专利摘要

专利摘要

本发明描述包含光敏剂的金属有机框架(MOF)。所述MOF还可以包括能够吸收X射线和/或闪烁光的部分。可选地，所述光敏剂或其衍生物可以形成所述MOF的桥连配位体。另外，所述MOF可以可选地在所述MOF的腔体或通道中包含无机纳米颗粒或可以与无机纳米颗粒组合使用。本发明还描述了在光动力疗法中或X射线诱导的光动力疗法中使用MOF和/或无机纳米颗粒的方法，其中伴随或不伴随一种或多种免疫治疗剂和/或一种或多种化学治疗剂的共施用。

权利要求

1.一种金属有机框架(MOF)，包含：

a)光敏剂；和

b)经由桥连配位体连接在一起的多个含金属的次级结构单元(SBU)，可选地其中，所述SBU是金属氧簇。

2.根据权利要求1所述的MOF，其中一个或多个所述SBU含有能够吸收X射线的金属阳离子。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的MOF，其中一个或多个所述SBU含有的金属离子选自包含以下各项的组：Hf、镧系金属、Ba、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Pb和Bi。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的MOF，进一步包含以下各项中的至少一种：位于MOF的腔体或通道中的金属多酸盐、金属纳米颗粒或金属氧化物纳米颗粒。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的MOF，其中每个桥连配位体包含含有多个配位位点的有机化合物，可选地其中，每个桥连配位体包含2至10个配位位点。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的MOF，其中每个桥连配位体能够结合至两个或三个SBU。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的MOF，其中每个桥连配位体包含至少两个基团，其中所述两个基团的每个独立地选自由以下各项组成的组：羧酸根、芳香族或非芳香族含氮基团、酚基、乙酰基丙酮酸根、膦酸酯基和磷酸酯基，可选地其中所述芳香族含氮基团是吡啶基团。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的MOF，其中至少一个所述桥连配位体包含所述光敏剂或所述光敏剂的衍生物。

9.根据权利要求8所述的MOF，其中至少一个桥连配位体包含卟啉、二氢卟吩、叶绿素、酞菁、钌-联吡啶络合物或铱-联吡啶络合物。

10.根据权利要求9所述的MOF，其中至少一个桥连配位体包含二苯基-二(苯甲酰氧基)卟啉、二(苯甲酰氧基)(联吡啶)钌双(联吡啶)、四(苯甲酰氧基)卟啉或二(苯甲酰氧基)(联吡啶)钌双(苯基吡啶)。

11.根据权利要求9所述的MOF，其中至少一个桥连配位体是：

12.根据权利要求1至11中任一项所述的MOF，其中一个或多个所述SBU包含选自氧离子或OH^-的阴离子。

13.根据权利要求1所述的MOF，其中至少一个桥连配位体是卟啉类配位体、二氢卟吩类配位体、菌绿素类配位体、大环π共轭系统、二吡咯亚甲基硼(BODIPY)衍生物或二水杨叉基-1,2-环己叉基二胺衍生物。

14.根据权利要求13所述的MOF，其中至少一个所述桥连配位体选自以下各项：5,15-二(对苯甲酰氧基)卟啉(DBP)或其衍生物和/或金属络合物；5,15-二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩(DBC)或其衍生物和/或金属络合物；5,15-二(对苯甲酰氧基)菌绿素(DBBC)或其衍生物和/或金属络合物；5,10,15,20-四(对苯甲酰氧基)卟啉或其衍生物和/或金属络合物；5,10,15,20-四(对吡啶基)卟啉、酞菁-八羧酸，可选地与金属络合；二(5'-苯甲酰氧基水杨叉基)-1,2-环己叉基二胺的铂或钯络合物；可选地用金属取代的酞菁；及莫特沙芬镥。

15.根据权利要求1所述的MOF，其中至少一个所述桥连配位体选自由以下各项组成的组：原卟啉IX、帕多泊芬；四(间羟苯基)二氢卟吩(m-THPC)；NPe6、二氢卟吩e6、罗他泊芬以及它们的衍生物。

16.根据权利要求1所述的MOF，其中所述光敏剂是共价连接的染料，可选地其中，所述染料是经由酰胺键或硫脲键共价连接。

17.根据权利要求16所述的MOF，其中至少一个所述桥连配位体是对四联苯二羧酸衍生物。

18.根据权利要求17所述的MOF，其中所述MOF包含

19.根据权利要求1所述的MOF，其中所述光敏剂是非共价捕获于所述MOF内的染料。

20.根据权利要求16或权利要求19所述的MOF，其中所述染料是选自由以下各项组成的组中的化合物或化合物衍生物：甲苯胺蓝、亚甲基蓝、尼罗蓝、金丝桃素、Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7及硫族吡喃盐。

21.根据权利要求1所述的MOF，其中所述光敏剂选自由以下各项组成的组：原卟啉IX、帕多泊芬；四(间羟苯基)二氢卟吩(m-THPC)；NPe6、二氢卟吩e6、罗他泊芬以及它们的衍生物。

22.根据权利要求1所述的MOF，进一步包含非共价结合的铂类药物、替莫唑胺、多柔比星、喜树碱、紫杉醇、培美曲塞、甲氨蝶呤或IDO抑制剂，可选地其中所述IDO抑制剂选自由以下各项组成的组：ICBN24360、NLG-919、1-甲基-D-色氨酸及1-甲基-L-色氨酸。

23.根据权利要求1所述的MOF，进一步包含共价或静电结合的聚乙二醇(PEG)部分或一个或多个脂质分子，可选地其中所述一个或多个脂质分子选自包含以下各项的组：1,2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷(DOTAP)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)，以及1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)](DSPE-PEG)。

24.一种药物制剂，所述药物制剂包含根据权利要求1至23中任一项所述的MOF和药学上可接受的载体。

25.一种用于治疗患者中的疾病的方法，所述方法包括：

向患者给予根据权利要求1至23中任一项所述的MOF；及

用可见光或近红外光照射所述患者。

26.根据权利要求25所述的方法，其中对所述患者的选自以下的身体结构的一部分进行照射：所述患者的皮肤、血液及胃肠道。

27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述疾病选自以下各项：头部肿瘤、颈部肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、软组织肉瘤和胰腺癌。

28.一种用于治疗患者中的疾病的方法，所述方法包括：

向患者给予根据权利要求1至23中任一项所述的MOF；以及

用x射线照射所述患者的至少一部分。

29.根据权利要求28所述的方法，其中一个或多个所述桥连配位体包含蒽类连接子，如9,10-双(苯甲酰氧基)蒽。

30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述疾病选自头部肿瘤、颈部肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、软组织肉瘤及胰腺癌。

31.根据权利要求28或权利要求29所述的方法，其中所述疾病是转移性癌症。

32.根据权利要求28所述的方法，进一步包括向所述患者给予免疫治疗剂。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述免疫治疗剂选自由以下各项组成的组：PD-1/PD-L1抗体、IDO抑制剂、CTLA-4抗体、OX40抗体、TIM3抗体、LAG3抗体、siRNA靶向性PD-1/PD-L1、siRNA靶向性IDO及siRNA靶向性CCR7。

34.一种用于治疗患者中的疾病的方法，所述方法包括：

向患者给予闪烁剂及包含光敏剂的纳米颗粒；

用X射线照射所述患者的至少一部分；以及

向所述患者给予免疫治疗剂。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述疾病选自以下各项：头部肿瘤、颈部肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、软组织肉瘤、皮肤癌、结缔组织癌症、脂肪癌症、肺癌、胃癌、肛门与生殖器癌症、肾癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、中枢神经系统癌症、视网膜癌症、血癌、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、淋巴癌及胰腺癌。

36.根据权利要求25、28或35所述的方法，进一步包括向所述患者给予另外的癌症治疗。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述另外的癌症治疗选自由以下各项组成的组：手术、放射疗法、化学疗法、毒素疗法、免疫疗法、冷冻疗法及基因疗法；可选地其中，所述化学疗法包括(a)向所述患者给予选自由以下各项组成的组中的药物：奥沙利铂、多柔比星、道诺霉素、多西他赛、米托蒽醌、紫杉醇、洋地黄毒苷、地高辛及杀腐菌素，和/或(b)向所述患者给予选自由以下各项组成的组中的药物制剂：聚合胶束制剂、脂质体制剂、树枝状聚合物制剂、聚合物类纳米颗粒制剂、二氧化硅类纳米颗粒制剂、纳米级配位聚合物制剂、纳米级金属有机框架制剂、和无机纳米颗粒制剂。

38.根据权利要求34所述的方法，其中所述免疫治疗剂选自由以下各项组成的组：抗CD52抗体、抗CD20抗体、抗CD20抗体、抗CD47抗体、抗GD2抗体、放射性标记的抗体、抗体-药物偶联物、细胞因子、多糖K及新抗原；可选地其中，所述细胞因子是干扰素、白细胞介素或肿瘤坏死因子α(TNF-α)，进一步可选地，其中所述细胞因子选自由以下各项组成的组：IFN-α、INF-γ、IL-2、IL-12及TNF-α。

39.根据权利要求34所述的方法，其中所述免疫治疗剂选自由以下各项组成的组：阿仑单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、泽娃灵、阿德西特里斯、曲妥珠单抗及地尼白介素。

40.根据权利要求34所述的方法，其中所述免疫治疗剂选自由以下各项组成的组：PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、IDO抑制剂及CCR7抑制剂。

41.根据权利要求34所述的方法，其中所述疾病是转移性癌症。

42.根据权利要求34所述的方法，其中用X射线照射所述患者包括使用钨靶产生X射线。

43.根据权利要求42所述的方法，其中使用钨靶产生的所述X射线在照射所述患者之前穿过滤光器，可选地其中，所述滤光器包含具有原子序数为至少20的元素，进一步可选地，其中所述滤光器包含铜。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述滤光器具有的厚度为小于5mm、小于4mm、小于3mm、小于2mm、小于1mm、小于0.5mm、小于0.4mm、小于0.3mm、小于0.2mm、或小于0.1mm。

45.根据权利要求34所述的方法，其中所述X射线使用小于230kVp、小于225kVp、小于200kVp、小于180kVp、小于160kVp、小于140kVp、小于120kVp、小于100kVp、或小于80kVp的峰值电压产生。

46.根据权利要求34所述的方法，其中所述X射线使用峰值电压、电流和可选的滤光器产生，选择所选滤光器以便最小化由于X射线照射引起的所述患者的DNA损伤，并且使所述闪烁剂对X射线的吸收最大化。

47.根据权利要求34所述的方法，其中所述X射线使用120kVp峰值电压产生。

48.根据权利要求34所述的方法，其中所述闪烁剂包含镧系元素。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述闪烁剂包含镧系元素纳米颗粒，可选地其中，所述闪烁剂包含镧系元素核壳纳米颗粒，进一步可选地，其中所述镧系元素核壳纳米颗粒的壳包含镧系元素硫族化物。

50.根据权利要求34所述的方法，其中所述闪烁剂包含含有铪、锆或铈的MOF，可选地其中，所述闪烁剂包含M₆(μ₃-O)₄(μ₃-OH)₄L₆，其中M是铪、锆或铈，并且L是9,10-蒽基双苯甲酸。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述光敏剂共价结合至所述MOF，可选地其中，所述共价键接经由酰胺偶联、酯偶联、硫脲偶联、点击化学或二硫键偶联形成。

52.根据权利要求34所述的方法，其中所述闪烁剂包含碳点。

53.根据权利要求34所述的方法，其中所述闪烁剂包含核壳纳米颗粒，其中所述壳包含硫化锌，并且所述核包含过渡金属或镧系金属。

54.根据权利要求34所述的方法，其中所述闪烁剂包含含有金、铂或铱的纳米颗粒。

55.根据权利要求34所述的方法，其中所述闪烁剂包含镧系元素铝石榴石或镧系元素氟化物。

56.根据权利要求34所述的方法，其中所述光敏剂经由配位键结合至所述闪烁剂。

57.根据权利要求56所述的方法，其中：

所述光敏剂包含羧酸酯基、硫醇基、羟基、氨基或磷酸酯基；

所述闪烁剂包含金属；并且

所述羧酸酯基、硫醇基、羟基、氨基或磷酸酯基结合至所述金属。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述光敏剂与所述闪烁剂相连接，并且所述连接包含环糊精、聚乙二醇、聚(马来酸)或C₂-C₁₅直链或支链烷基链。

59.根据权利要求58所述的方法，其中所述光敏剂包含以下各项中的一种，或以下各项中的一种的去质子化形式：

60.根据权利要求34所述的方法，其中所述闪烁剂包封于MOF中或介孔二氧化硅中。

61.根据权利要求60所述的方法，其中所述光敏剂捕获于所述介孔二氧化硅的孔中或共价连接至所述MOF。

62.一种用于治疗患者中的疾病的方法，所述方法包括：

向患者给予纳米颗粒化学治疗剂；以及

向患者给予免疫治疗剂。

63.根据权利要求62所述的方法，进一步包括向所述患者给予X射线吸收剂和可选的光敏剂，以及用X射线照射所述患者的至少一部分。

64.根据权利要求63所述的方法，其中所述纳米颗粒化学治疗剂是包含X射线吸收剂的金属有机框架(MOF)，可选地其中，所述MOF包含含有能够吸收x射线的金属阳离子的次级桥连单元(SBU)，并且其中所述MOF包含截留于所述MOF的孔或通道中的化学治疗剂。

65.根据权利要求64所述的方法，其中所述MOF包含含有光敏剂或光敏剂衍生物的桥连配位体。

66.根据权利要求62所述的方法，进一步包括向所述患者给予光敏剂；以及用可见光或近红外光照射所述患者。

67.根据权利要求66所述的方法，其中所述纳米颗粒化学治疗剂是包含光敏剂的金属有机框架(MOF)，可选地其中，所述MOF包含含有光敏剂或光敏剂衍生物的桥连配位体，并且其中，所述MOF包含截留于所述MOF的孔或通道中的化学治疗剂。

68.根据权利要求64或权利要求67所述的方法，其中所述化学治疗剂选自包含选自由以下各项组成的组：奥沙利铂、多柔比星、道诺霉素、多西他赛、米托蒽醌、紫杉醇、洋地黄毒苷、地高辛及杀腐菌素。

说明书

相关申请的引证

本发明所公开的主题要求于2014年10月14日提交的美国临时专利申请序列号NO.62/063,770；以及于2015年6月9日提交的美国临时专利申请序列号NO.62/173,103的权益，各案的公开内容通过引证以其整体并入本文。

政府利益

本发明是依据由美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)授予的拨款号U01-CA151455、U01-CA198989及1S10RR026988-01在政府支持下进行。政府享有本发明的某些权利。

技术领域

本发明所公开的主题提供了一种基于金属有机框架(metal-organic frameworks，MOF)材料(包括纳米级金属有机框架(nanoscale metal-organic framework，NMOF))的纳米载体平台，用于光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)、X射线诱导的光动力疗法(X-ray induced photodynamic therapy，X-PDT)、放射疗法(radiotherapy，RT)、化学疗法、免疫疗法或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述平台是用于PDT。在一些实施方式中，所述平台用于X-PDT。在一些实施方式中，所述平台用于RT。在一些实施方式中，所述平台用于X-PDT与RT的组合。在一些实施方式中，所述平台用于PDT、RT或X-PDT及免疫疗法的组合。在一些实施方式中，所述平台用于化学疗法、PDT及免疫疗法的组合。在一些实施方式中，所述平台用于化学疗法与免疫疗法的组合。在一些实施方式中，所述平台是用于RT、化学疗法及免疫疗法的组合。

缩写

背景技术

光动力疗法(PDT)可以作为有效的抗癌治疗选择。PDT涉及给予肿瘤定位的光敏剂(PS)，随后光活化以产生高细胞毒性的活性氧物质(ROS)，确切地说单态氧(¹O₂)，由此引起细胞凋亡和坏死。通过将PS和光照定位于肿瘤区，PDT可以选择性杀灭肿瘤细胞，同时保留局部组织。已使用PDT治疗多种不同类型癌症的患者，包括头颈部肿瘤、乳癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、间皮瘤及胰腺癌。相对于传统的治疗模式，例如手术及照射，使用PDT治疗头颈部癌症特别有利，因为PDT引起较少周围组织破坏并减少美观性和功能减损。卟啉分子，例如 及 是最常用于PDT的PS。然而，尽管这些分子具有高效产生ROS的光化学性质，但在全身给予之后，这些分子的次佳的肿瘤累积会限制PDT在临床中的功效。

因此，一直需要用于改善PS治疗剂的递送(例如，靶向递送)的另外的递送媒介(delivery vehicle)。确切地说，需要可以递送PS与其它治疗剂(例如，其它化学治疗剂及免疫治疗剂)的组合的递送媒介以便增加治疗功效。

发明内容

在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了金属有机框架(MOF)，该MOF包含：a)光敏剂；和b)经由桥连配位体连接在一起的多个含金属的次级结构单元(secondary building unit)(SBU)，可选地其中，所述SBU是金属氧簇。在一些实施方式中，一个或多个SBU含有能够吸收x射线的金属阳离子。在一些实施方式中，一个或多个SBU含有选自包含以下各项的组中的金属离子：Hf、镧系金属、Ba、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Pb和Bi。

在一些实施方式中，MOF进一步包含位于MOF的腔体或通道中的金属多酸盐(polyoxometalate)、金属纳米颗粒或金属氧化物纳米颗粒中的至少一种。

在一些实施方式中，每个桥连配位体包含含有多个配位位点的有机化合物，可选地其中每个桥连配位体包含在2至10个之间的配位位点。在一些实施方式中，每个桥连配位体能够结合至两个或三个SBU。在一些实施方式中，每个桥连配位体包含至少两个基团，其中所述两个基团各自独立地选自包含以下各项的组：羧酸根、芳香族或非芳香族含氮基团、酚基、乙酰基丙酮酸根、膦酸酯基及磷酸酯基，可选地其中，所述芳香族含氮基团是吡啶基团。

在一些实施方式中，桥连配位体中的至少一个包含光敏剂或光敏剂衍生物。在一些实施方式中，至少一个桥连配位体包含卟啉、二氢卟吩、叶绿素、酞菁、钌-联吡啶络合物或铱-联吡啶络合物。在一些实施方式中，至少一个桥连配位体包含二苯基-二(苯甲酰氧基(苯甲氧酰基，benzoato))卟啉、二苯甲酰氧基(联吡啶)钌双(联吡啶)、四(苯甲酰氧基)卟啉或二苯甲酰氧基(联吡啶)钌双(苯基吡啶)。在一些实施方式中，至少一个桥连配位体是：

在一些实施方式中，一个或多个SBU包含选自氧离子和OH^-的阴离子。

在一些实施方式中，至少一个桥连配位体是卟啉类配位体、二氢卟吩类配位体、菌绿素类配位体、大环π共轭系统、硼-二吡咯亚甲基(BODIPY)衍生物或二水杨叉基-1,2-环己叉基二胺衍生物。在一些实施方式中，至少一个桥连配位体选自5,15-二(对苯甲酰氧基)卟啉(DBP)或其衍生物和/或金属络合物；5,15-二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩(DBC)或其衍生物和/或金属络合物；5,15-二(对苯甲酰氧基)菌绿素(DBBC)或其衍生物和/或金属络合物；5,10,15,20-四(对苯甲酰氧基)卟啉或其衍生物和/或金属络合物；5,10,15,20-四(对吡啶基)卟啉、酞菁-八羧酸，可选地与金属络合；二(5'-苯甲酰氧基水杨叉基)-1,2-环己叉基二胺的铂或钯络合物；可选地被金属取代的酞菁；及莫特沙芬镥(motexafin lutetium)。在一些实施方式中，至少一个桥连配位体选自包含以下各项的组：原卟啉IX、帕多泊芬(Padoporfin)；四(间羟苯基)二氢卟吩(m-THPC)；NPe6、二氢卟吩e6、罗他泊芬(Rostaporfin)以及它们的衍生物。

在一些实施方式中，光敏剂是共价连接的染料，可选地其中，所述染料是经由酰胺键或硫脲键共价连接。在一些实施方式中，至少一个桥连配位体是对四联苯二羧酸衍生物。在一些实施方式中，MOF包含：

在一些实施方式中，光敏剂是非共价捕获于MOF内的染料。在一些实施方式中，染料是选自包含以下的组的化合物或化合物衍生物：甲苯胺蓝、亚甲基蓝、尼罗蓝(Nile blue)、金丝桃素、Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7及硫族吡喃盐。

在一些实施方式中，光敏剂选自包含原卟啉IX、帕多泊芬；四(间羟苯基)二氢卟吩(m-THPC)；NPe6、二氢卟吩e6、罗他泊芬以及它们的衍生物的组。

在一些实施方式中，MOF另外包含非共价结合的铂类药物、替莫唑胺(temozolomide)、多柔比星(doxorubicin)、喜树碱(camptothecin)、紫杉醇(paclitaxel)、培美曲塞(pemetrexed)、甲氨蝶呤(methotrexate)或IDO抑制剂，可选地其中，IDO抑制剂选自包含ICBN24360、NLG-919、1-甲基-D-色氨酸和1-甲基-L-色氨酸的组。在一些实施方式中，MOF进一步包含共价或静电结合的聚乙二醇(PEG)部分或者一个或多个脂质分子，可选地其中，一个或多个脂质分子选自包含1,2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷(DOTAP)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)及1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)](DSPE-PEG)的组。

在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供一种药物制剂，所述药物制剂包含：MOF及药学上可接受的载体，所述MOF包含光敏剂及经由桥连配位体连接在一起的多个SBU，可选地其中，SBU是金属氧簇。

在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供用于治疗患者的疾病的方法，所述方法包括：向患者给予MOF，所述MOF包含光敏剂及经由桥连配位体连接在一起的多个SBU，可选地其中所述SBU是金属氧簇；以及用可见光或近红外光照射所述患者。在一些实施方式中，对患者的选自患者的皮肤、血液及胃肠道的身体结构的一部分上进行照射。在一些实施方式中，疾病选自头部肿瘤、颈部肿瘤、乳癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、软组织肉瘤和胰腺癌。

在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供用于治疗患者的疾病的方法，所述方法包括：向患者给予MOF，所述MOF包含光敏剂及经由桥连配位体连接在一起的多个SBU，可选地其中，所述SBU是金属氧簇；以及用x射线照射所述患者的至少一部分。在一些实施方式中，一个或多个桥连配位体包含蒽类连接子(连接基，linker)，例如9,10-蒽基双(苯甲酸)。

在一些实施方式中，疾病选自头部肿瘤、颈部肿瘤、乳癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、软组织肉瘤及胰腺癌。在一些实施方式中，疾病是转移性癌症。

在某些实施方式中，进一步包括向患者给予免疫治疗剂。在一些实施方式中，免疫治疗剂选自包含以下的组：PD-1/PD-L1抗体、IDO抑制剂、CTLA-4抗体、OX40抗体、TIM3抗体、LAG3抗体、siRNA靶向性PD-1/PD-L1、siRNA靶向性IDO及siRNA靶向性CCR7。

在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供一种用于治疗患者的疾病的方法，所述方法包括：向患者给予闪烁剂及包含光敏剂的纳米颗粒；用X射线照射所述患者的至少一部分；及向所述患者给予免疫治疗剂。在一些实施方式中，所述疾病选自头部肿瘤、颈部肿瘤、乳癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、软组织肉瘤、皮肤癌、结缔组织癌症、脂肪癌症、肺癌、胃癌、肛门与生殖器癌症、肾癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、中枢神经系统癌症、视网膜癌症、血癌、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、淋巴癌及胰腺癌。

在一些实施方式中，方法进一步包括向患者给予另外的癌症治疗。在一些实施方式中，另外的癌症治疗选自包含手术、放射疗法、化学疗法、毒素疗法、免疫疗法、冷冻疗法及基因疗法的组；可选地其中，所述化学疗法包括(a)向患者给予选自包含以下的组的药物：奥沙利铂(oxaliplatin)、多柔比星、道诺霉素(daunorubicin)、多西他赛(docetaxel)、米托蒽醌(mitoxanthrone)、紫杉醇、洋地黄毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)及杀腐菌素(septacidin)，和/或(b)向患者给予选自包含以下的组的药物制剂：聚合胶束制剂、脂质体制剂、树枝状聚合物制剂、聚合物类纳米颗粒制剂、二氧化硅类纳米颗粒制剂、纳米级配位聚合物制剂、纳米级金属有机框架制剂和无机纳米颗粒制剂。

在一些实施方式中，免疫治疗剂选自包含以下的组：抗CD52抗体、抗CD20抗体、抗CD20抗体、抗CD47抗体、抗GD2抗体、放射性标记的抗体、抗体-药物偶联物、细胞因子、多糖K及新抗原；可选地其中，细胞因子是干扰素、白细胞介素或肿瘤坏死因子α(TNF-α)，进一步可选地，其中细胞因子选自包含IFN-α、INF-γ、IL-2、IL-12及TNF-α的组。在一些实施方式中，免疫治疗剂选自包含以下各项的组：阿仑单抗(Alemtuzumab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、泽娃灵(Zevalin)、阿德西特里斯(Adcetris)、曲妥珠单抗(Kadcyla)及恩塔克(Ontak)。在一些实施方式中，免疫治疗剂选自包含PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、IDO抑制剂及CCR7抑制剂。

在一些实施方式中，疾病是转移性癌症。

在一些实施方式中，用X射线照射患者包括使用钨靶产生X射线。在一些实施方式中，使用钨靶产生的X射线在照射患者之前穿过滤光器，可选地其中，所述滤光器包含原子序数是至少20的元素，另外可选地，其中所述滤光器包含铜。在一些实施方式中，滤光器的厚度小于5mm、小于4mm、小于3mm、小于2mm、小于1mm、小于0.5mm、小于0.4mm、小于0.3mm、小于0.2mm或小于0.1mm。在一些实施方式中，X射线使用小于230kVp、小于225kVp、小于200kVp、小于180kVp、小于160kVp、小于140kVp、小于120kVp、小于100kVp或小于80kVp的峰值电压产生。

在一些实施方式中，X射线是使用峰值电压、电流及可选的滤光器产生，选择滤光器以便最小化由X射线照射引起的患者的DNA损伤，并使闪烁剂对X射线吸收最大化。在一些实施方式中，X射线使用120kVp峰值电压产生。

在一些实施方式中，闪烁剂包含镧系元素。在一些实施方式中，闪烁剂包含镧系元素纳米颗粒，可选地其中，所述闪烁剂包含镧系元素核壳纳米颗粒，进一步可选地，其中所述镧系元素核壳纳米颗粒的壳层包含镧系元素硫族化物(lanthanide chalcogenide)。

在一些实施方式中，闪烁剂包含含有铪、锆或铈的MOF，可选地其中，所述闪烁剂包含M₆(μ₃-O)₄(μ₃-OH)₄L₆，其中M是铪、锆或铈并且L是9,10-蒽基双苯甲酸。在一些实施方式中，光敏剂共价结合至MOF，可选地其中，所述共价键接是经由酰胺偶联、酯偶联、硫脲偶联、点击化学或二硫键偶联形成。

在一些实施方式中，闪烁剂包含碳点(碳量子点，carbon dot)。在一些实施方式中，闪烁剂包含核壳纳米颗粒，其中壳层包含硫化锌并且核包含过渡金属或镧系金属。在一些实施方式中，闪烁剂包含含有金、铂或铱的纳米颗粒。在一些实施方式中，闪烁剂包含镧系元素铝石榴石或镧系元素氟化物。

在一些实施方式中，光敏剂经由配位键结合至闪烁剂。在一些实施方式中，光敏剂包含羧酸酯基、硫醇基、羟基、氨基或磷酸酯基；闪烁剂包含金属；并且所述羧酸酯基、硫醇基、羟基、氨基或磷酸酯基结合至所述金属。

在一些实施方式中，光敏剂与闪烁剂相连接并且键联包含环糊精、聚乙二醇、聚(马来酸)或C₂-C₁₅直链或支链烷基链。在一些实施方式中，光敏剂包含以下各项中的一种，或以下各项中的一种的去质子化形式：

在一些实施方式中，闪烁剂被包封在MOF或中孔二氧化硅中。在一些实施方式中，光敏剂捕获于中孔二氧化硅的孔中或共价连接到MOF。

在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供一种用于治疗患者疾病的方法，方法包括：向患者给予纳米颗粒化学治疗剂；以及向患者给予免疫治疗剂。

在一些实施方式中，进一步包括向患者给予X射线吸收剂及可选的光敏剂，以及及用X射线照射患者的至少一部分。在一些实施方式中，纳米颗粒化学治疗剂是包含X射线吸收剂的金属有机框架(MOF)，可选地其中，所述MOF包含含有能够吸收X射线的金属阳离子的次级桥连单元(SBU)，并且其中，所述MOF包含截留于MOF的孔或通道中的化学治疗剂。在一些实施方式中，MOF包含含有光敏剂或光敏剂衍生物的桥连配位体。

在一些实施方式中，方法进一步包括向患者给予光敏剂；以及用可见光或近红外光照射所述患者。在一些实施方式中，纳米颗粒化学治疗剂是包含光敏剂的金属有机框架(MOF)，可选地其中，MOF包含含有光敏剂或光敏剂衍生物的桥连配位体，并且其中，MOF包含截留在MOF的孔或通道中的化学治疗剂。

在一些实施方式中，化学治疗剂选自包含奥沙利铂、多柔比星、道诺霉素、多西他赛、米托蒽醌、紫杉醇、洋地黄毒苷、地高辛及杀腐菌素的组。

因此，本发明所公开的主题的目的是提供，包含光敏剂和/或闪烁剂和/或X射线吸收部分的MOF、MOF的纳米颗粒及其药物制剂；和使用此类组合物治疗疾病的方法以及此类组合物用于治疗疾病的用途。

上文已经说明了本发明所公开的主题的目的，并且所述目的完全或部分通过本发明所公开的主题实现，其它目的将随着结合下文最佳描述的附图和实施例进行说明而变得显而易见。

附图说明

图1是5,15-二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩桥连配位体(H₂DBC)的合成的示意图。

图2A是在细胞培养基中温育之前(虚线)和之后(实线)，二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(DBP-UiO；点线)和二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩金属有机框架(DBC-UiO)的粉末X射线衍射(PXRD)图。

图2B示出了二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩(H₂DBC；实线)、DBC-UiO(虚线)、二(对苯甲酰氧基)卟啉(H₂DBP；点线)和DBP-UiO(点线和虚线)在二甲基甲酰胺(DMF)或0.67毫摩尔浓度(mM)磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)中的紫外-可见光(UV-vis)吸收光谱。

图2C是1微摩尔浓度(μM)H₂DBC(实线)和DBC-UiO(点线)在水溶液中的稳态荧光图。

图2D是这样的图，该图示出了在0.1瓦/平方厘米(W/cm²)辐照度下，DBC-UiO(菱形)、H₂DBC(指向左的三角形)、DBP-UiO(正方形)、H₂DBP(圆形)及原卟啉IX(PpIX；指向上的三角形)的单态氧产生量的图。DBC-UiO和H₂DBC用650纳米(nm)发光二极管(LED)照射，而其它的用640nm LED照射。符号(例如，正方形、三角形等)是实验数据，并且实线是拟合曲线。

图3是示出了在CT26结肠癌细胞(左)和HT29结肠癌细胞(右)中，在不同光敏剂(PS)浓度下二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩金属有机框架(DBC-UiO)、二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(DBP-UiO)、二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩(H₂DBC)和二(对苯甲酰氧基)卟啉(H₂DBP)的光动力疗法(PDT)细胞毒性的一对图。在左图和右图中，显示了具有光照明(指向左的三角形)和无光照明(即，黑暗；正方形)下DBC-UiO处理的细胞活力百分比；具有光照明(圆形)和无光照明(指向右的三角形)下H₂DBC处理的细胞活力百分比；具有光照明(指向上的三角形)和无光照明(菱形)下DBP-UiO处理的细胞活力百分比；和具有光照明(指向下的三角形)和无光照明(五边形)下H₂DBP处理的细胞活力百分比。

图4是示出了CT26结肠癌模型(左图)和HT29结肠癌模型(右图)经光动力疗法(PDT)治疗后的肿瘤生长抑制曲线的一对图。在两个图中，提供以下治疗的肿瘤体积(立方厘米(cm³))：对照物(磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)；实心正方形)；二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩金属有机框架(DBC-UiO；空心圆)；较高剂量的DBC-UiO(空心星形)；二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(DBP-UiO；指向上的实心三角形)；二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩(H₂DBC；指向下的空心三角形)；及二(对苯甲酰氧基)卟啉(H₂DBP；指向左的实心三角形)。

图5A是铪金属有机框架(Hf-MOF)和锆金属有机框架(Zr-MOF)的合成的示意图。

图5B是X射线诱导由重金属产生快速光电子，然后蒽类连接子在可见光谱中闪烁的示意图。

图6A-6E显示铪金属有机框架(Hf-MOF)和锆金属有机框架(Zr-MOF)的结构模型的示意图，包括：(图6A)从[100]方向观察的结构；(图6B)从[110]方向观察的结构；(图6C)M₆(μ₃-O)₄(μ₃-OH)₄(羧酸酯)₁₂(M＝Hf或Zr)次级结构单元(SBU)的球棒模型；(图6D)四面体空腔，及(图6E)八面体空腔。多面体：具有八个配位氧原子的Hf⁴⁺或Zr⁴⁺。

图7A和7B显示了以下各图：(图7A)铪金属有机框架(Hf-MOF)、锆金属有机框架(Zr-MOF)和对照样品的放射发光信号(从左到右)：二氧化铪(HfO₂)和二氧化锆(ZrO₂)胶体纳米颗粒、单独的桥连配位体(H₂L)、H₂L+HfO₂胶体、H₂L+ZrO₂胶体、Hf-MOF及Zr-MOF；以及(图7B)在不同浓度和不同辐射管电压下Hf-MOF和Zr-MOF的放射发光信号。图7A中，样品中的H₂L或Hf或Zr的浓度是1.2毫摩尔浓度(mM)。X射线剂量是1戈瑞(Gy)/10秒(sec)，其中有效X射线能量是18.9千电子伏(keV)(40千伏(kV)管电压，0.08毫安(mA)管电流)并且检测增益是200。图7B中，提供以下情形得到的数据：在30kV下的Hf-MOF(正方形)；在50kV下的Hf-MOF(圆圈)；在80kV下的Hf-MOF(三角形)；在30kV下的Zr-MOF(正方形)；在50kV下的Zr-MOF(圆圈)；及在80kV下的Zr-MOF(三角形)。

图8是5,15-二(对苯甲酰氧基)卟啉配位体(H₂DBP)的合成的示意图。

图9是10,20-二苯基-5,15-二(对苯甲酰氧基)卟啉配位体的合成的示意图。

图10是10,20-二(间羟基苯基)-5,15-二(对苯甲酰氧基)卟啉配位体的合成的示意图。

图11是基于钌联吡啶络合物的桥连配位体[Ru(bipy)₂(bpy-dc)]Cl₂(RuBipyL)的合成的示意图。

图12A-12C是一组图：(图12A)二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF)常规光动力疗法(PDT)拟合曲线；(图12B)光密度变化(Δ(OD))关于439纳米(nm)下照射剂量的线性拟合；及(图12C)Δ(OD)关于在439nm下照射剂量的拟合。

图13A-13B的一对图显示：(图13A)在人胶质母细胞瘤(U87)细胞中，给予0.5戈瑞(Gy)X射线照射(圆形)和没有X射线照射(正方形)下，二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF)的纳米级金属有机框架(NMOF)浓度依赖性细胞毒性；及(图13B)以牛肉块作为遮挡或在无遮挡情况下，用NMOF(P-MOF或钌联吡啶类金属有机框架(Ru-MOF))加X射线照射或P-MOF加发光二极管(LED)光照射处理的人喉癌(SQ20B)细胞的细胞毒性。

图14A-14F的一组图示出了在X射线照射后，四(苯甲酰氧基)卟啉-铪(TBP-Hf)金属有机框架(MOF)针对GL261神经胶质瘤细胞(图14A)、U251胶质母细胞瘤细胞(图14B)、U87原代胶质母细胞瘤细胞(图14C)、CT26结肠癌细胞(图14D)、TUBO乳癌细胞(图14E)及TRAMP-C2前列腺癌细胞(图14F)的细胞毒性。将Hf剂量是10微摩尔浓度(μM)的TBP-HfNMOF与细胞温育4小时(h)，随后以不同剂量X射线照射。72小时后，通过(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓)(MTS)评价细胞活力。

图15是示出了氨基-三苯基二甲酸(氨基-TPDC)配位体和UiO纳米级金属有机框架(NMOF)的合成的示意图。

图16的一对图示出了(左图)UiO-66(空心条形)、UiO-67(带有从左下至右上的线的条形)、氨基UiO-68(带有从左上至右下的线的条形)及HfO₂(带有方块的条形)纳米颗粒与SQ20B头颈癌细胞温育4小时后的细胞摄取量，其中铪(Hf)浓度由电感耦合等离子体-质谱(ICP-MS)测定；及(右图)UiO-66(空心条形)、UiO-67(带有从左下至右上的线的条形)、氨基UiO-68(带有从左上至右下的线的条形)及P-MOF(带有方块的条形)针对SQ20B细胞的细胞毒性。这些细胞与铪浓度是10微摩尔浓度(μM)的NMOF一起温育，并用不同剂量的X射线照射进行处理。通过(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(磺基苯基)-2H-四唑鎓)(MTS)测定法测定细胞活力。

图17是显示具有CT26肿瘤的小鼠肿瘤内注射二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF)后不同时间P-MOF在肿瘤部位的残留浓度，分别以铪(Hf；空心圆)和二(对苯甲酰氧基)卟啉(DBP)配位体量表示。

图18A-18E的一组图显示了：(图18A)经磷酸盐缓冲生理盐水(PBS；实心正方形)、二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF，2.0戈瑞(Gy)/次照射剂量是空心圆，或0.5Gy/次照射剂量是实心三角形)，或配位体剂量是10微摩尔/千克(μmol/kg)的钌-联吡啶金属有机框架(Ru-MOF；空心三角形)治疗的具有SQ20B肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线；(图18B)经PBS(实心正方形)或配位体剂量是10μmol/kg的P-MOF(空心圆)治疗并用X射线照射的具有SQ20B肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线；(图18C)经PBS(实心正方形)或配位体剂量是10μmol/kg的P-MOF(空心圆)治疗并用X射线照射的具有U87肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线；(图18D)经PBS(实心正方形)或配位体剂量是10μmol/kg的P-MOF(空心圆)治疗并用X射线照射的具有PC3肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线；及(图18E)经PBS(实心正方形)或配位体剂量是10μmol/kg(空心圆)或1μmol/kg(实心三角形)的P-MOF治疗并用X射线照射的具有CT26肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线。图18A中，当肿瘤达到100立方毫米(mm³)时开始治疗。图18B中，当肿瘤达到250mm³时开始治疗。图18C中，当肿瘤达到约100mm³时开始治疗。图18D中，当肿瘤达到100mm³时开始治疗。图18E中，当肿瘤达到150mm³时开始治疗。对于图18A-18E，在肿瘤内注射PBS或NMOF后12小时，连续三天对小鼠进行X射线照射。

图19的一对图显示了经磷酸盐缓冲生理盐水(PBS；正方形)或配位体剂量是7微摩尔/千克(μmol/kg)的二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF)和IDO1抑制剂免疫治疗剂(INCB24360)(P-MOF/INCB24360；空心圆)治疗并用X射线照射的具有CT26肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线。当肿瘤达约100立方毫米(mm³)时开始治疗。在肿瘤内注射PBS或纳米级金属有机框架(NMOF)后12小时(h)，连续三天对小鼠进行X射线照射(每次0.5Gy)。右侧图中的生长曲线是经过治疗的肿瘤(小鼠右侧)，而左侧图中的生长曲线是小鼠左侧未治疗的远端肿瘤。

图20的一对图显示了经磷酸盐缓冲生理盐水(PBS；实心正方形)，配位体剂量是7微摩尔/千克(μmol/kg)的二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF；空心圆)或P-MOF和IDO1抑制剂免疫治疗剂INCB24360(P-MOF/INCB24360；实心三角形)治疗并用X射线照射的具有TUBO肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线。当肿瘤达约100立方毫米(mm³)时开始治疗。在肿瘤内注射PBS或纳米级的金属有机框架(NMOF)后12小时(h)，连续三天对小鼠进行X射线照射(每次0.5Gy)。右侧图中的生长曲线是经过治疗的肿瘤(小鼠右侧)，而左侧图中的生长曲线是小鼠左侧未治疗的远端肿瘤。

图21的一对图显示了经磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)，配位体剂量是3.5微摩尔/千克(μmol/kg)的二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF；空心圆)，或P-MOF和IDO1抑制剂免疫治疗剂INCB24360(P-MOF/INCB24360；实心三角形)治疗并用X射线照射的具有TRAMP-C2肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线。当肿瘤达200立方毫米(mm³)时开始治疗。右侧图中的生长曲线是经过治疗的肿瘤(小鼠右侧)，而左侧图中的生长曲线是小鼠左侧未治疗的远端肿瘤。

图22的一对图示出了经磷酸盐缓冲生理盐水(PBS；实心正方形)，配位体剂量是3.5微摩尔/千克(μmol/kg)的二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF，空心圆)或P-MOF和IDO1抑制剂免疫治疗剂INCB24360(P-MOF/INCB24360；实心三角形)治疗并用X射线照射的具有MC38肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线。当肿瘤达250立方毫米(mm³)时开始治疗。右侧图中的生长曲线是经过治疗的肿瘤(小鼠右侧)，而左侧图中的生长曲线是小鼠左侧未治疗的远端肿瘤。

图23的一对图示出了经磷酸盐缓冲生理盐水(PBS；实心正方形)，配位体剂量是3.5微摩尔/千克(μmol/kg)的二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF；空心圆)或P-MOF和IDO1抑制剂免疫治疗剂INCB24360(P-MOF/INCB24360；实心三角形)治疗并用X射线照射的具有MC38肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线。当肿瘤达200立方毫米(mm³)时开始治疗。右侧图中的生长曲线是经过治疗的肿瘤(小鼠右侧)，而左侧图中的生长曲线是小鼠左侧未治疗的远端肿瘤。

图24的一对图示出了经磷酸盐缓冲生理盐水(PBS；实心正方形)，配位体剂量是3.5微摩尔/千克(μmol/kg)二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF；空心圆)或P-MOF和IDO1抑制剂免疫治疗剂INCB24360(P-MOF/INCB24360；实心三角形)、X射线照射及PD-L1抗体(腹膜内注射(i.p.))治疗的具有TUBO肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线。当肿瘤达200立方毫米(mm³)时开始治疗。右侧图中的生长曲线是经过治疗的肿瘤(小鼠右侧)，而左侧图中的生长曲线是小鼠左侧未治疗的远端肿瘤。

图25A-25F的一组图显示：(图25A)在穿透所选衰减器之后计算的具有不同能量的X射线光子的分数；(图25B)在由铜衰减器过滤之后计算的在120峰值千伏电压(kVp)下来自钨(W)靶源的X射线光谱；(图25C)在由铜衰减器过滤后计算的在120kVp下来自钨靶源的X射线光谱，经总光子计数归一化；(图25D)计算的铪(Hf)和水的X射线质能吸收系数；(图25E)计算的Hf和水的X射线质能吸收系数；及(图25F)计算的在不同能量下X射线光子的穿透深度。

图26A-26B的一对图示出了(图26A)在具有CT26皮下肿瘤的小鼠模型中利用二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF)及使用不同X射线递送参数的体内抗癌功效；及(图26B)在具有CT26皮下肿瘤的小鼠模型中利用四苯甲酰氧基卟啉-铪金属有机框架(TBP-Hf)及使用不同X射线递送参数的体内抗癌功效。磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)用为对照治疗(实心正方形)。图26A中，将配位体剂量是10微摩尔/千克(μmol/kg)的P-MOF经肿瘤内注射给小鼠。图26B中，将配位体剂量是10μmol/kg或20μmol/kg的TBP-Hf经肿瘤内注射给小鼠。12小时后，使用两种不同的X射线递送参数照射肿瘤：(1)225峰值千伏电压(kVp)、13毫安(mA)、0.3毫米(mm)铜滤光器及每次0.5Gy(空心圆)；及(2)120kVp、20mA、2mm的铜滤光器及每次1Gy(实心三角形)。图26A中，P-MOF注射一次，随后连续三天每天给予X射线照射。图26B中，TBP-Hf注射一次，随后连续五天每天给予X射线照射。

图27是显示根据本发明公开的主题的实施方式的示例性光敏剂的化学结构的示意图。

图28是显示根据本发明公开的主题的实施方式的其它示例性光敏剂的化学结构的示意图。

图29是显示根据本发明公开的主题的实施方式的示例性卟啉、二氢卟吩和菌绿素类光敏剂和/或桥连配位体的化学结构的示意图。

图30是显示根据本发明公开的主题的实施方式的一些其它示例性光敏剂和/或桥连配位体的化学结构的示意图。

图31是显示根据本发明公开的主题的示例性硼二吡咯亚甲基(BODIPY)衍生物和双水杨叉基-1,2-环己叉基二胺络合物光敏剂和/或桥连配位体的化学结构的示意图。

图32是显示根据本发明公开的主题使用的示例性染料类光敏剂的化学结构的示意图。

具体实施方式

在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了包含光敏剂的金属有机框架(MOF)。MOF还可以包括能够吸收X射线和/或闪烁光(scintillation)的部分。可选地，所述光敏剂或其衍生物可以形成MOF的桥连配位体。另外，MOF可以可选地在所述MOF的腔体或通道中包含无机纳米颗粒或可以与无机纳米颗粒组合使用。在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了在光动力疗法中或X射线诱导的光动力疗法中使用MOF和/或无机纳米颗粒的方法，其中伴随或不伴随一种或多种免疫治疗剂和/或一种或多种化学治疗剂的共同给予。

现将在下文中参照附加实施例更完整地描述本发明所公开的主题，在这些实施例中示出了代表性实施方式。然而，本发明所公开的主题可以通过不同形式体现，而且不应解释为限于本文中所陈述的实施方式。确切地说，提供这些实施方式是为了使本发明透彻和完整，并且这些实施方式将向本领域的技术人员完整传达这些实施方式的范围。

除非另外定义，本文中所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所描述的主题的所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。尽管可以在本文所述的本发明所公开的主题的实践或测试中使用与本文所描述的那些方法、装置和材料类似或相当的任何方法、装置和材料，但现在描述代表性的方法、装置和材料。本文中所提到的所有公开、专利申请、专利以及其它参考文献都以引用的方式整体并入本文中。

在整个说明书和权利要求书中，在存在光学和立体异构体及外消旋混合物的情况下，给定的化学式或名称将涵盖所有光学异构体和立体异构体以及外消旋混合物。

I.定义

虽然相信本领域普通技术人员充分了解以下术语，但仍陈述以下定义以有助于说明本发明所公开的主题。

遵循长久以来形成的专利法惯例，术语“一种”、“一个”、和“所述”当用于本申请(包括权利要求书)中时是指“一种(个)或多种(个)”。因此，例如，提到“一个金属离子”包括多个此类金属离子等。

除非另外指明，否则在说明书和权利要求书中所用的表示大小、反应条件等等的量的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反指示，否则在本说明书和所附权利要求书中所阐述的数字参数是近似值，取决于通过本发明所公开的主题获得的所需特性，该近似值可以而变化。

如本文所使用，当提到大小(即，直径)、重量、浓度或百分含量的值或量时，术语“约”旨在包括一个实施例中，相对于规定量，改变±20％或±10％，在另一实施例中改变±5％，在另一实施例中改变±1％，并且在又另一实施例中改变±0.1％，因此，这些改变适于执行所公开的方法。

如本文所使用，当在实体的清单的情况下使用时，术语“和/或”是指单独或组合形式存在的实体。因此，例如，短语“A、B、C和/或D”包括独立地A、B、C及D，而且还包括A、B、C及D的任何及所有组合和子组合。

术语“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，并且是包括端点在内或着是开放式的，并且不排除额外的未叙述的要素或方法步骤。“包含”是权利要求语言中使用的技术术语，意思指存在所述要素，但也可以增加其它要素并且仍形成在所述权利要求范围内的构造或方法。

如本文所使用，短语“由……组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。当在一条权利要求的正文的子句中出现短语“由……组成”而非直接跟在前言之后时，该短语仅限制该子句中阐述的要素；其它要素并未排除在权利要求书整体之外。

如本文所使用，短语“主要由…组成”将权利要求的范围限制于指定的材料或步骤，并且不会实质上影响所要求的主题的基本和新颖特征的那些材料或步骤。

就术语“包含”、“由……组成”及“主要由……组成”而言，在本文中使用这三个术语之一的情况下，本发明所公开和要求的主题可以包括使用另外两个术语中的任一个。

如本文所使用，术语“烷基”可以指C_1-20(包括端点在内)线性(即，“直链”)、支链或环状饱和或至少部分不饱和并且在一些情况下完全不饱和(即，烯基和炔基)的烃链，包括，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基及联烯基。“支链”是指有低级烷基，例如甲基、乙基或丙基连接至线性烷基链的烷基基团。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子(即，C_1-8烷基)，例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基基团。“高级烷基”是指具有约10至约20个碳原子，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的烷基基团。在某些实施方式中，“烷基”特定地指C_1-8直链烷基。在其它实施方式中，“烷基”特定地指C_1-8支链链烷基。

烷基基团可以可选地被一个或多个相同或不同的烷基取代基取代(“被取代的烷基”)。术语“烷基取代基”包括，但不限于，烷基、被取代的烷基、卤代、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳基硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧羰基、氧代及环烷基。在一些实施方式中，可以沿烷基链可选地插入一个或多个氧、硫或被取代或未被取代的氮原子，其中氮取代基是氢、低级烷基(在本文中又称为“烷基氨基烷基”)或芳基。

因此，如本文所使用，术语“取代的烷基”包括如本文中所定义这样的烷基基团，其中该烷基基团的一个或多个原子或官能团被另一原子或官能团(包括例如烷基、被取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸酯基及巯基)取代。

术语“芳基”在本文中用于指芳香族取代基，所述芳香族取代基可以是单个芳香族环，或稠合在一起、共价连接或连接至共用基团，例如但不限于，亚甲基或亚乙基部分的多个芳香族环。共用连接基团还可以是羰基(如在苯甲酮中)，或氧(如在二苯基醚中)，或氮(如在二苯胺中)。术语“芳基”特定地涵盖杂环芳香族化合物。芳香族环可以包含苯基、萘基、联苯、二苯基醚、二苯胺及苯甲酮等。在具体的实施方式中，术语“芳基”意思指包含约5至约10个碳原子，例如5、6、7、8、9或10个碳原子的环状芳香族基团，并且包括5元和6元烃和杂环芳香族环。

芳基基团可以可选地被一个或多个相同或不同的芳基取代基取代(“被取代的芳基”)，其中“芳基取代基”包括烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、卤代、硝基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧羰基、酰氧基、酰基氨基、芳酰氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳基硫基、烷硫基、亚烷基及-NR'R"，其中R'和R"可以各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基，及芳烷基。

因此，如本文所使用，术语“取代的芳基”包括如本文所限定的芳基基团，该芳基的一个或多个原子或官能团被包括以下的另一原子或官能团取代，例如烷基、取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸酯基及巯基。

芳基的具体实例包括，但不限于，环戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚、咔唑等。

如本文所使用，“杂芳基”是指在环结构的主链中含有一个或多个非碳原子(例如，O、N、S、Se等)的芳基。含氮杂芳基部分包括，但不限于，吡啶、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶等。

“芳烷基”是指-烷基-芳基，可选地其中，烷基和/或芳基部分被取代。

“亚烷基”是指具有1至约20个碳原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的直链或支链二价脂肪烃基。亚烷基可以是直链、支链或环状的。亚烷基还可以可选地是不饱和的和/或被一个或多个“烷基取代基”取代的。可以沿亚烷基可选地插入一个或多个氧、硫或被取代或未取代的氮原子(在本文中又称为“烷基氨基烷基”)，其中氮取代基是如先前所描述的烷基。示例性亚烷基基团包括亚甲基(-CH₂-)；亚乙基(-CH₂-CH₂-)；亚丙基(-(CH₂)₃-)；亚环己基(-C₆H₁₀-)；-CH＝CH-CH＝CH-；-CH＝CH-CH₂-；-(CH₂)_q-N(R)-(CH₂)_r-，其中q和r各自独立地为0至约20的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，并且R是氢或低级烷基；亚甲基二氧基(-O-CH₂-O-)；及亚乙基二氧基(-O-(CH₂)₂-O-)。亚烷基可以具有约2至约3个碳原子并且可以另外具有6至20个碳。

术语“亚芳基”是指二价芳香族基团，例如二价苯基或萘基。亚芳基可以可选地被一个或多个芳基取代基取代和/或包括一个或多个杂原子。

术语“氨基”是指基团-N(R)₂，其中R各自独立地为H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。术语“氨基烷基”和“烷基氨基”可以指基团-N(R)₂，其中R各自是H、烷基或取代的烷基，并且其中至少一个R是烷基或取代的烷基。“芳胺”和“氨基芳基”是指基团-N(R)₂，其中R各自是H、芳基或取代的芳基，并且其中，至少一个R是芳基或取代的芳基，例如苯胺(即，-NHC₆H₅)。

术语“硫代烷基”可以指基团-SR，其中R选自H、烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基及取代的芳基。类似地，术语“硫代芳烷基”和“硫代芳基”是指-SR基团，其中R分别是芳烷基和芳基。

如本文所使用，术语“卤代”、“卤化物”或“卤素”是指氟基、氯基、溴基及碘基。

术语“羟基”和“羟基团”(“hydroxyl”and“hydroxy”)是指-OH基团。

术语“巯基”或“硫醇基”是指-SH基团。

术语“羧酸根”和“羧酸”可以分别指基团-C(＝O)O^-及-C(＝O)OH。术语“羧基”也可以指-C(＝O)OH基团。在一些实施方式中，“羧酸根”或“羧基”可以指-C(＝O)O^-或-C(＝O)OH基团。

术语“乙酰基丙酮酸根”是指通过使基团-C(＝O)CH₂C(＝O)CH₃去质子化而形成的阴离子。

术语“膦酸酯基”是指-P(＝O)(OR)₂基团，其中R各自可以独立地是H、烷基、芳烷基、芳基或负电荷(即，其中有效地不存在键接至氧原子的R基团，使得在氧原子上存在未共用的电子对)。因此，换句话说，R各自可以存在或不存在，并且当存在时选自H、烷基、芳烷基或芳基。

术语“磷酸酯基”是指-OP(＝O)(OR')₂基团，其中R'是H或负电荷。

术语“键连(bonding)”或“键连的(bonded)”及其变化形式可以指共价或非共价键连。在一些情况下，术语“键连”是指经由配位键键连。术语“偶联”也可以指键连方法，例如形成共价键联或配位键。

如本文所使用，术语“金属有机框架”是指同时包含金属和有机组分的固体二维或三维网状结构，其中所述有机组分包括至少一个并且典型地超过一个碳原子。在一些实施方式中，材料是结晶。在一些实施方式中，材料是非晶型。在一些实施方式中，材料是多孔的。在一些实施方式中，金属有机基质材料是配位聚合物，该配位聚合物包含含有金属基次级结构单元(SBU)(例如金属离子或金属络合物)及桥连多齿(例如，二齿或三齿)有机配位体的配位络合物重复单元。在一些实施方式中，材料含有超过一种类型的SBU或金属离子。在一些实施方式中，材料可以含有超过一种类型的有机桥连配位体。

术语“纳米级金属有机框架”可以指包含MOF的纳米级颗粒。

“配位络合物”是在金属离子与电子对供体、配位体或螯合基之间存在配位键的化合物。因此，配位体或螯合基一般是电子对供体、分子或分子离子，其具有可供应给金属离子的未共用电子对。

术语“配位键”是指电子对供体与金属离子上的配位位点之间的相互作用，由此在所述电子对供体与所述金属离子之间产生吸引力。使用这一术语并不打算作为限制，因为取决于金属离子和电子对供体的特征，某些配位键还可以归类为具有或多或少的共价性质(在无完全共价性质的情况下)。

如本文所使用，术语“配位体”一般是指以某种方式与另一物质相互作用，例如结合的物质，例如分子或离子。更确切地说，如本文所使用，“配位体”可以指结合溶液中的金属离子形成“配位络合物”的分子或离子。参见Martell,A.E.,及Hancock,R.P.,《水溶液中的金属络合物(Metal Complexes in Aqueous Solutions)》,Plenum:纽约(1996)，以引用的方式整体并入本文中。术语“配位体”与“螯合基”可互换使用。术语“桥连配位体”可以指键连至超过多于一个金属离子或络合物，由此在金属离子或络合物之间提供“桥”的基团。有机桥连配位体可以具有两个或多于两个通过，例如亚烷基或亚芳基分隔开的含未共用电子对的基团。含未共用电子对的基团包括，但不限于，-CO₂H、-NO₂、氨基、羟基、硫基、硫代烷基、-B(OH)₂、-SO₃H、PO₃H、膦酸酯及杂环中的杂原子(例如，氮、氧或硫)。

当在本文中关于配位体，例如桥连配位体使用时，术语“配位位点”是指未共用电子对、负电荷或能够形成未共用电子对或负电荷(例如，经由在特定pH下去质子化)的原子或官能团。

术语“纳米级颗粒”、“纳米材料”及“纳米颗粒”是指这样的结构，该结构具有的至少一个区域具有小于约1,000nm的尺寸(例如，长度、宽度、直径等)。在一些实施方式中，尺寸较小(例如，小于约500nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约125nm、小于约100nm、小于约80nm、小于约70nm、小于约60nm、小于约50nm、小于约40nm、小于约30nm或甚至小于约20nm)。在一些实施方式中，尺寸在约20nm至约250nm之间(例如，约20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、210nm、220nm、230nm、240nm或250nm)。

在一些实施方式中，纳米颗粒大致呈球形。当所述纳米颗粒大致呈球形时，特征性尺寸可以对应于球体的直径。除呈球形外，所述纳米材料还可以呈盘形、板形(例如，六边形板状)、长方形、多面体、杆状、立方形或不规则形状。

纳米颗粒可以包含核区域(即，在所述颗粒的外部尺寸之间的空间)及外表面(即，界定所述颗粒的外部尺寸的表面)。在一些实施方式中，所述纳米颗粒可以具有包覆或部分包覆纳米颗粒核的一个或多个涂层。因此，例如，球形纳米颗粒可以具有一个或多个同心涂层，每个连续层分散于更接近所述颗粒的中心的较小层的外表面上。

在一些实施方式中，本发明所公开的纳米颗粒可以包含固体金属有机框架(MOF)基质，该基质是通过桥连配位体连接在一起的SBU的二维或三维网状结构。MOF可以包含一个或多个孔或中空内部区域。MOF基质可以是非晶型或结晶的。在一些实施方式中，纳米颗粒核进一步包含一种或多种PS、X射线吸收剂、闪烁剂和/或其它治疗剂(例如，抗癌剂或免疫治疗剂)，它们可以通过物理方式捕获于基质内，与基质的金属离子形成配位键，或经由共价键或离子键以化学方式键连(例如，键连至所述基质中的有机桥连配位体或分散于纳米颗粒核上的层中的化合物)。在一些实施方式中，光敏剂或其衍生物可以是有机桥连配位体或连接至金属有机基质材料内的有机桥连配位体形成纳米颗粒的核，而SBU的金属充当闪烁剂。可替代地，闪烁剂、X射线吸收剂和/或PS可以截留在MOF内或共价连接到MOF。

“包埋”可以指一种试剂结合于(例如共价结合或经由配位键结合)所述颗粒的核的内部(例如，结合至桥连配位体的配位位点或SBU的金属离子)。可替代地，试剂可以被“隔离”、“截留”或“捕获”(即，非共价包封)于MOF颗粒的核中的孔、腔体或通道内部，或经由氢键、伦敦色散力(London dispersion force)或任何其它非共价相互作用与MOF材料相互作用。

术语“聚合物”和“聚合的”是指具有重复单元(即，给定化学子结构的多个复本)的化学结构。聚合物可以由可聚合单体形成。可聚合单体是这样一种分子，所述分子包含一个或多个可以与其它分子可聚合单体上的部分反应形成键(例如，共价键或配位键)的部分。在一些实施方式中，每个可聚合单体分子可以键连至两个或多于两个其它分子/部分。在一些情况下，可聚合单体将仅键连至另一分子，形成聚合物材料的末端。

聚合物可以是有机的或无机的，或者它们的组合。如本文所使用，术语“无机”是指化合物或组合物含有至少一些除碳、氢、氮、氧、硫、磷或一种卤化物外的原子。因此，例如，无机化合物或组合物可以含有一个或多个硅原子和/或一个或多个金属原子。

如本文所使用，“有机聚合物”是在重复单元中不包括二氧化硅或金属原子的那些。示例性的有机聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(PVO)、聚酯、聚酰胺、聚醚、聚二烯等。一些有机聚合物包含可生物降解的连接(键连接，linkage)，例如酯或酰胺，由此使其能够在生物学条件下随时间降解。

如本文所使用，术语“亲水性聚合物”一般是指亲水性有机聚合物，例如但不限于，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯甲基醚、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羟丙基噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚羟丙基甲基丙烯酸酯、聚羟基乙基丙烯酸酯、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯亚胺(PEI)、聚乙二醇(即，PEG)或另一亲水性聚(环氧烷)、聚甘油及聚天冬酰胺。术语“亲水性”是指分子或化学物质与水相互作用的能力。因此，亲水性聚合物典型地具有极性或具有可以与水形成氢键的基团。

术语“光敏剂”(PS)是指可以被特定波长的光，典型的可见光或近红外(NIR)光激发并产生活性氧物质(ROS)的化合物或部分。举例来说，在激发态下，光敏剂可以经历系统间过渡并将能量转移至氧(O₂)(例如，在利用PDT治疗的组织中)以产生ROS，例如单态氧(¹O₂)。根据本发明所公开的主题，可以使用任何已知类型的光敏剂。在一些实施方式中，光敏剂是卟啉、叶绿素、染料，或者它们的衍生物或类似物。在一些实施方式中，可以使用卟啉、二氢卟吩、菌绿素或卟啉烯。在一些实施方式中，光敏剂可以具有一个或多个官能团，如羧酸、胺或异硫氰酸酯，例如用于将光敏剂连接至另一分子或部分，如有机桥连配位体或SBU，和或用于提供一个或多个另外的位点以增进配位或与一种或多种另外的金属形成配位键。在一些实施方式中，光敏剂是卟啉或者它们的衍生物或类似物。示例性卟啉包括，但不限于血卟啉、原卟啉及四苯基卟啉(TPP)。示例性卟啉衍生物包括，但不限于焦脱镁叶绿酸、细菌叶绿素、叶绿素a、苯并卟啉衍生物、四羟基苯基二氢卟吩、紫红素、苯并二氢卟吩、萘并二氢卟吩、维汀(verdin)、罗定(rhodin)、氧代二氢卟吩、氮杂二氢卟吩、菌绿素、甲苯基卟啉及苯并菌绿素。卟啉类似物包括，但不限于扩展的卟啉家族成员(例如四元卟啉(texaphyrin)、二氢噻啉(sapphyrin)及六元卟啉(hexaphyrin))、卟啉异构体(例如卟啉烯、倒转卟啉、酞菁及萘酞菁)及被一个或多个官能团取代的TPP。

如本文所使用，术语“癌症”是指由不受控制的细胞分裂和/或细胞转移的能力，或者在另外的位点构建新的生长的能力所引起的疾病。术语“恶性”、“恶性疾病”、“赘瘤”、“肿瘤”、“癌症”及其变化形式是指癌细胞或成群的癌细胞。

特定的癌症类型包括，但不限于皮肤癌(例如，黑素瘤)、结缔组织癌症(例如，肉瘤)、脂肪癌症、乳癌、头颈部癌症、肺癌(例如，间皮瘤)、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫癌、肛门与生殖器癌症(例如，睾丸癌)、肾癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、中枢神经系统(CNS)癌症、视网膜癌症、血癌、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤及淋巴癌症(例如，霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)。

术语“转移性癌症”是指从患者体内的初始部位(即，原发部位)扩散的癌症。

术语“抗癌药物”、“化学治疗剂”及“抗癌前药”是指已知能够治疗或怀疑能够治疗癌症(即，杀灭癌细胞、阻止癌细胞增殖或治疗癌症相关症状)的药物(即，化合物)或前药。在一些实施方式中，如本文所使用，术语“化学治疗剂”是指用于治疗癌症和/或具有细胞毒性能力的非PS分子。此类较传统或常规的化学治疗剂可以通过作用机制或通过化合物种类描述，并且可以包括，但不限于以下各项：烷基化剂(例如，美法仑(melphalan))蒽环霉素(例如，多柔比星)、细胞骨架破坏剂(例如，紫杉醇)、埃博霉素(epothilo

一种金属有机框架、药物制剂及其在制备药物中的用途专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。