专利摘要

本发明公开了一种阿普斯特中间体的合成工艺，该合成工艺包括以下步骤：(a)将3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯乙烯在钌催化剂的作用下与甲磺酰氯反应生成4‑[(1‑氯‑2‑甲磺酰基)‑乙基]‑2‑乙氧基‑1‑甲氧基苯；(b)将4‑[(1‑氯‑2‑甲磺酰基)‑乙基]‑2‑乙氧基‑1‑甲氧基苯与氨的醇溶液反应得到1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙胺。该合成工艺简单，操作方便，不需要特殊的反应条件，因此更适合工业化生产。

权利要求

1.一种阿普斯特中间体的合成工艺，其特征在于，该合成工艺包括以下步骤：

(a)将3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯在钌催化剂的作用下与甲磺酰氯反应生成4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯；其反应式如下：

(b)将4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯与氨的醇溶液反应得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺；其反应式如下：

其中，上述反应式中Me表示甲基；Et表示乙基。

2.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤(a)中，钌催化剂为三(三苯基膦)氯化钌。

3.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤(a)中，3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯与甲磺酰氯的投料摩尔比为1︰1.2～2。

4.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤(a)中，反应温度为60～130℃，反应时间为10～25h。

5.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，将步骤(a)反应得到的混合液洗涤后蒸干溶剂，即可直接用于步骤(b)的反应中。

6.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤(b)中，反应溶液中加入三乙胺。

7.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤(b)中，加入催化剂碘化钠。

8.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤(b)中，反应温度为20～60℃，反应时间为8～20h。

9.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述氨的醇溶液为氨的醇饱和溶液。

10.如权利要求1～9任一项合成工艺，其特征在于，将1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺进行手性拆分得到(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺。

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿普斯特中间体的合成工艺，特别涉及一种用于斑块型银屑病治疗的PDE4抑制剂的药物阿普斯特中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺及其S构型的制备方法。

背景技术

阿普斯特是由Celgene公司开发的一种选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，该药物在2014年3月以商品名Otezla(Apremilast)获得FDA批准作为治疗银屑病性关节炎的口服药物上市，2014年9月再获FDA批准用于治疗斑块型银屑病。

阿普斯特化学名为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮，CAS号608141-41-9，其结构式如1。

阿普斯特作为一种口服的小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，能选择性的抑制PDE4，可特异性作用于环磷酸腺苷(cAMP)，PDE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加，并通过阻止类风湿滑膜细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)而产生抗炎活性，临床主要用于治疗银屑病性关节炎和斑块型银屑病。

阿普斯特的合成

美国专利(US 5312924，US 6020358，US 7427638)说明了制备阿普斯特的方法，合成路线如下，化合物3和化合物2反应得到阿普斯特，化合物3是开发阿普斯特的关键中间体。

对于3的合成，美国专利US6962940使用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛和二甲砜在强碱作用下还原胺化得到混旋体，再通过拆分得到3。反应用到二(三甲硅基)胺锂和丁基锂，危险性高，操作要求高，产品成本高，不利于工业化。

专利(US2014081032)报道了另一种合成路线：使用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛和(S)-1-苯乙胺亚胺化、二甲砜在强碱存在下和亚胺加成、钯碳催化氢解制备3。此路线的优点是用手性辅基的办法代替手性拆分，提高了产物的利用率。但是反应同样使用了强碱丁基锂。专利CN103864670A使用了类似的合成方案，使用的大分子手性辅基(R)-α-1-苯基-1-氨基甲基–β-萘酚，价格昂贵，无工业价值，反应流程长，同样使用了丁基锂。

美国专利US2013217918使用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲腈在丁基锂作用下和二甲砜加成、酸化得到β-酮砜，然后和手性胺亚胺化、硼氢化钠还原、氢解得到3，反应同样用到丁基锂，且流程长，操作繁琐。

此专利公布的另一条路线是用3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯经不对称环氧化，经过手性开环和胺化，再经过氧化脱保护得到中间体3。反应中用到的不对称环氧化反应操作不易，光延反应会产生难以除去的三苯基膦等副产物，后处理复杂，且反应流程长，产率低。

发明内容

本发明目的在于提供一种制备阿普斯特中间体化合物4和化合物3的方法，该工艺反应条件步骤较短、没有用到丁基锂等操作性要求高的试剂，反应条件温和，易于工业化生产。

本发明的技术方案是，提供一种阿普斯特中间体的合成工艺，该合成工艺包括以下步骤：

(a)将3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯在钌催化剂的作用下与甲磺酰氯反应生成4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯；其反应式如下：

(b)将4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯与氨的醇溶液反应得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺；其反应式如下：

其中，上述反应式中Me表示甲基；Et表示乙基。

优选地，所述步骤(a)中，钌催化剂为三(三苯基膦)氯化钌。

优选地，所述步骤(a)中，3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯与甲磺酰氯的投料摩尔比为1︰1.2～2；优选1︰1.5。

优选地，所述步骤(a)中，反应温度为60～130℃，反应时间为10～25h。

优选地，将步骤(a)反应得到的混合液洗涤后蒸干溶剂，即可直接用于步骤(b)的反应中。

优选地，所述步骤(b)中，反应溶液中加入三乙胺。

优选地，所述步骤(b)中，加入催化剂碘化钠。

优选地，所述步骤(b)中，反应温度为20～60℃，优选50℃，反应时间为8～20h，优选16h。

优选地，所述氨的醇溶液为氨的醇饱和溶液。

优选地，将1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺进行手性拆分得到(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺。

上述中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的合成路线可以表示为：

优选地，步骤(a)中的溶剂是甲苯、四氢呋喃、乙腈中的任何一种或其混合，优选为甲苯。

优选地，三(三苯基膦)氯化钌的使用量为3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯(6)摩尔数的1％。

优选地，所述步骤b中4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯(5)与氨的饱和甲醇溶液的投料比为1：4～1：8，优选1：6。三乙胺的加入量为4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯(5)的摩尔数的10％。碘化钠的加入量为4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯(5)的摩尔数的1％。

优选地，所述步骤b中的溶剂选用甲醇，4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯(5)与溶剂甲醇的投料比为1︰4～1︰6，优选1︰4。

优选地，所述手性拆分中选择的拆分试剂为N-乙酰基-L-亮氨酸，选择的溶剂为甲醇。

目前专利公开的目标产物3的合成方法是用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛或者4-甲氧基-3-乙氧基苯甲腈为原料，多数反应用到危险性高的丁基锂，操作要求高，不利于工业化，或者要到昂贵的手性辅基，另外一些操作步骤较长，不利于降低成本。本工艺路线以4-甲氧基-3-乙氧基苯乙烯为起始原料，通过三步反应合成中间体3，与原工艺相比，未使用危险性高的丁基锂等试剂，且本工艺反应条件温和，步骤较短，后处理简单，适于工业化生产。

实施案例1

步骤a：4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯(5)的制备

在500mL反应瓶中，将17.8g(100mmol)3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯(6)溶于267g甲苯，加入0.96g三(三苯基膦)氯化钌(1mmol)和17.2g(150mmol)甲磺酰氯，氮气保护下加热至110℃，反应20h后降至室温，用水和盐水洗涤后蒸干溶剂得到油状物，HPLC纯度为82％，无需纯化直接投入下一步。

步骤b：1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(4)的制备

在500mL反应瓶中加入176g的氨甲醇饱和溶液，加入三乙胺1.0g和0.15g碘化钠，密闭下加热至50℃，将步骤a中的油状物4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯(5)溶于117g甲醇并慢慢滴加到上述溶液中，TLC中控，反应16h。反应完降温浓缩，加入200g水，并用盐酸调PH值至1，用二氯甲烷萃取水相(2×80mL)，去除有机相并将水相PH值调至10，再用二氯甲烷萃取(150mL)，干燥，过滤，蒸干溶剂。粗品用甲醇重结晶得1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(4)18.3g，以3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯(6)计算前两步收率为66.9％。

步骤c：将1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(4)手性拆分

将27.3g(100mmol)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(4)、10.4g(60mmol)N-乙酰基-L-亮氨酸溶于200mL甲醇，加热回流2h，然后搅拌下冷却到室温至大量浆状物析出，过滤并用甲醇洗涤得粗品。再次将粗品溶于80mL甲醇中，加热回流2h，再冷却到室温至浆状物大量析出，过滤，并用甲醇洗涤滤饼。真空干燥固体，得9.1g(回收率41％)(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(97.9％ee)。

实施案例2

步骤a：4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯(5)的制备

在500mL反应瓶中，将17.8g(100mmol)3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯(6)溶于267g甲苯，加入0.96g三(三苯基膦)氯化钌(1mmol)和17.2g(150mmol)甲磺酰氯，氮气保护下加热至90℃，反应12h后降至室温，用水和盐水洗涤后蒸干溶剂得到油状物，HPLC纯度为79％，无需纯化直接投入下一步。

步骤b：1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(4)的制备

在500mL反应瓶中加入176g的氨甲醇饱和溶液，加入三乙胺1.0g和0.15g碘化钠，密闭下加热至40℃，将步骤a中的油状物4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯(5)溶于117g甲醇并慢慢滴加到上述溶液中，TLC中控，反应10h。反应完降温浓缩，加入200g水，并用盐酸调PH值至1，用二氯甲烷萃取水相(2×80mL)，去除有机相并将水相PH值调至10，再用二氯甲烷萃取(150mL)，干燥，过滤，蒸干溶剂。粗品用甲醇重结晶得1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(4)14.8g，以3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯(6)计算前两步收率为54.1％。

步骤c：将1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(4)手性拆分

将27.3g(100mmol)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(4)、10.4g(60mmol)N-乙酰基-L-亮氨酸溶于200mL甲醇，加热回流2h，然后搅拌下冷却到室温至大量浆状物析出，过滤并用甲醇洗涤得粗品。再次将粗品溶于70mL甲醇中，加热回流2h，再冷却到室温至浆状物大量析出，过滤，并用甲醇洗涤滤饼。真空干燥固体，得9.2g(回收率41％)(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(97.6％ee)。

一种阿普斯特中间体的合成工艺专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。