectrometer液质联用仪测定。
电子天平采用日本YanacoLY-300型电子天平。
柱层析一般使用200～300目或300～400目硅胶为载体。
无水溶剂均通过标准方法处理。其它试剂均为市售分析纯。
其中，
DIPEA为N,N-diisopropylethylamine，N，N-二异丙基乙胺；
DMF为N,N-Dimethylformamide，即N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO为二甲基亚砜；
DCM为二氯甲烷；
DCC为二环己基碳二亚胺；
DCU为1,3-二环己基脲；
TFA为trifluoroaceticacid，即三氟乙酸。
THF为tetrahydrofuran，即四氢呋喃。
TBAB为四丁基溴化铵
制备例
制备例1中间体2b的合成路线
第一步3-己基巯基丙酸2d的制备
将3-巯基丙酸(2.65g,25mmol)加入反应瓶中，加入乙醇(25mL)中，加入2MNaOH溶液25mL室温下搅拌5min，再将1-溴正己烷(3.31g,20mmol)TBAB(0.21g,0.65mmol)加入，室温下反应12h,将乙醇减压蒸除，用3MHCl溶液调溶液的pH至2～3，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(35mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得中间体2d,无色油状液体3.62g，收率94.71％。
第二步3-己基砜基丙酸2e的制备
将3-己基巯基丙酸2d(3.59g,18.88mmol)溶于30mL冰醋酸中，50℃下加热搅拌溶解，在50℃缓慢滴加30％H2O2(6.43g,56.65mmol)，滴加时内温不超过80℃，滴加完毕后反应3h。将反应液降至室温，有白色固体析出，加入30mL水，过滤，用水洗涤得中间体2e,白色固体3.10g，收率73.81％。
第三步3-己基砜基丙酸(N-羟基)琥珀酰亚胺基酯2b的制备
将3-己基砜基丙酸2e(3.00g,13.50mmol)与N-羟基琥珀酰亚胺(1.63g，14.17mmol)溶于30mLTHF中，将DCC(2.92g，14.17mmol)溶于25mLTHF中，将其缓慢滴加到前面的混合溶液中，室温下反应，反应12h后,反应过程有白色固体出现，为DCU，将其过滤除去，留取滤液，加压蒸除THF，用适量的乙酸乙酯在50℃将其恰好溶解，将其静置12h,有白色絮状结晶析出，过滤得中间体2b，白色絮状晶体2.26g，收率为52.4％。
制备例2中间体3b的合成路线
第一步3-庚基巯基丙酸3d的制备
将3-巯基丙酸(2.65g,25mmol)加入反应瓶中，加入乙醇(25mL)中，加入2MNaOH溶液25mL室温下搅拌5min，再将1-溴正庚烷(3.58g,20mmol)TBAB(0.21g,0.65mmol)加入，室温下反应12h,将乙醇减压蒸除，用3MHCl溶液调溶液的pH至2～3，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(35mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得中间体3d,无色油状液体3.28g，收率80.26％。
第二步3-庚基砜基丙酸3e的制备
将3-庚基巯基丙酸3d(3.28g,16.05mmol)溶于25mL冰醋酸中，50℃下加热搅拌溶解，在50℃缓慢滴加30％H2O2(5.46g,56.65mmol)，滴加时内温不超过80℃，滴加完毕后反应3h。将反应液降至室温，有白色固体析出，加入30mL水，过滤，用水洗涤得中间体3e,白色固体2.92g，收率77.00％。
第三步3-庚基砜基丙酸(N-羟基)琥珀酰亚胺基酯3b的制备
将3-庚基砜基丙酸3e(2.92g,12.36mmol)与N-羟基琥珀酰亚胺(1.49g，12.98mmol)溶于50mLTHF中，将DCC(2.92g，14.17mmol)溶于30mLTHF中，将其缓慢滴加到前面的混合溶液中，室温下反应，反应12h后,反应过程有白色固体出现，为DCU，将其过滤除去，留取滤液，加压蒸除THF，用适量的乙酸乙酯在50℃将其恰好溶解，将其静置12h,有白色针状状结晶析出，过滤得中间体3b，白色针状晶体2.58g，收率为62.6％。
制备例3中间体4b的合成路线
第一步3-辛基巯基丙酸4d的制备
将3-巯基丙酸(2.65g,25mmol)加入反应瓶中，加入乙醇(25mL)中，加入2MNaOH溶液25mL室温下搅拌5min，再将1-溴正辛烷(3.86g,20mmol)TBAB(0.21g,0.65mmol)加入，室温下反应12h,将乙醇减压蒸除，用3MHCl溶液调溶液的pH至2～3，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(35mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得中间体4d,无色油状液体1.33g，收率30.46％。
第二步3-辛基砜基丙酸4e的制备
将3-辛基巯基丙酸4d(1.32g,6.05mmol)溶于25mL冰醋酸中，50℃下加热搅拌溶解，在50℃缓慢滴加30％H2O2(2.06g,18.14mmol)，滴加时内温不超过80℃，滴加完毕后反应3h。将反应液降至室温，有白色固体析出，加入30mL水，过滤，用水洗涤得中间体4e,白色固体1.21g，收率80.10％。
第三步3-辛基砜基丙酸(N-羟基)琥珀酰亚胺基酯4b的制备
将3-辛基砜基丙酸4e(1.21g,4.83mmol)与N-羟基琥珀酰亚胺(0.58g，5.08mmol)溶于35mLTHF中，将DCC(1.05g，5.08mmol)溶于25mLTHF中，将其缓慢滴加到前面的混合溶液中，室温下反应，反应12h后,反应过程有白色固体出现，为DCU，将其过滤除去，留取滤液，加压蒸除THF，用适量的乙酸乙酯在50℃将其恰好溶解，将其静置12h,有白色针状状结晶析出，过滤得中间体4b，白色针状晶体1.03g，收率为61.4％。
制备例4中间体5b的合成路线
第一步3-壬基巯基丙酸5d的制备
将3-巯基丙酸(2.65g,20mmol)加入反应瓶中，加入乙醇(25mL)中，加入2MNaOH溶液25mL室温下搅拌5min，再将1-溴正壬烷(4.14g,20mmol)TBAB(0.21g,0.65mmol)加入，室温下反应12h,将乙醇减压蒸除，用3MHCl溶液调溶液的pH至2～3，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(35mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得中间体5d,白色固体3.56g，收率76.72％。
第二步3-壬基砜基丙酸5e的制备
将3-壬基巯基丙酸5d(3.63g,15.6mmol)溶于25mL冰醋酸中，50℃下加热搅拌溶解，在50℃缓慢滴加30％H2O2(5.30g,46.80mmol)，滴加时内温不超过80℃，滴加完毕后反应3h。将反应液降至室温，有白色固体析出，加入30mL水，过滤，用水洗涤得中间体5e,白色固体2.84g，收率68.90％。
第三步3-壬基砜基丙酸(N-羟基)琥珀酰亚胺基酯5b的制备
将3-壬基砜基丙酸5e(3.96g,15.00mmol)与N-羟基琥珀酰亚胺(2.42g，21.00mmol)溶于50mLTHF中，将DCC(4.94g，24.00mmol)溶于25mLTHF中，将其缓慢滴加到前面的混合溶液中，室温下反应，反应12h后,反应过程有白色固体出现，为DCU，将其过滤除去，留取滤液，加压蒸除THF，用适量的乙酸乙酯在50℃将其恰好溶解，将其静置12h,有白色结晶析出，过滤得中间体5b，白色固体1.44g，收率为41.4％。
制备例5中间体6b的合成路线
第一步3-癸基巯基丙酸6d的制备
将3-巯基丙酸(2.65g,20mmol)加入反应瓶中，加入乙醇(25mL)中，加入2MNaOH溶液25mL室温下搅拌5min，再将1-溴正癸烷(4.42g,20mmol)TBAB(0.21g,0.65mmol)加入，室温下反应12h,将乙醇减压蒸除，用3MHCl溶液调溶液的pH至2～3，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(35mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得中间体6d,白色固体3.50g，收率71.10％。
第二步3-癸基砜基丙酸6e的制备
将3-癸基巯基丙酸6d(6.89g,28.00mmol)溶于25mL冰醋酸中，50℃下加热搅拌溶解，在50℃缓慢滴加30％H2O2(9.52g,84.00mmol)，滴加时内温不超过80℃，滴加完毕后反应3h。将反应液降至室温，有白色固体析出，加入30mL水，过滤，用水洗涤得中间体6e,白色固体7.47g，收率96.00％。
第三步3-癸基砜基丙酸(N-羟基)琥珀酰亚胺基酯6b的制备
将3-癸基砜基丙酸6e(2.64g，9.50mmol)与N-羟基琥珀酰亚胺(1.20g，9.98mmol)溶于40mLTHF中，将DCC(2.06g，9.98mmol)溶于30mLTHF中，将其缓慢滴加到前面的混合溶液中，室温下反应，反应12h后,反应过程有白色固体出现，为DCU，将其过滤除去，留取滤液，加压蒸除THF，用适量的乙酸乙酯在50℃将其恰好溶解，将其静置12h,有白色结晶析出，过滤得中间体6b，白色固体2.71g，收率为76.1％。
制备例6中间体7b的合成路线
第一步3-十一烷基巯基丙酸7d的制备
将3-巯基丙酸(2.65g,20mmol)加入反应瓶中，加入乙醇(25mL)中，加入2MNaOH溶液25mL室温下搅拌5min，再将1-溴正十一烷(4.70g,20mmol)TBAB(0.21g,0.65mmol)加入，室温下反应12h,将乙醇减压蒸除，用3MHCl溶液调溶液的pH至2～3，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(35mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得中间体7d,白色固体5.00g，收率96.00％。
第二步3-十一烷基砜基丙酸7e的制备
将3-十一烷基巯基丙酸7d(4.90g,18.81mmol)溶于40mL冰醋酸中，50℃下加热搅拌溶解，在50℃缓慢滴加30％H2O2(6.40g,56.44mmol)，滴加时内温不超过80℃，滴加完毕后反应3h。将反应液降至室温，有白色固体析出，加入30mL水，过滤，用水洗涤得中间体7e,白色固体5.00g，收率90.90％。
第三步3-十一烷基砜基丙酸(N-羟基)琥珀酰亚胺基酯7b的制备
将3-十一烷基砜基丙酸7e(5.00g，17.10mmol)与N-羟基琥珀酰亚胺(2.07g，17.96mmol)溶于100mLTHF中，将DCC(3.71g，17.96mmol)溶于50mLTHF中，将其缓慢滴加到前面的混合溶液中，室温下反应，反应12h后,反应过程有白色固体出现，为DCU，将其过滤除去，留取滤液，加压蒸除THF，用适量的乙酸乙酯在50℃将其恰好溶解，将其静置12h,有白色结晶析出，过滤得中间体7b，白色固体5.24g，收率为78.7％。
制备例7中间体8b的合成路线
第一步3-十二烷基巯基丙酸8d的制备
将3-巯基丙酸(2.65g,20mmol)加入反应瓶中，加入乙醇(50mL)中，加入2MNaOH溶液25mL室温下搅拌5min，再将1-溴正十二烷(4.98g,20mmol)TBAB(0.21g,0.65mmol)加入，室温下反应12h,将乙醇减压蒸除，用3MHCl溶液调溶液的pH至2～3，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(55mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得中间体8d,白色固体3.47g，收率63.40％。
第二步3-十二烷基砜基丙酸8e的制备
将3-十二烷基巯基丙酸8d(6.85g,25.00mmol)溶于50mL冰醋酸中，50℃下加热搅拌溶解，在50℃缓慢滴加30％H2O2(6.85g,75.00mmol)，滴加时内温不超过80℃，滴加完毕后反应3h。将反应液降至室温，有白色固体析出，加入30mL水，过滤，用水洗涤得中间体8e,白色固体7.34g，收率96.00％。
第三步3-十二烷基砜基丙酸(N-羟基)琥珀酰亚胺基酯8b的制备
将3-十二烷基砜基丙酸8e(3.60g，11.76mmol)与N-羟基琥珀酰亚胺(1.42g，12.35mmol)溶于40mLTHF中，将DCC(2.55g，12.35mmol)溶于30mLTHF中，将其缓慢滴加到前面的混合溶液中，室温下反应，反应12h后,反应过程有白色固体出现，为DCU，将其过滤除去，留取滤液，加压蒸除THF，用适量的乙酸乙酯在50℃将其恰好溶解，将其静置12h,有白色结晶析出，过滤得中间体8b，白色固体2.71g，收率为57.1％
制备例8中间体9b的合成路线
第一步3-十四烷基巯基丙酸9d的制备
将3-巯基丙酸(2.12g,20mmol)加入反应瓶中，加入乙醇(50mL)中，加入2MNaOH溶液25mL室温下搅拌5min，再将1-溴正十四烷(6.93g,25mmol)TBAB(0.21g,0.65mmol)加入，室温下反应12h,将乙醇减压蒸除，用3MHCl溶液调溶液的pH至2～3，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(55mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得中间体9d,白色固体6.88g，收率65.50％。
第二步3-十四烷基砜基丙酸9e的制备
将3-十四烷基巯基丙酸9d(6.88g,21.34mmol)溶于50mL冰醋酸中，50℃下加热搅拌溶解，在50℃缓慢滴加30％H2O2(7.26g,64.03mmol)，滴加时内温不超过80℃，滴加完毕后反应3h。将反应液降至室温，有白色固体析出，加入30mL水，过滤，用水洗涤得中间体9e,白色固体5.46g，收率76.50％。
第三步3-十四烷基砜基丙酸(N-羟基)琥珀酰亚胺基酯9b的制备
将3-十四烷基砜基丙酸9e(5.46g，16.32mmol)与N-羟基琥珀酰亚胺(2.25g，19.59mmol)溶于50mLTHF中，将DCC(4.04g，19.59mmol)溶于30mLTHF中，将其缓慢滴加到前面的混合溶液中，室温下反应，反应12h后,反应过程有白色固体出现，为DCU，将其过滤除去，留取滤液，加压蒸除THF，用适量的乙酸乙酯在50℃将其恰好溶解，将其静置12h,有白色结晶析出，过滤得中间体9b，白色固体5.02g，收率为71.3％。
制备例9中间体10b的合成路线
第一步3-十六烷基巯基丙酸10d的制备
将3-巯基丙酸(1.24g,11.66mmol)加入反应瓶中，加入乙醇(30mL)中，加入2MNaOH溶液14.60mL室温下搅拌5min，再将1-溴正十六烷(4.45g,14.57mmol)TBAB(0.12g,0.38mmol)加入，室温下反应12h,将乙醇减压蒸除，用3MHCl溶液调溶液的pH至2～3，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(35mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得中间体10d,白色固体4.54g，收率94.40％。
第二步3-十六烷基砜基丙酸10e的制备
将3-十六烷基巯基丙酸10d(4.54g,13.73mmol)溶于50mL冰醋酸中，50℃下加热搅拌溶解，在50℃缓慢滴加30％H2O2(4.70g,41.20mmol)，滴加时内温不超过80℃，滴加完毕后反应3h。将反应液降至室温，有白色固体析出，加入50mL水，过滤，用水洗涤得中间体10e,白色固体4.42g，收率88.76％。
第三步3-十六烷基砜基丙酸(N-羟基)琥珀酰亚胺基酯10b的制备
将3-十六烷基砜基丙酸10e(4.42g，12.19mmol)与N-羟基琥珀酰亚胺(1.68g，14.63mmol)溶于50mLTHF中，将DCC(3.02g，14.63mmol)溶于30mLTHF中，将其缓慢滴加到前面的混合溶液中，室温下反应，反应12h后,反应过程有白色固体出现，为DCU，将其过滤除去，留取滤液，加压蒸除THF，用适量的乙酸乙酯在50℃将其恰好溶解，将其静置12h,有白色结晶析出，过滤得中间体10b，白色固体2.72g，收率为48.57％。
制备例10中间体11b的合成路线
第一步3-十八烷基巯基丙酸11d的制备
将3-巯基丙酸(2.12g,20.00mmol)加入反应瓶中，加入乙醇(30mL)中，加入2MNaOH溶液25.00mL室温下搅拌5min，再将1-溴正十八烷(8.33g,25.00mmol)TBAB(0.21g,0.65mmol)加入，室温下反应12h,将乙醇减压蒸除，用3MHCl溶液调溶液的pH至2～3，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(35mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得中间体11d,白色固体8.53g，收率95.20％。
第二步3-十八烷基砜基丙酸11e的制备
将3-十八烷基巯基丙酸11d(8.53g,23.79mmol)溶于50mL冰醋酸中，50℃下加热搅拌溶解，在50℃缓慢滴加30％H2O2(8.09g,71.36mmol)，滴加时内温不超过80℃，滴加完毕后反应3h。将反应液降至室温，有白色固体析出，加入70mL水，过滤，用水洗涤得中间体11e,白色固体8.00g，收率86.10％。
第三步3-十八烷基砜基丙酸(N-羟基)琥珀酰亚胺基酯11b的制备
将3-十八烷基砜基丙酸11e(8.00g，20.48mmol)与N-羟基琥珀酰亚胺(2.71g，23.58mmol)溶于50mLTHF中，将DCC(4.87g，23.58mmol)溶于30mLTHF中，将其缓慢滴加到前面的混合溶液中，室温下反应，反应12h后,反应过程有白色固体出现，为DCU，将其过滤除去，留取滤液，加压蒸除THF，用适量的乙酸乙酯在50℃将其恰好溶解，将其静置12h,有白色结晶析出，过滤得中间体11b，白色固体2.75g，收率为27.60％。
制备例11中间体16b的合成路线
第一步庚酰胺甘氨酸甲酯12d的制备
于单口瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(9.42g，75.0mmol)，加入50mlTHF，再加入三乙胺(15.15g，150.00mmol)，室温下搅拌30min溶解，在冰浴下缓慢滴加庚酰氯(7.43g，50mmol),滴加完毕，常温下搅拌12h，TLC监测反应。反应完全后，减压抽滤除去三乙胺盐酸盐，减压蒸干，加入30ml二氯甲烷溶解，用10％的盐酸水溶液(30ml×3)洗遍，饱和碳酸氢钠水溶液(30ml×2)洗两遍，饱和氯化钠水溶液洗(30mL×2)两遍，无水硫酸镁干燥。所得的有机溶液减压浓缩至干，得到中间体12d，黄色油状液体8.28g，产率为82.33％。
第二步庚酰胺甘氨酸12e的制备
于单口瓶中加入庚酰胺甘氨酸甲酯12d(8.28g，41.17mmol)，加入40ml甲醇，加入34.30ml6N的氢氧化钠水溶液，室温下搅拌1h，TLC监测反应。反应完全后，减压旋蒸除甲醇，加入3N的盐酸水溶液调至酸性，再用乙酸乙(50ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到中间体12e，黄色固体6.34g，产率为82.00％。
第三步庚酰胺甘氨酸(N-羟基)琥珀酰亚胺基酯12b的制备
将庚酰胺甘氨酸12e(3.75g，20.00mmol)与N-羟基琥珀酰亚胺(2.32g，20.20mmol)溶于50mLTHF中，将DCC(4.16g，20.20mmol)溶于30mLTHF中，将其缓慢滴加到前面的混合溶液中，室温下反应，反应12h后,反应过程有白色固体出现，为DCU，将其过滤除去，留取滤液，加压蒸除THF，用适量的乙酸乙酯在50℃将其恰好溶解，将其静置12h,有白色结晶析出，过滤得中间体12b，白色固体4.74g，收率为83.30％。
制备例12中间体13b的合成路线
第一步癸酰胺甘氨酸甲酯13d的制备
于单口瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(9.42g，75.0mmol)，加入50mlTHF，再加入三乙胺(15.15g，150.00mmol)，室温下搅拌30min溶解，在冰浴下缓慢滴加癸酰氯(9.54g，50mmol),滴加完毕，常温下搅拌12h，TLC监测反应。反应完全后，减压抽滤除去三乙胺盐酸盐，减压蒸干，加入30ml二氯甲烷溶解，用10％的盐酸水溶液(30ml×3)洗遍，饱和碳酸氢钠水溶液(30ml×2)洗两遍，饱和氯化钠水溶液洗(30mL×2)两遍，无水硫酸镁干燥。所得的有机溶液减压浓缩至干，得到中间体13d，黄色油状液体11.41g，产率为93.78％。
第二步癸酰胺甘氨酸13e的制备
于单口瓶中加入癸酰胺甘氨酸甲酯13d(11.41g，46.89mmol)，加入40ml甲醇，加入39.10ml6N的氢氧化钠水溶液，室温下搅拌1h，TLC监测反应。反应完全后，减压旋蒸除甲醇，加入3N的盐酸水溶液调至酸性，再用乙酸乙(50ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到中间体13e，黄色固体2.90g，产率为26.00％。
第三步癸酰胺甘氨酸(N-羟基)琥珀酰亚胺基酯13b的制备
将癸酰胺甘氨酸13e(2.30g，10.00mmol)与N-羟基琥珀酰亚胺(1.16g，10.10mmol)溶于30mLTHF中，将DCC(2.08g，10.10mmol)溶于20mLTHF中，将其缓慢滴加到前面的混合溶液中，室温下反应，反应12h后,反应过程有白色固体出现，为DCU，将其过滤除去，留取滤液，加压蒸除THF，用适量的乙酸乙酯在50℃将其恰好溶解，将其静置12h,有白色结晶析出，过滤得中间体13b，白色固体2.04g，收率为62.40％。
制备例13中间体14b的合成路线
癸酸(N-羟基)琥珀酰亚胺基酯14b的制备。
室温下，向癸酸(5.16g，30.00mmol)的50mlTHF溶液中，加入N-羟基琥珀酰亚胺(3.50g，30.30mmol)，慢慢滴加DCC(6.25g,30.30mmol)30mlTHF溶液，滴加完毕，室温下反应12h，TLC检测反应。反应完全后，滤除二环己脲沉淀。减压浓缩至少量体积，再次滤出沉淀后，减压旋干，得到中间体14b，白色固体5.99g，产率为74.20％
实施例
实施例1
R1＝-CH2S(O)2(CH2)5CH3
R2＝-CH2PO3H
X＝C
化合物1Nvan-[2-(3-己基砜基)丙酰基]-29-[(N-磷酰基甲基)氨甲基]-万古霉素
第一步Nvan-[2-(3-己基砜基)丙酰基]-万古霉素1c的制备
将市售万古霉素盐酸盐a(1.49g,1.00mmol)加入反应瓶中，加入12mlDMSO，搅拌2min,再加入3mlH2O，搅拌溶解为淡红色透明澄清液体，加入三乙胺(0.31g，3.00mmol)反应15min，再加入3-己基砜基丙酸(N-羟基)琥珀酰亚胺基酯2b(0.48g,1.50mmol)，室温下搅拌，HPLC检测反应。反应完毕后，加入丙酮，此时析出大量白色固体，抽滤，用丙酮，THF，乙酸乙酯洗涤白色固体，得到中间体1c，白色固体1.49g，产率为90.4％,纯度为95,66％。ESI–MS(m/z):827.77[M+2]2+、1654.54[M+1]+。
第二步Nvan-[2-(3-己基砜基)丙酰基]-29-[(N-磷酰基甲基)氨甲基]-万古霉素的制备
与单口瓶中加入Nvan-[2-(3-己基砜基)丙酰基]-万古霉素1c(0.55g,0.33mmol)和氨甲基磷酸(74mg，0.67mmol)，再加入9ml乙腈，6mlH2O,室温下搅拌15min，用6M的氢氧化钠溶液调节反应液的pH至9～10，反应10min，再加入多聚甲醛(10.0mg，0.349mmol)，室温下反应，HPLC监测反应。反应完全后，用3NHCl水溶液调PH＝2～3,加入丙酮，析出固体，抽滤，得到粗品，用高效制备液相分离得到化合物1，白色固体295mg，产率为50.1％，纯度为95.96％。1HNMR(DMSO,600MHz)δ:0.81～0.86(m,6H),0.93～0.94(d,3H),1.05～1.07(d,3H),1.17～1.41(br,8H),1.43(s,3H),1.62～1.65(m,4H),1.86～1.93(m,2H),2.07(s,2H),2.49～2.60(m,2H),2.72～2.95(m,8H),3.18～3.66(m,18H),3.98(m,1H),4.14(br,1H),4.24(s,1H),4.40(s,1H),4.65(br,1H),4.84(br,1H),5.08～5.29(m,7H),5.61～5.71(m,2H),6.03～6.10(br,1H),6.49(s,1H),6.69～6.6.78(m,3H),6.95(br,1H),7.05～7.58(m,7H),7.83(s,1H),8.62(br,4H),8.97(s,1H),9.36(s,1H),9.51(s,1H)ESI–MS(m/z):889.29[M+2]2+、1777.59[M+1]+。.
实施例2
R1＝-CH2S(O)2(CH2)6CH3
R2＝-CH2PO3H
X＝C
化合物2Nvan-[2-(3-庚基砜基)丙酰基]-29-[(N-磷酰基甲基)氨甲基]-万古霉素
第一步Nvan-[2-(3-庚基砜基)丙酰基]-万古霉素2c的制备
将市售万古霉素盐酸盐a(5.94g,4.00mmol)加入反应瓶中，加入36mlDMSO，搅拌2min,再加入9mlH2O，搅拌溶解为淡红色透明澄清液体，加入三乙胺(1.22g，12.00mmol)反应15min，再加入3-庚基砜基丙酸(N-羟基)琥珀酰亚胺基酯3b(2.13g,6.40mmol)，室温下搅拌，HPLC检测反应。反应完毕后，加入丙酮，此时析出大量白色固体，抽滤，用丙酮，THF，乙酸乙酯洗涤白色固体，得到中间体2c，白色固体5.83g，产率为87..4％,纯度为95,66％。ESI–MS(m/z):834.79[M+2]2+、1668.57[M+1]+。
第二步Nvan-[2-(3-庚基砜基)丙酰基]-29-[(N-磷酰基甲基)氨甲基]-万古霉素2的制备
与单口瓶中加入Nvan-[2-(3-庚基砜基)丙酰基]-万古霉素2c(0.50g,0.30mmol)和氨甲基磷酸(67mg，0.60mmol)，再加入9ml乙腈，6mlH2O,室温下搅拌15min，用6M的氢氧化钠溶液调节反应液的pH至9～10，反应10min，再加入多聚甲醛(9.5mg，0.315mmol)，室温下反应，HPLC监测反应
一类万古霉素衍生物、其制备方法及其在抗菌方面的应用专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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