专利摘要

专利摘要

本发明涉及一种氟化方法，具体的说就是合成酰氟、氟代烃等化合物的方法。本发明采用二氟环丙烯类型的化合物作为氟化试剂，它与含有羟基的化合物为原料，在适当的溶剂和温度的条件下制得羟基被氟取代的化合物。本发明中用到二氟环丙烯类型的化合物是一种非常高效且普适性良好的二氟卡宾试剂。

说明书

技术领域

本发明涉及一种含氟有机分子的合成方法，首次利用二氟环丙烯类的化合物作为氟化试剂将氟原子引入有机分子。

背景技术

由于氟原子具有最大的电负性和较小的原子半径，在分子中引入氟原子或者含氟切块往往能够改变有机分子的理化性质。所以含氟类化合物在医药，农药和材料等领域内越来越受到重视。((a)Kirsch，P. Modern Fluoroorganic Chemistry：Synthesis，Reactivity，Applications；Wiley-VCH：Weinheim，2004.(b)Organofluorine Compounds：chemistry and Applications；Hiyama，T.，Ed.；Springer：New York，2000.)直接氟化法：即直接将氟原子引入分子。该法是实现上述目的的一种较好的途径而且应用比较广泛。

氟化反应主要有亲电氟化和亲核氟化这两种。(一)亲电氟化试剂：目前为止最为经济有效的亲电氟化方法是采用氟气氟化(F₂)((a)Chambers，R.D.；Kenwight，A.M.；Parsons，M.；Sandford，G.；Moilliet，J.S.J. Chem.Soc.，Perkin Trans.1.2002，2091.(b)Purrington，R.D.；Lazaridis，N.V.；Bumgardner，C.L.Tetrahedron Lett.1986，27，2715.(c)Chambers，R.D.；Skinner，C.J.；Hutchinson，J.；Thomas，J.J. Chem.Soc.Perkin Trans.1.1996，605.(d)Grakauskas.V.J. Org.Chem.1969，34，965.)，但是氟气的反应活性极大，又有很大的腐蚀性，对装置的要求较高一般需用聚四氟乙烯的设备。一些含有氧氟键的化合物也有很强的氟化能力。如CH₃OF、CF₃OF、CsSO₃OF等((a)McCarthy，T.J.；Bonasera，T.A.；Welch，M.J.J. Chem.Soc.，Chem.Commun.1993，561.(b)Rozon，S.；Lerman.O.J. Org.Chem.1980，45，672.(c)Stavber，S.；Zupan，M.J. Fluorine Chem.1981，17，597.)目前来说含氮氟键的亲电氟化试剂由于反应比较温和，所以受到广泛的应用。其中有代表性的有二苯磺酰基氟化胺(NFSI)和Selectfluor((a)Singh，S.；DesMarteau，D.D.；Zuberi，S.S.；Witz，M.；Huang，H.-N.J. Am.Chem.Soc.1987，109，434.(b)Banks，R.E.；Sharif，I.；Prichard，R.G. Acta.Crystallogr.，Sect.C，1993，49，492)二氟化氙(XeF₂)由于其强的亲电氟化能力也被氟化学家所熟知((a)Ramsden，C.A.；Smith，R.G.J. Am.Chem.Soc.1998，120，6842.(b)Zupan，M.；Iskra，J.；Stavber，S.J.Org.Chem.1998，63，878.)。而亲核氟化试剂数量更多主要有以下几种：无水氟化氢((a)McClinton，M.A.；McClinton，D.A.Tetrahedron.1992，48，6555.(b)Marhold，A.；Klauke，E.J. Fluorine Chem.1981，18，281)在室温或加热的条件下可以将有机分子内羟基、氯等原子或原子团替换成氟。而将无水氟化氢溶于某些胺类形成胺-氟化氢试剂(胺可以是吡啶、三乙胺等)仍然保留了一定的氟化能力且便于储存((a)Olah，G. A.；Li，X.-Y.；Wang，Q.；Prakash，G. K.S.Synthesis.1993，693.(b)Franz，R.J. Fluorine Chem.1980，15，423.)。通常情况下将羰基转换成偕二氟甲基采用四氟化硫、N，N’-二乙胺基三氟化硫(DAST)等，前者可以在无水氟化氢做溶剂的反应条件下进行(Tozer，M.J.；Herpin，T.F Tetrahedron.1996，52，8619.)，而后者反应更加温和，因此使用更普遍((a)Middleton，W. J.J. Org.Chem.1975，40，574.(b)Kirsch，P.；Heckmeier，M.；Tarumi，K.Liquid Cryst.1999，26，449.)但是DAST在加热超过50℃容易引起爆炸，所以N，N’-二(甲氧基)乙基胺基三氟化硫(Deoxofluor)等被开发出来(Lal，G. S.；Pez，G.P.；Pesaresi，R.J.；Prozonic，F M.；Cheng，H.J. Org.Chem.1999，64，7048.)。Swarts氟化方法也是亲核氟化法中非常重要的一类方法，在加路易斯酸如SbF₃、SbF₅、AgF等，各种卤代烷与氟化氢可生成全部或部分氟化的产物((a)Henne，A.L.；Renoll，M.W.；Leicester，H.M.J. Am.Chem.Soc.1939，61，938.(b)Johnson，L.V.；Smith，F.；Stecey，M.；Tatlow，J.C.J. Chem.Soc.1952，4710.)。另外还有Finkelstein交换也是一种重要的亲核氟化方法(Organikum，21^st ed，Wiley-VCH：Weinheim，2001)，该法采用碱金属氟化物如CsF、KF、NaF等。将烷基卤素(卤素一般是碘或溴)或烷基磺酸酯(如：ROTS)与上述氟化物共同加热得到氟代烷烃。当然如果氟化试剂中的阳离子不是金属而是其他离子如：四丁基氟化铵(TBAF)等，其氟化能力在一定条件下有所提高(Gerdes，J.M.；Bisshop，J.E.；Mathis，C.A.J. Fluorine Chem.1991，51，149.)。除了以上两大种氟化方法外还有电化学氟化(ECF)(Sartori，P.；Ignatiev，N.J. Fluorine Chem.1998，87，157.)。尽管已经化学工作者创造出这么多种氟化试剂和方法，但是发展更加温和、易得的氟化试剂仍然具有较大的理论和实际意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种氟化的方法，具体的说就是利用二氟环丙烯类类型的化合物作为氟化试剂合成酰氟、氟代烃等化合物的方法。是一种温和且高效将单个氟原子引入有机分子的方法。

本发明的方法采用二氟环丙烯类型的化合物 作为氟化试剂，该试剂可以由炔烃 与二氟卡宾试剂制备而来(Chem.Commun.，2011，47，2411.)。目前还没有将这类含二氟环丙烯的分子作为氟化试剂的报道，这里介绍这种类型的分子可以将有机分子中的羟基转变成氟，是一种条件温和、产率优良、操作简便的方法。其中，R^a、R^b为C₁-C₁₆的烷基、含有R’取代的苯基或萘基；R’为H、卤素、C₁-C₈的烷基或C₁-C₄的烷氧基等。

本发明中的上述的氟化试剂可以用于通过发生下述的反应来合成相应的含氟有机化合物，其合成方法如下：

在有机溶剂中和0℃～100℃下，含有羟基的R¹COOH或R²OH类化合物为原料，然后加入二氟环丙烯类型的化合物 作为氟化试剂反应0.5～48小时，制得羟基被氟取代的产物；

R¹为C₁-C₁₈的烷基、乙烯基、烯丙基、含有R³及R⁴取代的芳基；其中R³、R⁴为H、卤素、C₁-C₄的烷基、C₁-C₄的烷氧基、硝基、芳基、烯丙基或氰基等；

R²为C₁-C₁₈的烷基、含有R⁵及R⁶取代的芳甲基；其中R⁵、R⁶为H、卤素、C₁-C₄的烷基、C₁-C₄的烷氧基、硝基、芳基、烯丙基或氰基等；

所述的芳基为苯基、苯乙烯基、萘基等；

所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、环己烷、正戊烷或正己烷等；

R^a、R^b为C₁-C₁₆的烷基、含有R’取代的苯基或萘基；R’为H、卤素、C₁-C₈的烷基或C₁-C₄的烷氧基。

所述含羟基类化合物和氟化试剂(二氟环丙烯类型的化合物)的摩尔比为1∶1～4，推荐摩尔比为1∶1.2～2。

典类型反应如下：

以上几类反应底物无一例外的是含有羟基的化合物，反应结束后，可以通过适当的后处理如：柱层析等的分离纯化。最后得到含氟的产物。

具体实施方式

利用下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1

氮气保护下，苯甲酸 (61mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。得产物 以三氟甲苯(PhCF₃)为内标，核磁共振氟谱产率67％

实施例2

氮气保护下，对氯苯甲酸 (78mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 53mg，产率77％。

实施例3

氮气保护下，间甲基苯甲酸 (69mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 48mg，产率70％。

实施例4

氮气保护下， (118mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 72mg，产率61％。

实施例5

氮气保护下， (108mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 85mg，产率79％。

实施例6

氮气保护下，对溴甲基苯甲酸 (108mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 产率73％。

实施例7

氮气保护下，对甲氧基苯甲酸 (76mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 65mg，产率84％。

实施例8

氮气保护下，对叔丁基苯甲酸 (89mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 63mg，产率70％。

实施例9

氮气保护下，间氯苯甲酸 (78mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 58mg，产率74％。

实施例10

氮气保护下，邻甲氧基苯甲酸 (76mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 60mg，产率78％。

实施例11

氮气保护下，邻碘苯甲酸 (124mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 98mg，产率78％。

实施例12

氮气保护下，间硝基苯甲酸 (84mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 73mg，产率86％。

实施例13

氮气保护下，对溴苯甲酸 (101mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 78mg，产率77％。

实施例14

氮气保护下，对溴苯甲酸 (101mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 78mg，产率77％。

实施例15

氮气保护下， (79mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 40mg，产率51％。

实施例16

氮气保护下， (91mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 71mg，产率77％。

实施例17

氮气保护下， (99mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 68mg，产率68％。

实施例18

氮气保护下， (73mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到反应管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后在室温下，搅拌反应4小时。得产物 以三氟甲苯(PhCF₃)为内标，核磁共振氟谱产率82％。

实施例19

氮气保护下，正丁酸 (44mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到反应管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后在室温下，搅拌反应4小时。得产物 以三氟甲苯(PhCF₃)为内标，核磁共振氟谱产率65％。

实施例20

氮气保护下，乙酸CH₃COOH(30mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到反应管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后在室温下，搅拌反应4小时。得产物CH₃COF以三氟甲苯(PhCF₃)为内标，核磁共振氟谱产率70％。

实施例21

氮气保护下， (77mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到反应管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后在室温下，搅拌反应4小时。得产物 以三氟甲苯(PhCF₃)为内标，核磁共振氟谱产率77％。

实施例22

氮气保护下，对溴苯乙酸 (108mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到反应管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后在室温下，搅拌反应4小时。得产物 以三氟甲苯(PhCF₃)为内标，核磁共振氟谱产率90％。

实施例23

氮气保护下，对甲氧基苯乙酸 (83mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到反应管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后在室温下，搅拌反应4小时。得产物 以三氟甲苯(PhCF₃)为内标，核磁共振氟谱产率94％。

实施例24

氮气保护下，对硝基苯乙酸 (91mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到反应管中，室温下加入氟化试剂 (182mg，0.8mmol)，然后在室温下，搅拌反应4小时。得产物 以三氟甲苯(PhCF₃)为内标，核磁共振氟谱产率86％。

实施例25

氮气保护下，对溴苯乙酸 (108mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到反应管中，室温下加入氟化试剂 (166mg，0.8mmol)，然后在室温下，搅拌反应4小时。得产物 以三氟甲苯(PhCF₃)为内标，核磁共振氟谱产率77％。

实施例26

氮气保护下，对溴苯乙酸 (108mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到反应管中，室温下加入氟化试剂 (166mg，0.8mmol)，然后在室温下，搅拌反应4小时。得产物 以三氟甲苯(PhCF₃)为内标，核磁共振氟谱产率73％。

实施例26

氮气保护下，对溴苯乙酸 (108mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到反应管中，室温下加入氟化试剂 (173mg，0.8mmol)，然后在室温下，搅拌反应4小时。得产物 以三氟甲苯(PhCF₃)为内标，核磁共振氟谱产率71％。

实施例27

氮气保护下， (108mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (173mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 80mg，产率74％。

实施例28

氮气保护下， (108mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (194mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 85mg，产率79％。

实施例29

氮气保护下， (108mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (204mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 87mg，产率80％。

实施例30

氮气保护下， (108mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (210mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 87mg，产率80％。

实施例31

氮气保护下， (108mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (246mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 84mg，产率78％。

实施例32

氮气保护下， (108mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (222mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 81mg，产率75％。

实施例33

氮气保护下， (108mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (232mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 83mg，产率78％。

实施例34

氮气保护下，对甲氧基苯乙酸 (83mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到反应管中，室温下加入氟化试剂 (222mg，0.8mmol)，然后在室温下，搅拌反应4小时。得产物 以三氟甲苯(PhCF₃)为内标，核磁共振氟谱产率95％。

实施例35

氮气保护下，对甲氧基苯乙酸 (83mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到反应管中，室温下加入氟化试剂 (250mg，0.8mmol)，然后在室温下，搅拌反应4小时。得产物 以三氟甲苯(PhCF₃)为内标，核磁共振氟谱产率90％。

实施例36

氮气保护下，对甲氧基苯乙酸 (83mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到反应管中，室温下加入氟化试剂 (246mg，0.8mmol)，然后在室温下，搅拌反应4小时。得产物 以三氟甲苯(PhCF₃)为内标，核磁共振氟谱产率90％。

实施例37

氮气保护下， (73mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到反应管中，室温下加入氟化试剂 (173mg，0.8mmol)，然后在室温下，搅拌反应4小时。得产物 以三氟甲苯(PhCF₃)为内标，核磁共振氟谱产率72％。

实施例38

氮气保护下， (73mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到反应管中，室温下加入氟化试剂 (173mg，0.8mmol)，然后在室温下，搅拌反应4小时。得产物 以三氟甲苯(PhCF₃)为内标，核磁共振氟谱产率76％。

实施例39

氮气保护下， (91mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (173mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 67mg，产率73％。

实施例40

氮气保护下， (91mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到封管中，室温下加入氟化试剂 (218mg，0.8mmol)，然后旋紧封管置于50℃油浴中，搅拌反应4小时。转移后旋干，柱层析(硅胶柱，石油醚及二氯甲烷洗)得到产物 72mg，产率79％。

实施例41

氮气保护下，苯甲醇 (54mg，0.5mmol)，二氯甲烷2.5毫升加入到反应管中，室温下加入氟化试剂 (137mg，0.6mmol)，然后在室温下，搅拌反应4小时。得产物 以 为内标，核磁共振氟谱产率86％。

一种氟化方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。