专利摘要

专利摘要

本发明公开了含氯水溶性铂配合物及制备方法及用途，含氯水溶性铂配合物，是式(I)所示：试验证明本发明的含氯水溶性铂配合物具有优越的肿瘤选择性药物积蓄作用，能够通过对肿瘤细胞的靶向性传递克服肿瘤对药物的排斥作用而形成的耐药性。与临床药物相比具有更高的水溶性，易于临床制剂化。在细胞毒性方面与临床药物奥沙利铂相比具有优越性。综上所述，本发明所提供的含氯水溶性铂配合物，不仅能够解决现存铂类药物因为缺乏水溶性而存在的制剂稳定性差的问题以及临床使用不方便的缺陷，而且能够提高药物对肿瘤细胞的靶向性，解决现有临床药物在肿瘤治疗效果，耐药性以及毒副作用方面存在的不足。

权利要求

1.含氯水溶性铂配合物，其特征是式(I)所示：

其中:

X和Y是配位体，所述X和Y相同或不同并且各自代表一个NH₃、一个异丙胺、一个C₃-C₆环状烷基伯胺或X和Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺，反式-(1S，2S)-环己二胺，顺式-(1R，2S)-环己二胺或顺式-(1S，2R)-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺；

n是2或3。

2.根据权利要求1所述的含氯水溶性铂配合物，其特征是所述X和Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺。

3.权利要求1所述的含氯水溶性铂配合物(I)的制备方法，其特征是包括如下步骤：

将式(II)化合物与调节了pH为7-9的式(III)化合物的水溶液进行反应，或将式(II)化合物与式(III)化合物在有无机碱的存在下的水中进行反应，即制成含氯水溶性铂配合物(I)；所述(II)的结构式为：

式(II)中：X和Y是配位体，所述X和Y相同或不同并且各自代表一个NH₃、一个异丙胺、一个C₃-C₆环状烷基伯胺或X和Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺，反式-(1S，2S)-环己二胺，顺式-(1R，2S)-环己二胺或顺式-(1S，2R)-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺；

A₁和A₂相同或者不同，各自代表羟基，硝基，高氯酸根，或者A₁和A₂共同代表硫酸根或碳酸根；

所述(III)的结构式为：

式(III)中：

M代表氢原子或者元素周期表第IA族的金属原子；或者两个M共同代表一个第IIA族的金属原子；

n是2或3。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征是所述M为氢原子、钠原子或两个M共同代表一个钡原子。

5.根据权利要求3所述的方法,其特征是所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钡或氢氧化铯。

6.根据权利要求3所述的方法,其特征是所述X和Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺。

7.权利要求1或2含氯水溶性铂配合物与药学上可接受的辅料制成的制剂。

8.权利要求1或2含氯水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的应用。

9.权利要求7的制剂在制备防治肿瘤药物的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种含氯水溶性铂配合物及制备方法。

背景技术

铂类抗癌药是肿瘤治疗领域具有代表性的一类药物。其属于细胞周期非特异性药物，对肉瘤，恶性上皮肿瘤，淋巴瘤以及生殖细胞肿瘤都具有治疗功效。目前世界上广泛应用于临床治疗的具有代表性的铂类抗癌药主要有，顺铂，卡铂和奥沙利铂。

铂类抗癌药物的致命缺点是具有极强的毒副作用以及固有的和后续形成的耐药性问题。另外由于此类药物是金属有机化合物，所有铂类上市药物普遍存在水溶性极低的特性，下表是上述三种上市临床药物的水溶性数据：

研究表明，肿瘤对铂类抗肿瘤药物形成耐药性的原因包括肿瘤细胞对药物进入细胞的阻止作用和向外排斥作用从而降低铂类药物在肿瘤细胞的积蓄(Holzer AK,Manorek GH,Howell SB.Molecular Pharmacology(Internet).2006；70(4):1390–4.)，因此如何有效地提高铂类药物在肿瘤细胞和肿瘤组织的选择性聚集是开发具有靶向性新一代铂类抗癌药物需要解决的关键科学问题之一。

用于临床肿瘤诊断及分期检查的示踪剂18F-DG(氟代-2-脱氧-D-葡萄糖)是临床最常用的显像剂。其原理是肿瘤细胞为了维持快速增殖及转移的需要，高表达葡萄糖转运蛋白(GLUT)以吸取大量的糖分子营养物质。通过对患者注射放射性标记氟原子取代的18F-DG后，药物在肿瘤细胞蓄积，然后通过全身PET显像可以实现恶性肿瘤的诊断，良性及恶性的鉴别，临床分期，疗效评价以及检测复发等。但18F-DG只限于诊断用途其本身没有治疗效果。

此外，由于过低的水溶性不仅给药品制剂的稳定性和临床应用带来了很多的不利影响，比如很难把它们顺利地配制成一种方便和具有合适浓度的临床药剂。而且，过低的药物水溶性还直接影响到药物在身体内的积蓄和代谢，含有金属原子的铂类化合物尤其在药物的排泄等方面受水溶性的影响更为显著，积蓄在肾脏组织和血液里的铂类药物不能被身体及时排出形成了铂类药物普遍具有很强毒副作用的特点。以下是各种具有新型化学结构的铂类抗肿瘤药物由于水溶性不能得到改善以及由此导致的重笃药物积蓄型毒副作用而被迫中止临床试验的药品案例：

(参考文献：Status of platinum drugs in the clinic and in clinical trials,Dalton Transactions,2010,39,8113-8127.)

综上所述，解决铂类药物的肿瘤靶向性和水溶性问题是目前世界上铂类抗癌药研发领域专注的最重要课题(Galanski,Markus；Keppler,Bernhard K Searching for the Magic Bullet:Anticancer Platinum Drugs Which Can Be Accumulated or Activated in the Tumor Tissue.Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry,(2007)，7,55-73)。

中国专利ZL201210206008.4公开了“用于肿瘤治疗的含氯水溶性铂配合物及其制备方法”，该化合物已解决水溶性的问题，但对肿瘤靶向性和抗肿瘤效果还有待提高。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够对肿瘤靶向性好和抗肿瘤效果提高的含氯水溶性铂配合物。

本发明的第二个目的是提供一种含氯水溶性铂配合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种含氯水溶性铂配合物的用途。

本发明的技术方案概述如下：

含氯水溶性铂配合物，是式(I)所示：

其中:

X和Y是配位体，所述X和Y相同或不同并且各自代表一个NH₃、一个C₁-C₈链状烷基伯胺，一个C₃-C₈环状烷基伯胺或X和Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺，反式-(1S，2S)-环己二胺，顺式-(1R，2S)-环己二胺或顺式-(1S，2R)-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺；

其中C₁-C₈链状烷基伯胺优选异丙胺；C₃-C₈环状烷基伯胺，其中优选C₃-C₆环状烷基伯胺；

n是1-6，n优选2或3。

还可以是：X和Y相同或不同并且各自代表一个芳香胺、一个至少有一个C₁-C₄烷基取代的芳香胺、一个分子式为R₁-NH-R₂的仲胺，其中R₁和R₂相同或者不同分别表示C₁-C₈链状烷基或R₁-NH-R₂共同组成C₄-C₈的环状烷基仲胺、一个具有含氮芳香族杂环化合物或至少有一个C₁-C₄烷基取代的含氮芳香族杂环化合物、一个具有含硫芳香族杂环化合物或含硫非芳香族杂环化合物或X和Y一起用结构式(VIII)所示：

其中D为C₀或C₁的亚烷基；B为C₂-C₈的亚烷基；

X和Y一起优选：反式-(1R，2R)-环己二胺。

含氯水溶性铂配合物(I)的制备方法，包括如下步骤：

将式(II)化合物与调节了pH为7-9的式(III)化合物的水溶液进行反应，或将式(II)化合物与式(III)化合物在有无机碱的存在下的水中进行反应，即制成含氯水溶性铂配合物(I)；所述(II)的结构式为：

式(II)中：X和Y是配位体，所述X和Y相同或不同并且各自代表一个NH₃、一个C₁-C₈链状烷基伯胺、一个C₃-C₈环状烷基伯胺或X和Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺，反式-(1S，2S)-环己二胺，顺式-(1R，2S)-环己二胺或顺式-(1S，2R)-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺；

其中C₁-C₈链状烷基伯胺优选异丙胺；C₃-C₈环状烷基伯胺优选C₃-C₆环状烷基伯胺；

还可以是：X和Y相同或不同并且各自代表一个芳香胺、一个至少有一个C₁-C₄烷基取代的芳香胺、一个分子式为R₁-NH-R₂的仲胺，其中R₁和R₂相同或者不同分别表示C₁-C₈链状烷基或R₁-NH-R₂共同组成C₄-C₈的环状烷基仲胺、一个具有含氮芳香族杂环化合物或至少有一个C₁-C₄烷基取代的含氮芳香族杂环化合物、一个具有含硫芳香族杂环化合物或含硫非芳香族杂环化合物或X和Y一起用结构式(VIII)所示：

其中D为C₀或C₁的亚烷基；B为C₂-C₈的亚烷基；

本发明的X和Y所表示的最佳的例子包括但不限于：

X和Y各为NH₃，异丙胺，环丙胺，环丁胺，环戊胺，环己胺；或者X和Y其中之一为NH₃，另一个为异丙胺，环丙胺，环丁胺，环戊胺，环己胺，2-甲基吡啶；1，2-乙二胺，1，3-丙二胺，2-甲基四亚甲基二胺，1，2-环丁二胺，1，2-环戊二胺，1，2-环己二胺，1，2-环庚二胺，1，2-环辛二胺，1-氨基-2-氨甲基环己烷，1，1-二氨甲基环己烷，5，5-二氨甲基-1，3-二噁烷，2-氨甲基-吡咯烷和2-氨甲基吡啶；当上述配体化合物中含有手性中心时，可以是其中任一光学异构体或者消旋体混合物；

A₁和A₂相同或者不同，各自代表羟基，硝基，高氯酸根，或者A₁和A₂共同代表硫酸根或碳酸根；

(III)的结构式为：

式(III)中：

M代表氢原子或者元素周期表第IA族的金属原子；或者两个M共同代表一个第IIA族的金属原子；M优选氢原子、钠原子或两个M共同代表一个钡原子；

n是1-6；优选2、3或4；最好是2或3；

所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钡或氢氧化铯；

较好的是：X和Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺，反式-(1S，2S)-环己二胺，顺式-(1R，2S)-环己二胺，顺式-(1S，2R)-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺。最好是：反式-(1R，2R)-环己二胺。最好是X和Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺。

上述含氯水溶性铂配合物与药学上可接受的辅料制成的制剂。

上述含氯水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的应用。

上述制剂在制备防治肿瘤药物的应用。

本发明的优点：

试验证明本发明的含氯水溶性铂配合物与临床药物以及中国专利ZL201210206008.4公开了“用于肿瘤治疗的含氯水溶性铂配合物及其制备方法”相比具有优越的肿瘤选择性药物积蓄作用，能够通过对肿瘤细胞的靶向性传递克服肿瘤对药物的排斥作用而形成的耐药性。另外，本发明的配合物与临床药物相比具有更高的水溶性，易于临床制剂化。第三，本发明所提供的含氯水溶性铂配合物在细胞毒性方面与临床药物奥沙利铂相比具有优越性。综上所述，本发明所提供的含氯水溶性铂配合物，不仅能够解决现存铂类药物因为缺乏水溶性而存在的制剂稳定性差的问题以及临床使用不方便的缺陷，而且能够提高药物对肿瘤细胞的靶向性，解决现有临床药物在肿瘤治疗效果，耐药性以及毒副作用方面存在的不足。

本发明将2-脱氧-D-葡萄糖与具有治疗效果的金属铂配合物相结合，在充分利用2-脱氧-D-葡萄糖靶向肿瘤细胞的基础上，开发具有治疗功能的靶向抗肿瘤药物。

附图说明

图1为实施例1制备的配合物抗肿瘤药效-1。

图2为实施例1制备的配合物抗肿瘤药效-2。

图3为实施例2制备的配合物抗肿瘤药效-1。

图4为实施例2制备的配合物抗肿瘤药效-2。

图5为实施例5制备的配合物抗肿瘤药效-1。

图6为实施例5制备的配合物抗肿瘤药效-2。

图7为实施例6制备的配合物抗肿瘤药效-1。

图8为实施例6制备的配合物抗肿瘤药效-2。

具体实施方式

本发明的实施例是为了使本领域的技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

作为本发明所提供的由式(I)所表示的用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物，其优选化合物的代表性举例亦可以由下述表1列出，但本发明所涵盖含氯水溶性铂配合物不限于以下的举例。

其中，脱氧葡萄糖1-位取代可以是α或者β或者两者的混合物；n，和X、Y见

表1：

表1：

表1中的配体1，2-环己二胺可以是反式-(1R，2R)-环己二胺，反式-(1S，2S)-环己二胺，顺式-(R，S)-环己二胺或顺式-(S，R)-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺，消旋顺式-1，2-环己二胺之中的任意一种。

本发明中含氯水溶性铂配合物的具体制备可以通过下述方法和反应式来完成。

方法A：

方法B：

在方法A中，当(III)中M是氢原子时，反应可以通过使用适当的无机碱，例如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化锂以及氢氧化铯等来调节反应水溶液的pH维持在7-9之间来完成式(I)所示配合物的制备；当M为所述金属原子时，例如钠原子、钾原子、钡原子或铯原子，反应可在水溶液中顺利进行，必要时使用少量的上述无机碱的水溶液维持反应溶液的pH在7-9之间即可完成式(I)所示配合物的合成。

在方法B中，当M是氢原子时，反应可以通过使用等当量的氢氧化钡作为无机碱，在水溶液中完成与式(II)所示的金属铂硫酸盐化合物的缩合反应来制备式(I)所示的配合物。由方法B制备本发明配合物时，亦可以使用事先制得的钡盐，即两个M共同代表一个钡原子，与式(II)所示的金属铂硫酸盐配合物在水溶液中进行反应来完成配合物的制备过程。

上述反应的溶剂最好使用去离子水溶液，反应温度一般在室温或者根据需要加热到60-90℃进行反应。

方法A和B中式(II)所表示的化合物可以通过相应的顺-二氯化铂与X和Y的配合物，例如：顺-二氯-(1，2-二氨基环己烷)合铂与2当量的硝酸银或1当量的硫酸银反应而制备。该反应最好在水溶液中进行，使用的水最好是去离子水。反应温度在室温比较合适。

如此所得到的化合物(II)与事先制备好的化合物(III)用蒸馏水或者去离子水作溶剂进行反应。每当量的化合物(III)选用0.5–4当量的化合物(II)，优选条件是1至2当量。反应条件是在pH在7-9的条件下完成，该条件可以通过使用适当的碱来维持反应介质而达到。该碱的种类最好是无机碱，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠。最好是使用这些碱的大约1N的水溶液。反应可以在一个比较宽的温度范围内来进行，例如选择在0-100℃的温度范围来进行上述反应。最好是从室温到90℃，并同时伴随搅拌为好。根据不同的目标产物反应需要的时间变化范围也很宽。根据不同反应物的性质，一般需要1小时到30天来完成。更多的情况下需要10小时至15天的时间。

很多方法可以被用来提纯上述反应中得到的生成物(I)。例如反应完成后的混合物可以先通过过滤除去可能生成的沉淀物，然后通过减压蒸馏浓缩，然后加入有机溶剂，使所要的目标(I)沉淀析出。一般选择能够与水互溶的有机溶剂，例如一种醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，异丙醇等)，或者与水有一定互溶的一种醚(例如二乙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，乙二醇二乙醚，乙二醇二甲醚等)，最后将得到的沉淀收集起来，例如通过过滤，就可以得到所需要的式(I)所表示的配合物。提纯和精制上述反应中得到的生成物(I)也可以用色谱等的方法。例如用离子交换树脂，或者用制备液相色谱。液相色谱分离精制一般使用甲醇和水作为移动相来进行。

本发明化合物(III)可以由下述的反应式所给出的方法C进行制备：

方法C：

方法C所示的制备方法是将卤代醇先与乙酰化脱氧葡萄糖在路易斯酸存在下进行缩合，然后进行与丙二酸酯衍生物的取代反应经过脱保护反应最后获得化合物(III)的制备路线。上述制备路线中涉及的脱氧葡萄糖的乙酰化，可以按照文献报道的方法实施，例如在吡啶中采用乙酸酐作为乙酰化试剂在室温或者在60℃加热1-24小时即可完成。路易斯酸存在下的糖苷合成反应的条件是针对脱氧葡萄糖化合物使用0.1-50当量的含氟丙二酸衍生物，或者相反针对含氟丙二酸衍生物使用0.1-50当量的脱氧葡萄糖原料。使用的路易斯酸可以是BF₃，SnCl₄，FeCl₃，AlCl₃，盐酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸等，路易斯酸的量相对于脱氧葡萄糖原料可以是0.1-10当量。所使用的溶剂可以是四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚等也可以使用两种反应物中的任意一种当作溶剂来进行该反应。反应的温度可以从零℃到100℃，一般可以在60-80℃加热完成该反应。反应所需要的时间根据反应物的不同而不同，一般1小时至7天可以完成。得到的反应产物可以通过一系列的提纯条件来进行精制，一般可以使用硅胶层析分离法，或者液相色谱柱分离法。糖苷化合物与丙二酸酯的2-位取代反应可以按照文献已知的一般方法(例如：Journal of the American Chemical Society,131(8),2786-2787；2009)使用氢化钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠等在DMF，甲苯或者四氢呋喃等溶剂中来完成。所得到的丙二酸酯的二位氯取代反应，可以使用代表性的氯取代反应试剂NCS来进行。反应一般在THF或者DMF或者乙醚溶剂中将丙二酸酯用等当量或者过量的碱处理后，加入上述氯取代反应试剂来完成。所使用的碱可以是氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠等，氯取代试剂的当量为丙二酸酯的1-3倍，反应温度一般在零℃至60℃，最好在室温条件下搅拌完成。最后的脱保护反应可以使用无机碱在甲醇-水，或者THF-水溶剂中来进行，有机溶剂与水的比例一般为1:1-4:1。所使用的无机碱可以是氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢氧化锂等。反应温度一般为室温至60℃，反应时间一般为1-24小时。脱保护生成的化合物的提纯可以使用硅胶层析法或者离子交换树脂过滤法，或者使用液相色谱法来完成，如果用蒸馏法直接除去反应溶剂，所得到的生成物将会是相应的金属羧酸盐。

主要实验仪器：

核磁共振谱仪：BRUKER AVANCE III，400MHz；分析液相色谱仪：北京创新通恒LC3000型高效液相色谱仪，SPD-10ATvp双波长紫外检测器，7725i手动进样器，CLASS-VP色谱工作站；分析色谱柱：DaisoGel,C18,4.6×250cm,5μm KNAUER德国；半制备液相色谱仪：创新通恒LC3000半制备液相色谱，SPI001；半制备色谱柱：DaisoGel 250×20mmID,C18,10μm；质谱仪：Agilent 6310Ion Trap LC/MS；冷冻干燥机：FD-1c-50冻干机(北京博医康实验仪器有限公司)。

实施例1：

(1)1-O-(3,4,6-三乙酰基-D-2-脱氧葡萄糖苷)-2-溴-乙烷(V-1)的制备：

在室温条件下，将D-2-脱氧葡萄糖1.6g溶解于吡啶与乙酸酐(7ml∶7ml)中，搅拌过夜，用TLC监测反应终点。反应完成后，加入100ml乙酸乙酯，用体积浓度为5％的盐酸水溶液(2×25ml)洗涤，将水相用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液(1×100ml)，蒸馏水(1×100ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(1×100ml)，饱和氯化钠水溶液(1×100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，得到微黄色3,4,6-三乙酰基-D-2-脱氧葡萄糖粗产品。将得到的粗产品于室温下溶于20ml干燥的DCM中，加入2-溴乙醇(2.4g)，冷却到0℃，用氮气置换烧瓶内空气，在氮气保护下慢慢滴加三氟化硼的乙醚溶液(98％，1ml)。将反应液在0℃搅拌15分钟，然后慢慢升温到室温并搅拌60分钟，用TLC检测确认反应完成后，旋蒸除去溶剂，加入100ml乙酸乙酯，用体积浓度为5％的盐酸水溶液(2×25ml)洗涤，将有机相依次用饱和氯化铵水溶液(1×100ml)，蒸馏水(1×100ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(1×100ml)，饱和氯化钠水溶液(1×100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并用旋转蒸发仪将溶剂蒸干。经硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯，体积比，3∶1)，得到无色油状目的产物1.9g。

核磁共振谱(400MHz，CDCl3)，ppm：5.28-5.35(m,1H),4.97-5.02(m,2H),4.24-4.31(m,1H),4.06-4.11(m,2H),3.91-3.97(m,1H),3.78-3.84(m,1H),3.50(t,J＝6.0Hz,2H),2.29(dd,J＝13.0Hz,5.3Hz,1H),2.09(s,3H),2.05(s,3H),2.01(s,3H),1.80-1.87(m,1H).质谱：MS，m/z：397.15,399.23[M+H]⁺

(2)1-O-(3,4,6-三乙酰基-D-2-脱氧葡萄糖苷)-丙烷-3,3-二甲酸二乙酯(VI-1)的制备：

将上一步反应得到的产品1-O-(3,4,6-三乙酰基-D-2-脱氧葡萄糖苷)-2-溴-乙烷(1.8g)溶解于5ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，向反应液中加入碳酸钾(3g)，丙二酸二乙酯(1.6g)，室温搅拌过夜。用TLC监测反应终点，待反应完成后，向反应液中加入100ml乙酸乙酯，然后用饱和氯化铵水溶液(1×50ml)洗涤，将水相用乙酸乙酯萃取(2×25ml)，合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液(1×100ml)，蒸馏水(1×100ml)，饱和氯化钠溶液(1×100ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，得到的淡黄色油状物用硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯，体积比，3∶1)，得到无色透明油状目的产物2.6g。

核磁共振谱(400MHz，CDCl3)，ppm：5.21-5.28(m,1H),4.98(t,J＝9.8Hz,1H),4.90(d,J＝3.2Hz,1H),4.14-4.32(m,5H),3.92-4.04(m,2H),3.68-3.74(m,1H),3.52(t,J＝7.3Hz,1H),3.39-3.49(m,1H),2.16-2.24(m,3H),2.08(s,3H),2.03(s,3H),2.00(s,3H),1.76-1.83(m,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,6H).质谱：MS，m/z：477.28[M+H]⁺

(3)1-O-(3,4,6-三乙酰基-D-2-脱氧葡萄糖苷)-丙烷-3-氯-3,3-二甲酸二乙酯(VII-1)的制备

将1-O-(3,4,6-三乙酰基-D-2-脱氧葡萄糖苷)-丙烷-3,3-二甲酸二乙酯2.5g溶解在20mL干燥的四氢呋喃中，冷却到0℃。用氮气置换烧瓶内空气，在氮气保护下缓慢加入235mg氢化钠固体(60％)。反应液升温至室温，搅拌1小时。加入770mgN-氯代丁二酰亚胺,反应液室温反应2小时，旋蒸除去溶剂。向反应液中加入100ml乙酸乙酯，然后用饱和氯化铵水溶液(1×50ml)洗涤，将水相用乙酸乙酯萃取(2×25ml)，合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液(1×100ml)，蒸馏水(1×100ml)，饱和氯化钠水溶液(1×100ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，得到的淡黄色油状物用硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯，3∶1)，得到无色透明油状目的产物2.4g。

核磁共振谱(400MHz，CDCl3)，ppm：5.12-5.19(m,1H),4.50(t,J＝9.9Hz,1H),4.88(d,J＝3.3Hz,1H),4.25-4.39(m,5H),3.94-4.08(m,3H),3.56-3.62(m,1H),2.55-2.67(m,2H),2.21(dd,J＝13.0Hz,5.2Hz,1H),2.09(s,3H),2.06(s,3H),2.01(s,3H),1.73-1.80(m,1H),1.28-1.33(m,6H).质谱：MS，m/z：511.19[M+H]⁺

(4)1-O-(D-2-脱氧葡萄糖苷)-丙烷-3-氯-3,3-二甲酸(III-1)的制备

1)将1-O-(3,4,6-三乙酰基-D-2-脱氧葡萄糖苷)-丙烷-3-氯-3,3-二甲酸二乙酯(2.3g，)溶解于5mL甲醇中。将氢氧化钠(1.5g)溶解于10mL水中，室温下加入到反应液中，然后升温至90℃反应约12小时。用TLC监测反应终点。

2)待反应完成后，用旋转蒸发仪除去甲醇，使用强酸性阳离子交换树脂处理产品。将过滤得到的水溶液用冷冻干燥机干燥后得到无色粘稠状液体1.6g，粗产品直接用于下步反应。

质谱：MS，m/z：329.10[M+H]⁺

(5)顺-【反式-(1R，2R)-二氨基环己烷】铂(II)【1-O-(D-2-脱氧葡萄糖苷)-丙烷-3-氯-3，3-二甲酸酯】(I-1)的制备：

1)将1-O-(D-2-脱氧葡萄糖苷)-丙烷-3-氯-3,3-二甲酸粗产品(1.3g)溶解于15mL水中，加入八水合氢氧化钡(约1.3g溶解于5ml水中)调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。

2)在氮气保护下将环己二胺硫酸铂(2.1g)溶解于2ml水中，加入到1)的反应液中，用氢氧化钡溶液调节pH到7，室温避光搅拌过夜。

3)待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，使用冷冻干燥机冻干，用半制备高压液相色谱分离得到1.6g最终产品，白色固体。

核磁共振谱(400MHz，D2O)，ppm：5.73(br,1H),5.66(br,1H),5.14(br,1H),4.96(br,1H),4.92(s,1H),3.50-3.90(m,7H),3.00-3.30(m,2H),2.32(br,2H),1.95-2.05(m,1H),1.93(br,2H),1.50-1.62(m,1H),1.46(br,2H),1.18(br,2H),1.03(br,2H).质谱：MS，m/z：637.10,636.08,635.17[M+H]⁺

实施例2：

二氨基铂(II)【1-O-(D-2-脱氧葡萄糖苷)-丙烷-3-氯-3，3-二甲酸酯】(I-2)的制备：

1)将110mg的1-O-(D-2-脱氧葡萄糖苷)-丙烷-3-氯-3,3-二甲酸粗产品溶于5ml的去离子水，加入八水合氢氧化钡(约98mg溶解到5ml水中)调节反应液pH到8，室温搅拌30分钟。

2)在氮气保护下将二氨基硫酸铂(115mg)溶解于2ml水中，加入到1)中反应液中，用氢氧化钡溶液调节pH到8，室温避光搅拌过夜。

3)待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备HPLC精制分离并使用冷冻干燥机冻干，得到100mg最终产品，白色固体。

核磁共振谱(400MHz，D2O)，ppm：4.92(s,1H),3.80-3.90(m,1H),3.60-3.80(m,2H),3.40-3.60(m,2H),2.61(s,2H),2.20-2.40(m,2H),2.00-2.10(m,1H),1.55-1.66(m,1H).质谱：MS，m/z：568.09,567.16,569.07,[M+H]⁺

实施例3：

二异丙胺基铂(II)【1-O-(D-2-脱氧葡萄糖苷)-丙烷-3-氯-3，3-二甲酸酯】(I-3)的制备：

1)将100mg的1-O-(D-2-脱氧葡萄糖苷)-丙烷-3-氯-3,3-二甲酸粗产品溶于5ml的去离子水，加入八水合氢氧化钡(约100mg溶解到5ml水中)调节反应液pH到8，室温搅拌30分钟。

2)在氮气保护下将二异丙胺基硫酸铂(130mg)溶解于2ml水中，加入到1)中反应液中，用氢氧化钡溶液调节pH到8，室温避光搅拌过夜。

3)待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备HPLC精制分离并使用冷冻干燥机冻干，得到154mg最终产品，白色固体。

核磁共振谱(400MHz，D2O)，ppm：4.91(d,J＝4.0Hz,1H),4.82(br,4H),4.06(t,J＝8.0Hz,1H),3.80-3.90(m,1H),3.62-3.80(m,3H),3.40-3.58(m,2H),2.80-2.95(m,2H),2.30-2.50(m,

2H),2.06(dd,J＝4.0,12.0Hz,1H),1.60(dt,J＝4.0,12.0Hz,1H),1.23(s,6H),1.22(s,6H).质谱：MS，m/z：638.16,637.15,639.15,[M+H]⁺

实施例4：

(1)1-O-(3,4,6-三乙酰基-D-2-脱氧葡萄糖苷)-3-溴-丙烷的制备：

在室温条件下，将D-2-脱氧葡萄糖苷1.6g溶解于吡啶与乙酸酐(7ml∶7ml)中，搅拌过夜，用TLC监测反应终点。反应完成后，加入100ml乙酸乙酯，用体积浓度为5％的盐酸水溶液(2×25ml)洗涤，将水相用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液(1×100ml)，蒸馏水(1×100ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(1×100ml)，饱和氯化钠水溶液(1×100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，得到微黄色3,4,6-三乙酰基-D-2-脱氧葡萄糖粗产品。将得到的粗产品于室温下溶于20ml干燥的DCM中，加入3-溴丙醇(2.5g)，冷却到0℃，用氮气置换烧瓶内空气，在氮气保护下慢慢滴加三氟化硼的乙醚溶液(98％，1ml)。将反应液在0℃搅拌15分钟，然后慢慢升温到室温并搅拌2小时，用TLC检测确认反应完成后，旋蒸除去溶剂，加入100ml乙酸乙酯，用体积浓度为5％的盐酸水溶液(2×25ml)洗涤，将有机相依次用饱和氯化铵水溶液(1×100ml)，蒸馏水(1×100ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(1×100ml)，饱和氯化钠水溶液(1×100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并用旋转蒸发仪将溶剂蒸干。经硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯，3∶1)，得到无色油状目的产物2.1g。

核磁共振谱(400MHz，CDCl3)，ppm：5.24-5.31(m,1H),4.95-5.02(m,2H),4.29(dd,J＝12.2Hz,4.6Hz,1H),4.07(dd,J＝12.2Hz,1.9Hz,1H),3.95-3.98(m,1H),3.80-3.85(m,1H),3.47-3.54(m,3H),2.23(dd,J＝12.9Hz,5.2Hz,1H),2.10-2.16(m,2H),2.09(s,3H),2.04(s,3H),2.00(s,3H),1.79-1.86(m,1H).

(2)1-O-(3,4,6-三乙酰基-D-2-脱氧葡萄糖苷)-丁烷-4,4-二甲酸二乙酯(VI-4)的制备：

将1-O-(3,4,6-三乙酰基-D-2-脱氧葡萄糖苷)-3-溴-丙烷(2.0g)溶解于15ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，向反应液中加入碳酸钾(2.6g)，丙二酸二乙酯(1.55g)，在室温搅拌过夜。用TLC监测反应终点，待反应完成后，向反应液中加入100ml乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液(1×50ml)洗涤，将水相用乙酸乙酯萃取(2×25ml)，合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液(1×100ml)，蒸馏水(1×100ml)，饱和氯化钠溶液(1×100ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，得到的淡黄色油状物用硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯，3∶1)，得到无色透明油状目的产物2.3g。

核磁共振谱(400MHz，CD3Cl3)，ppm：5.27-5.33(m,1H),4.93-5.01(m,2H),4.18-4.31(m,6H),4.04(dd,J＝12.2Hz,1.8Hz,1H),3.93-3.96(m,1H),3.63-3.69(m,1H),3.34-3.43(m,2H),2.24(dd,J＝12.7Hz,5.2Hz,1H),2.08(s,3H),2.04(s,3H),2.01(s,3H),1.94-1.98(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.60-1.68(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,6H).

(3)1-O-(3,4,6-三乙酰基-D-葡萄糖苷)-丁烷-4-氯-4,4-二甲酸二乙酯(VII-4)的制备

将1-O-(3,4,6-三乙酰基-D-2-脱氧葡萄糖苷)-丁烷-4,4-二甲酸二乙酯2.5g溶解在20mL干燥的四氢呋喃中，冷却到0℃。用氮气置换烧瓶内空气，在氮气保护下缓慢加入255mg氢化钠固体(60％)。反应液升温至室温，搅拌1小时。加入790mgN-氯代丁二酰亚胺,反应液室温反应2小时，旋蒸除去溶剂。向反应液中加入100ml乙酸乙酯，然后用饱和氯化铵水溶液(1×50ml)洗涤，将水相用乙酸乙酯萃取(2×25ml)，合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液(1×100ml)，蒸馏水(1×100ml)，饱和氯化钠水溶液(1×100ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，得到的淡黄色油状物用硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯，3∶1)，得到无色透明油状目的产物2.6g。

核磁共振谱(400MHz，CDCl3)，ppm：5.27-5.33(m,1H),4.93-5.01(m,2H),4.18-4.31(m,6H),4.04(dd,J＝12.2Hz,1.8Hz,1H),3.93-3.96(m,1H),3.63-3.69(m,1H),3.34-3.43(m,1H),2.24(dd,J＝12.7Hz,5.2Hz,1H),2.08(s,3H),2.04(s,3H),2.01(s,3H),1.94-1.98(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.60-1.68(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,6H).质谱：MS，m/z：853.18[M+H]⁺(4)1-O-(D-2-脱氧葡萄糖苷)-丁烷-4-氯-4,4-二甲酸(III-4)的制备

将1-O-(3,4,6-三乙酰基-D-2-脱氧葡萄糖苷)-丁烷-4-氯-4,4-二甲酸二乙酯(2.0g，)溶解于5mL甲醇中。将氢氧化钠(1.4g)溶解于10mL水中，室温下加入到反应液中，然后升温至60℃反应24小时。用HPLC监测反应终点。待反应完成后，用旋转蒸发仪除去甲醇，使用强酸性阳离子交换树脂处理产品。将过滤得到的水溶液用冷冻干燥机干燥后经半制备液相色谱分离得到无色粘稠状液体1.4g。

质谱：MS，m/z：343.09[M+H]⁺

(5)顺-【反式-(1R，2R)-二氨基环己烷】铂(II)【1-O-(D-2-脱氧葡萄糖苷)-丁烷-4-氯-4，4-二甲酸酯】(I-4)的制备：

4)将1-O-(D-2-脱氧葡萄糖苷)-丁烷-4-氯-4,4-二甲酸(1.3g)溶解于15mL水中，加入八水合氢氧化钡(约1.3g溶解于5ml水中)调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。

5)在氮气保护下将环己二胺硫酸铂(1.7g)溶解于2ml水中，加入到1)的反应液中，用氢氧化钡溶液调节pH到7，室温避光搅拌过夜。

6)待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，使用冷冻干燥机冻干，用半制备高压液相色谱分离得到1.5g最终产品，白色固体。

核磁共振谱(400MHz，D2O)，ppm：5.82(br,1H),5.64(br,1H),5.13(br,1H),4.90-5.10(m,2H),3.80-4.00(m,1H),3.50-3.80(m,5H),3.20-3.40(m,2H),2.70-2.90(m,1H),2.20-2.40(m,2H),2.10(dd,J＝4.0,12.0Hz,1H),1.93(br,2H),1.40-1.70(m,5H),0.90-1.30(m,4H).质谱：MS，m/z：649.14，650.15，651.17[M+H]⁺

实施例5：

二氨基铂(II)【1-O-(D-2-脱氧葡萄糖苷)-丁烷-4-氯-4，4-二甲酸酯】(I-5)的制备：

1)将100mg的1-O-(D-2-脱氧葡萄糖苷)-丁烷-4-氯-4,4-二甲酸粗产品溶于5ml的去离子水，加入八水合氢氧化钡(约98mg溶解到5ml水中)调节反应液pH到8，室温搅拌30分钟。

2)在氮气保护下将二胺硫酸铂(120mg)溶解于2ml水中，加入到1)中反应液中，用氢氧化钡溶液调节pH到8，室温避光搅拌过夜。

3)待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备HPLC精制分离并使用冷冻干燥机冻干，得到110mg最终产品，白色固体。

核磁共振谱(400MHz，D2O)，ppm：4.95(d,J＝4.0Hz,1H),3.85-3.98(m,1H),3.70-3.82(m,1H),3.45-3.72(m,5H),2.33-2.45(m,2H),2.20-2.33(m,2H),2.09(dd,J＝4.0,16.0Hz,1H),1.50-1.69(m,3H).质谱：MS，m/z：565.10，566.05,567.08[M+H]⁺

实施例6：

二异丙胺基铂(II)【1-O-(D-2-脱氧葡萄糖苷)-丁烷-4-氯-4，4-二甲酸酯】(I-6)的制备：

1)将100mg的1-O-D-脱氧葡萄糖苷-丁烷-4-氟-4，4-二甲酸粗产品溶于5ml的去离子水，加入八水合氢氧化钡(约100mg溶解到5ml水中)调节反应液pH到8，室温搅拌30分钟。

2)在氮气保护下将二胺硫酸铂(130mg)溶解于2ml水中，加入到1)中反应液中，用氢氧化钡溶液调节pH到8，室温避光搅拌过夜。

3)待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备HPLC精制分离并使用冷冻干燥机冻干，得到130mg最终产品，白色固体。

核磁共振谱(400MHz，D2O)，ppm：4.95(d,J＝4.0Hz,1H),4.81(br,4H),3.80-3.90(m,1H),3.60-3.80(m,3H),3.45-3.60(m,3H),2.80-2.95(m,2H),2.30-2.53(m,2H),2.08(dd,J＝4.0,16.0Hz,1H),1.50-1.70(m,3H),1.23(s,6H),1.21(s,6H).质谱：MS，m/z：549.13，650.18，651.20[M+H]⁺

实验例1:

为了比较本发明铂配合物与上市药物顺铂，卡铂以及奥沙利铂在水溶性方面的不同，在下述试验中，分别针对本发明代表性的铂配合物以及三种上市药物进行了室温下100g水中各种药物的饱和溶液溶质质量测定，表2列举了本发明含氯水溶性铂配合物在水中的溶解度以及与铂类抗肿瘤临床药物顺铂，卡铂以及奥沙利铂的差别。

表2：

实验例2:

在下述试验中，使用8-9周龄的雌性CDF1种鼠，动物体重平均为20-25克。用L1210肿瘤细胞(10⁵细胞每只老鼠)在腹膜内进行接种。针对制作的肿瘤动物模型，使用本发明含氯水溶性铂配合物实施治疗，并与临床使用的铂类抗肿瘤药物进行比较，验证本发明的配合物对肿瘤动物的治疗效果以及本发明含氯水溶性铂配合物对实验动物的毒副作用。对于本发明的配合物使用5％V/V甘露糖醇水溶液，对于顺铂则使用5％V/V甘露糖醇生理盐水溶液制备相应的注射液。在肿瘤细胞移植后第1，4天经由腹腔内注射药物，每组实验动物数目为6。

上述实验动物购自北京维通利华实验动物技术有限公司，肿瘤细胞L1210–小鼠白血病细胞购自上海安妍商贸有限公司。

动物寿命延长(ILS)的计算方法如下：

ILS％＝[(St/Su)–1]X 100

其中，St＝接受治疗的动物存活日的加权中间数；Su＝未接受治疗的动物存活日的加权中间数

实验结果列于表-3中：

表3：

注*第1天到第7天的体重变化

实验例3：

本发明水溶性铂配合物有效成分对癌细胞的增殖抑制作用

本发明的含氯水溶性铂配合物对肿瘤细胞的抑制和杀伤作用是通过本发明药物与肿瘤细胞DNA形成链内和链间交联，从而抑制肿瘤细胞DNA的合成及复制而实现的。

以下实验针对本发明含氯水溶性铂配合物有效成分对不同种类的人肿瘤细胞的增殖抑制效果进行了实验验证。

(1)试验方法：

细胞培养液：

使用含有10％牛胎仔血清(fetal bovine serum)，1mM丙酮酸钠，2mML-谷氨酰胺，50U/ml盘尼西林，50μg/ml链霉素(streptomycin)的细胞培养液。

主要实验仪器：MCO-15A型二氧化碳培养箱(日本SANYO公司)、倒置相差显微镜(Olympus，日本)、全自动酶标仪(美国BioTEK ELX808)、低温冰箱(日本MDF-V5410)、超净工作台(苏州医疗器械厂)、微量移液器(法国GILSON)、自动纯水蒸馏器(上海1810B)。

实验试剂：

MTS:CellTiter96Aqueous MTS Reagent Powder,Promega公司

PMS:Phenazine methosulfate(PMS),Sigma-Aldrich公司

DPBS:Sigma-Aldrich公司

肿瘤细胞：

以下活性测试实验中所使用的人肿瘤细胞：du145–人前列腺癌；MCF-7–人乳腺癌；SKOV3–人卵巢癌；HT-29–人结肠癌；A549–人非小细胞肺癌(腺癌)；H460-人非小细胞肺癌(大细胞癌)，以及动物肿瘤细胞：L1210–小鼠白血病细胞均购自上海安妍商贸有限公司。

细胞毒性测试：

细胞毒性实验采用MTS测试方法。收集对数期肿瘤细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入100μl，铺板使待测细胞调密度至1000-10000/孔，(边缘孔用无菌PBS填充)。在5％CO2，37℃孵育，至细胞单层铺满孔底(96孔平底板)，加入不同浓度梯度的药物，每孔100μl，设5个复孔。在5％CO2，37℃条件下孵育96小时，倒置显微镜下观察。向2ml MTS(2mg/ml,DPBS配制)溶液中加入100μl PMS(1mg/ml,DPBS配制),混匀，制成MTS工作液。上述细胞培养板离心后弃去培养液，小心用PBS冲2-3遍后，在检测吸光度前，向96孔板中每孔加入100μl培养基，再加入20μlMTS工作液，在37℃，5％CO2条件下孵育2h后，在490nm处检测OD值(光密度值)。

对照组：在上述同样条件下不添加被测活性成分，最后取得肿瘤细胞在490nm处检测OD值。

药物对肿瘤细胞的抑制活性IC50：

细胞抑制率计算：按下列公式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：

1)细胞存活率(％)＝治疗组OD值/对照组OD值×100％

2)求出各药物浓度下的细胞存活率，用此对药物浓度作图。在所得的曲线上，细胞存活率为50％时所对应的浓度就是IC50值。

上述每个药物浓度的实验重复5组，取平均OD值计算细胞存活率。

(2)实验结果：

图中各种符号代表的肿瘤细胞名称如下：du145–人前列腺癌；MCF-7–人乳腺癌；SKOV3–人卵巢癌；HT-29–人结肠癌；A549–人非小细胞肺癌(腺癌)；H460-人非小细胞肺癌(大细胞癌)

实施例1制备的铂配合物的抗肿瘤药效见图1和图2；实施例2制备的铂配合物的抗肿瘤药效见图3和图4；实施例5制备的铂配合物的抗肿瘤药效见图5和图6；实施例6制备的铂配合物的抗肿瘤药效见图7和图8。为了更清晰地显示配合物的药效趋势，所有图中的曲线均省略了平均标准误差标记

实验例4：

本发明含氯水溶性铂配合物与先行专利化合物(ZL201210206008.4)的抗癌药效及肿瘤靶向性比较

(1)试验方法：使用人乳腺癌MCF-7细胞，将本发明实施例1药物以及先行公开的含有葡萄糖，半乳糖以及甘露糖的相应配合物在相同浓度(50μM)和相同时间条件(24h)下进行细胞毒性评价。按照实验例3中的方法在取得肿瘤抑制率数据的同时，采用原子吸收光谱测试的方法，评价各个配合物在肿瘤细胞内的药物浓度，以此对比相应药物在相同条件下针对肿瘤细胞的靶向积蓄效果。

细胞培养液：

使用含有10％牛胎仔血清(fetal bovine serum)，1mM丙酮酸钠，2mML-谷氨酰胺，50U/ml盘尼西林，50μg/ml链霉素(streptomycin)的细胞培养液。

主要实验仪器：岛津AAS测试仪(AA-6800)，MCO-15A型二氧化碳培养箱(日本SANYO公司)、倒置相差显微镜(Olympus，日本)、全自动酶标仪(美国BioTEKELX808)、低温冰箱(日本MDF-V5410)、超净工作台(苏州医疗器械厂)、微量移液器(法国GILSON)、自动纯水蒸馏器(上海1810B)。

(2)实验结果：表-4列举了药物针对肿瘤细胞的靶向性以及不同药物在同样浓度条件下抗肿瘤药效的对比试验结果。

表4

实验结果显示，本发明所提供的含氯水溶性铂配合物与先行公开的结构类似药物相比，无论在抗肿瘤药效和药物在肿瘤细胞内的积蓄作用方面都显示出更优越的效果。

利用本发明的配合物，可以制备预防和治疗肿瘤的药物。这些药物的制备通常使用一种或者几种有效剂量的本发明所提供的金属铂配合物，配合药学可接受的载体或稀释剂而完成。这些药学上可接受的药用辅料例如淀粉，葡萄糖、糊精、果糖和麦芽糖，乳糖，明胶，蔗糖，羟基纤维素，羟丙基甲基纤维素，二氧化硅，硬脂酸羟基乙酸淀粉钠，水，乙醇，氯化钠等可根据不同的剂型需要加以选择。另外，根据药物制备上的需要，这些药用辅料还可以包括少量的酸碱调节剂，稳定剂等。

实验证明：本发明提供的铂配合物具有良好的抗肿瘤活性。本发明所提供的含氯及D-2-脱氧葡萄糖的铂配合物在针对包括肠癌，乳腺癌，前列腺癌，肺癌等的抗肿瘤药效试验中，其抗肿瘤活性可以与目前被广泛应用的顺铂，卡铂或奥沙利铂相媲美，其活性甚至高于这些现存的铂类抗癌药物。另外，本发明所提供的配合物针对顺铂的抗癌作用能够形成强烈抗药性的鼠Leukemia-L1210肿瘤细胞具有更有效的杀伤作用。这是因为本发明所提供的含氯水溶性铂配合物在水溶性方面与现有铂类抗肿瘤药品相比，都具有几十倍至上百倍的提高，这种高水溶性特点在理论上能够增加和提高药物在肾脏的排泄，减轻铂类药物一般存在的高肾毒副作用，同时这种高水溶性特性使这些化合物容易制剂化和在临床上的应用更方便。

本发明的配合物，由于具备极高的水溶性其给药途径没有特别的限制，其剂量不仅取决于病人的年龄，体重以及病情，还取决于肿瘤的种类，性质和严重程度。但一般来说，对于成年病人，最好每天使用的量为10毫克至1克之间。一般为每一至三周一次或几次用药。

含氯水溶性铂配合物及制备方法及用途专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。