专利摘要

专利摘要

本发明公开了一种偶联芳香化合物的制备方法：以非官能化芳烃和/或卤代芳烃为原料，以肟醚环钯配合物为催化剂，在碱的作用下，于有机溶剂中，惰性气氛中100～160℃反应6～48h，反应结束后，反应液后处理，获得所述偶联芳香化合物；所述肟醚环钯配合物为金属钯盐与有机氮配体在甲醇溶剂中室温反应形成的配合物，所述金属钯盐为四氯钯酸锂，所述有机氮配体为对羟基苯乙酮肟；本发明选用肟醚环钯配合物作催化剂代替传统钯/磷复合催化剂时，可使反应条件更加温和，高效，大大减少了配体的使用，且活性较低但廉价易得的卤代芳烃也可作为本反应的底物使用。

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种偶联芳香化合物的制备方法，特别涉及一种以肟醚环钯配合物为催化剂制备偶联制备联芳香化合物的方法。

(二)背景技术

偶联芳香化合物是一类具有重要应用价值的化合物，广泛应用于合成药物、液晶以及高分子材料等领域【G.Bringmann，C.Gunther，M.Ochse，O.Schupp，S.Tasler，Progress in the Chemistry of Organic Natural Products，Vol82(Eds.：W.Herz，H.Falk，G.W.Kirby，R.E.Moore)，Springer，New York，2001，pp 1-293.】。传统构造联芳香化合物主要方法有Suzuki【F.Alonso，I.P.Beletshaya，M.Yus，Tetrahedron 2008，64，3047-3101.】、Kumada【J.-K.Huang，S.P.Nolan，J.Am.Chem.Soc.1999，121，9889-9890.】、Stille【P.Espinet，A.M.Echavarren，Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，4704-4730.】等偶联反应，这类反应需事先将两个芳烃分别做成相应的芳基硼酸(酯或其他芳基化试剂)和卤化物等，这无疑增加了反应步骤，也造成溶剂等原材料的浪费。

非官能化芳烃与卤代芳烃的直接偶联反应(即单官能化偶联反应)，仅需对其中一个芳香化合物进行官能化(卤代芳烃)。该类反应在形式上切断了非官能化芳烃C-H键及卤代芳烃C-X键，并将两者直接相连从而构造联芳香化合物。该方法较传统的偶联方法相比具有较高的原子经济性和反应效率。现有的该类方法主要采用钯化合物和磷配体构成的催化体系形成偶联【C.-L.Shu，B.-J.Li，Z.-J.Shi，Chem.Commun.2010，46，677-685；G.P.Chiusoli，M.Catellani，M.Costa，E.Motti，N.D.Ca’，G.Maestri，Coord.Chem.Rev.2010，254，456-469；L.Ackermann，Modern Arylation Methods，Wiley-VCH，Weinheim，2009.】。但是由于磷配体本身的一些缺陷，如遇水、遇氧容易失活，毒性较大等，大大限制了其工业化应用。肟醚环钯化合物是一类通过金属钯盐和有机氮配体预结合而成的配合物，具有低毒，易得，高温稳定等特点，在催化Suzuki、Sonogashira、Stille等偶联反应中具有较高的催化活性。在这些反应进程中，环钯配合物通过原位生成活性Pd⁰物种，然后通过Pd⁰～Pd^II机理促成反应进行【D.A.Alonso，C.Nájera，Chem.Soc.Rev.2010，39，2891-2902；L.Botella，C.Nájera，J.Org.Chem.2005，70，4360-4369；D.A.Alonso，L.Botella，C.Nájera，M.C.Pacheco，Synthesis2004，1713-1718；D.A.Alonso，L.Botella，C.Nájera，M.C.Pacheco，Adv.Synth.Catal.2002，344，172-183.】。环钯配合物的这种反应特性，使其具有催化单官能化偶联反应的潜力。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种无需磷配体参与的单官能化偶联制备联芳香化合物的方法。

本发明采用的技术方案是：

一种偶联芳香化合物的制备方法，所述方法为：以非官能化芳烃和/或卤代芳烃为原料，以肟醚环钯配合物为催化剂，在碱性物质的作用下，于有机溶剂中，惰性气氛下100～160℃反应6～48h，反应结束后，反应液后处理，获得所述偶联芳香化合物；所述肟醚环钯配合物为金属钯盐与有机氮配体在甲醇溶剂中回流反应形成的配合物，所述金属钯盐为四氯钯酸锂，所述有机氮配体为对羟基苯肟醚；所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述非官能化芳烃为苯并噻吩、N-甲基-N-苯基-邻碘苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)-邻碘苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-甲基苯基)-邻碘苯甲酰胺、N-甲基-N-(2-甲基苯基)-邻碘苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-氯苯基)-邻碘苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-三氟甲基苯基)-邻碘苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-硝基苯基)-邻碘苯甲酰胺、N-甲基-N-苯基-邻溴苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)-邻溴苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-甲基苯基)-邻溴苯甲酰胺、N-甲基-N-(2-甲基苯基)-邻溴苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-氯苯基)-邻溴苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-三氟甲基苯基)-邻溴苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-硝基苯基)-邻溴苯甲酰胺、N-甲基-N-苯基-邻氯苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)-邻氯苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-甲基苯基)-邻氯苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-氯苯基)-邻碘苯甲酰胺；所述卤代芳烃为C₆～C₁₅的卤代芳烃，所述卤代基为碘、溴或氯，所述取代为邻位、对位或间位。

所述碱性物质为K₃PO₄、AcOK、AcONa、Cs₂CO₃、Na₂CO₃和K₂CO₃中的一种或两种以上的混合，优选K₂CO₃。

所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液减压蒸馏，浓缩物经硅胶柱层析分离，以体积比1∶10～50的乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂洗脱，收集含有目标产物的洗脱液，旋蒸，干燥，获得所述的偶联芳香化合物。

进一步，所示的偶联芳香化合物的制备方法为：以苯并噻吩和式(II)所示的卤代芳烃为原料，以肟醚环钯配合物A为催化剂，在碱性物质A的作用下，于有机溶剂A中，惰性气氛中100～160℃反应6～48h，反应结束后，反应液A减压蒸馏，浓缩物经硅胶柱层析分离，以体积比1∶10～50的乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂洗脱，收集含有目标产物的洗脱液，旋蒸，干燥，获得式(I)所示的偶联芳香化合物；所述肟醚环钯配合物A为金属钯盐与有机氮配体在甲醇溶剂中回流反应形成的配合物，所述金属钯盐为四氯钯酸锂，所述有机氮配体为对羟基苯肟醚；所述有机溶剂A为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种或多种；所述碱性物质A为K₃PO₄、AcOK、AcONa、Cs₂CO₃、Na₂CO₃和K₂CO₃中的一种或两种以上的混合，优选为K₂CO₃；

式(I)、(II)中R¹为-H或-CH₃，R²为-H或-CH₃，R³为-H、-CH₃、-OCH₃、-Cl、-CF₃中的一种；式(I)中X为-Br或-I。

所述苯并噻吩与卤代芳烃、肟醚环靶配合物A和碱性物质A的投料物质的量之比为1∶1.5∶0.01～0.05∶1.5，所述有机溶剂A的体积用量以苯并噻吩的物质的量计为5ml/mmol。

所述式(II)所示的卤代芳烃为下列之一：碘苯、对碘苯甲醚、对甲基碘苯、间甲基碘苯、邻甲基碘苯、对氯碘苯、对三氟甲基碘苯、溴苯、对溴苯甲醚、对氯溴苯或对三氟甲基溴苯。

所述反应温度优选为140℃，优选氩气气氛中反应24h。

当发生切断的芳香C-H键及卤代芳烃C-X键分别存在于两个不同的芳香化合物分子中(即发生分子间的偶联)时，反应方程如下所示：

进一步，另一种偶联芳香化合物的制备方法为：以式(IV)所示的芳烃为原料，以肟醚环钯配合物B为催化剂，在碱性物质B的作用下，于有机溶剂B中，惰性气氛中100～160℃反应6～48h，反应结束后，反应液B减压蒸馏，浓缩物经硅胶柱层析分离，以体积比1∶10～50的乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂洗脱，收集含有目标产物的洗脱液，旋蒸，干燥，获得所述的偶联芳香化合物，获得式(III)所示的偶联芳香化合物；所述肟醚环钯配合物B为金属钯盐与有机氮配体在甲醇溶剂中回流形成的配合物，所述金属钯盐为四氯钯酸锂，所述有机氮配体为对羟基苯肟醚；所述有机溶剂B为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述碱性物质B为K₃PO₄、AcOK、AcONa、Cs₂CO₃、Na₂CO₃和K₂CO₃中的一种或两种以上的混合，优选为K₂CO₃；

式(III)、(IV)中R⁴为-H或-CH₃，R⁵为-H、-CH₃、-OCH₃、-Cl、-CF₃或-NO₂中的一种；式(IV)中Y为-Cl、-Br或-I。

所述式(IV)所示的非官能化芳烃与肟醚环靶配合物B和碱性物质B的投料物质的量之比为1∶1.5∶0.01～0.05∶1.5，所述有机溶剂B的体积用量以式(IV)所示的非官能化芳烃的物质的量计为5ml/mmol。

所述式(IV)所示的非官能化芳烃为下列之一：N-甲基-N-苯基-邻碘苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)-邻碘苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-甲基苯基)-邻碘苯甲酰胺、N-甲基-N-(2-甲基苯基)-邻碘苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-氯苯基)-邻碘苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-三氟甲基苯基)-邻碘苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-硝基苯基)-邻碘苯甲酰胺、N-甲基-N-苯基-邻溴苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)-邻溴苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-甲基苯基)-邻溴苯甲酰胺、N-甲基-N-(2-甲基苯基)-邻溴苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-氯苯基)-邻溴苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-三氟甲基苯基)-邻溴苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-硝基苯基)-邻溴苯甲酰胺、N-甲基-N-苯基-邻氯苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)-邻氯苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-甲基苯基)-邻氯苯甲酰胺、N-甲基-N-(4-氯苯基)-邻碘苯甲酰胺。

所述反应温度优选为140℃，氩气气氛中反应24h。

当发生切断的芳香C-H键及卤代芳烃C-X键存在于一个芳香化合物分子中(即发生分子内的偶联)时，反应方程如下所示：

本发明所述收集含有目标产物的洗脱液是根据Rf值收集，所用原料不同，产物的Rf值亦不相同。

本发明所述的碱性物质A和碱性物质B均为碱性物质，所述有机溶剂A和有机溶剂B均为有机溶剂，所述肟醚环钯配合物A和肟醚环钯配合物B均为肟醚环钯配合物，为便于区分不同步骤所用物质而命名。

与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：

1)选用环钯配合物作催化剂代替传统钯/磷复合催化剂时，可使反应条件更加温和，高效；

2)采用预先将肟醚配体与钯盐结合成肟醚环钯配合物的方法，相对于钯盐和配体依次添加的方法，大大减少了配体的使用；

3)活性较低但廉价易得的卤代芳烃也可作为本反应的底物使用。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1肟醚环钯配合物的制备

向25mL单口反应瓶中加入对羟基苯乙酮肟(1.43g，9.5mmol)，四氯钯酸锂(2.62g，10.0mmol)，醋酸钠(0.82g，10.0mmol)以及8m L甲醇，磁子搅拌升温回流72小时，过滤去除滤饼，再滤液中缓慢滴加10mL蒸馏水，得到2.16g黄绿色固体，收率75％。

实施例2

向两口反应瓶加入苯并噻唑(135.2mg，1.0mmol)，碘苯(306.0mg，1.5mmol)，实施例1方法制备的肟醚环钯配合物(14.7mg，0.05mmol)，K₂CO₃(276.0mg，1.5mmol)，DMAc(5mL)，在氩气气氛下，加热到140℃，回流24小时，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，浓缩物(残渣)经硅胶柱层析分离【乙酸乙酯和石油醚(体积比为1∶50)为洗脱剂】，Rf值＝0.32时收集洗脱液，旋蒸，干燥，得到2-苯基苯并噻唑(I-1)169.0mg，收率80％，白色固体，熔点：86～87℃。

实施例3～18

反应条件如表1所示，其他操作同实施例2。

表1反应条件筛选

实施例19

卤代芳烃为对碘苯甲醚(351.0mg，1.5mmol)，乙酸乙酯和石油醚(1∶50)为洗脱剂，Rf值＝0.28，其他操作同实施例2，反应后得到2-(4-甲氧基苯基)苯并噻唑(I-2)181.0mg，收率75％，白色固体，熔点：130～132℃。

实施例20

卤代芳烃为对甲基碘苯(327.0mg，1.5mmol)，乙酸乙酯和石油醚(1∶50)为洗脱剂，Rf值＝0.32，其他操作同实施例2，反应后得到2-(4-甲基苯基)苯并噻唑(I-3)193.8mg，收率86％，白色固体，熔点：86～87℃。

实施例21

卤代芳烃为间甲基碘苯(327.0mg，1.5mmol)，乙酸乙酯和石油醚(1∶50)为洗脱剂，Rf值＝0.30，其他操作同实施例2，反应后得到2-(3-甲基苯基)苯并噻唑(I-4)191.5mg，收率85％，白色固体，熔点：67～68℃。

实施例22

卤代芳烃为邻甲基碘苯(327.0mg，1.5mmol)，乙酸乙酯和石油醚(1∶50)为洗脱剂，Rf值＝0.30，其他操作同实施例2，反应后得到2-(2-甲基苯基)苯并噻唑(I-5)202.8mg，收率90％，白色固体，熔点：55～56℃。

实施例23

卤代芳烃为对氯碘苯(357.7mg，1.5mmol)，乙酸乙酯和石油醚(1∶50)为洗脱剂，Rf值＝0.30，其他操作同实施例2，反应后得到2-(4-氯苯基)苯并噻唑(I-6)176.9mg，收率72％，白色固体，熔点：118～119℃。

实施例24

卤代芳烃为对三氟甲基碘苯(408.0mg，1.5mmol)，乙酸乙酯和石油醚(1∶50)为洗脱剂，Rf值＝0.4，其他操作同实施例2，反应后得到2-(4-三氟甲基苯基)苯并噻唑(I-7)176.9mg，收率76％，白色固体，熔点：160～161℃。

实施例25～28

分别用溴苯、对溴苯甲醚、对氯溴苯、对三氟甲基溴苯代替碘苯作卤代芳烃(如表2所示)，其他操作同实施例2。

表2不同卤代芳烃制备偶联芳香化合物

实施例29

向两口反应瓶加入N-甲基-N-苯基-邻碘苯甲酰胺(337.2mg，1.0mmol)，实施例1方法制备的肟醚环钯配合物(14.7mg，0.05mmol)，K₂CO₃(276.0mg，1.5mmol)，DMAc(5mL)，在氩气气氛下，加热到140℃，回流24小时，反应结束后反应液减压蒸馏除去溶剂，浓缩物(残渣)经硅胶柱层析分离【乙酸乙酯和石油醚混合液(体积比为1∶20)为洗脱剂，Rf值＝0.3】，得到5-甲基-6-菲啶酮(III-1)，白色固体202.9mg，收率97％，熔点：107～108℃。

实施例30

反应底物为N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)-邻碘苯甲酰胺，乙酸乙酯和石油醚混合液(体积比为1∶20)为洗脱剂，Rf值＝0.25，其他操作同实施例29，得到5-甲基-2-甲氧基-6-菲啶酮(III-2)，微黄色固体215.3mg，收率90％，熔点：121～122℃。

实施例31

反应底物为N-甲基-N-(4-甲基苯基)-邻碘苯甲酰胺，乙酸乙酯和石油醚混合液(体积比为1∶20)为洗脱剂，Rf值＝0.32，其他操作同实施例29，得到2，5-二甲基-6-菲啶酮(III-3)，微黄色固体211.6mg，收率95％，熔点：110～112℃。

实施例32

反应底物为N-甲基-N-(2-甲基苯基)-邻碘苯甲酰胺，乙酸乙酯和石油醚混合液(体积比为1∶20)为洗脱剂，Rf值＝0.28，其他操作同实施例29，得到4，5-二甲基-6-菲啶酮(III-4)，白色固体198.7mg，收率89％，熔点：141～142℃。

实施例33

反应底物为N-甲基-N-(4-氯苯基)-邻碘苯甲酰胺，其乙酸乙酯和石油醚混合液(体积比为1∶20)为洗脱剂，Rf值＝0.30，他操作同实施例29，得到5-甲基-2-氯-6-菲啶酮(III-5)，微白色固体224.1mg，收率92％，熔点：129～130℃。

实施例34

反应底物为N-甲基-N-(4-三氟甲基苯基)-邻碘苯甲酰胺，乙酸乙酯和石油醚混合液(体积比为1∶20)为洗脱剂，Rf值＝0.38，其他操作同实施例29，得到5-甲基-2-三氟甲基-6-菲啶酮(III-6)，微白色固体246.7mg，收率89％，熔点：133～134℃。

实施例35

反应底物为N-甲基-N-(4-硝基苯基)-邻碘苯甲酰胺，乙酸乙酯和石油醚混合液(体积比为1∶20)为洗脱剂，Rf值＝0.20，其他操作同实施例29，得到5-甲基-2-硝基-6-菲啶酮(III-7)，微白色固体246.7mg，收率89％，熔点：143～144℃。

实施例36～42

反应底物为溴代芳烃(如表3所示)，其他操作同实施例29。

表3不同原料制备偶联芳香化合物

实施例43～46

反应底物为氯代芳烃(表4所示)，反应时间为48小时，其他操作同实施例29。

表4氯代芳烃制备偶联芳香化合物

一种偶联芳香化合物的制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。