专利摘要
专利摘要
本发明属于有机合成、药物化学技术领域，尤其涉及一种动物抗菌素泰拉霉素的制备方法。本发明包括以阿奇霉素A和乙酸酐为原料经过保护、氧化得到氧化物环酮。使用此中间体，创新性的使环酮和硝基甲烷加成，加成物经还原得到亚甲基胺，再经和丙醛直接缩合，还原获得高纯度的目标化合物。本发明采用廉价易得的原料，具有反应简单、反应过程易控制，产品纯度高，易处理，收率高，成本低等优点，适合大规模工业化生产。
权利要求
1.动物抗菌素泰拉霉素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：以阿奇霉素A和乙酸酐为原料经过保护、swern氧化得到氧化物环酮，备用；
步骤2：将步骤1制备得到氧化物环酮溶解于甲醇溶液置于单口瓶中，再加入有机碱加热回流，反应完成后，浓缩体系，并加入二氯甲烷，有机层依次用NaHSO3溶液、水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到硝基亚甲基化合物，其中，所述氧化物环酮和有机碱的摩尔比为1:0.1~1；
步骤3：将步骤2制备得到的硝基亚甲基化合物溶解于甲醇溶液置于单口瓶中，加入一定量的还原剂，加热至10 ~65 ℃，反应完成后，浓缩体系，加入二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得保护的亚甲基胺；其中，所述硝基亚甲基化合物和还原剂的摩尔比为1:2~10；
步骤4：将步骤3制备得到的保护的亚甲基胺溶解于醇溶液置于单口瓶中，加入无机碱，加热回流，减压蒸馏除去甲醇，并加入二氯甲烷，有机相用无水硫酸钠干燥，溶剂减压浓缩得到脱除保护基乙酰基的亚甲基胺化合物，备用；
步骤5：将步骤4制备得到的脱除保护基乙酰基的亚甲基胺化合物溶解于甲醇置于单口瓶中，加入丙醛，在温度为0 ~ 60 ℃回流，反应完成后，浓缩除去甲醇，得到亚胺化合物；其中，所述脱除保护基乙酰基的亚甲基胺化合物与丙醛的摩尔比为1:3~20 ；
步骤6：将步骤5制备得到的亚胺化合物溶解于溶剂，加入还原剂，在温度为0~50 ℃，反应5 h后停止，反应完成，过滤，浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标化合物；其中，所述亚胺基化合物与还原剂的摩尔比为1:1~10。
2.根据权利1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中所述有机碱为二乙胺、三乙胺、吡咯、吡啶或者哌啶。
3.根据权利1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）中所述还原剂为保险粉或雷尼镍的水合肼体系。
4.根据权利1所述的方法，其特征在于：所述步骤（4）中，所述醇溶液为甲醇、乙醇或者异丙醇中的一种；所述碱为碱为碳酸钠或碳酸钾。
5.根据权利1所述的方法，其特征在于：所述步骤（6）中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或雷尼镍催化的氢还原剂。
说明书
技术领域
本发明属于一种药物的合成方法，涉及一种以阿奇霉素A为原料制备泰拉霉素的方法。属于有机合成、药物化学技术领域。
背景技术
泰拉霉素，英文tulathromycin，又称土拉霉素、托拉菌素，是由美国辉瑞公司开发的新型动物专用大环内酯类半合成抗生素。它是由13员氮杂内酯环（10 %）和15员氮杂内酯环（90 %）2个同分异构体组成的混合物，分子式为C41H79N3O12，分子量806.09，化学结构式为：
泰拉霉素是一种动物专用的广谱抗菌药，由于它具有抗菌活性高、抗菌谱宽、半衰期长等优点，已被多个发达国家批准使用，成为动物呼吸道感染治疗的主要药物。2002年欧洲药物评价署批准泰拉霉素以Draxxin注射液在欧洲销售，2005年美国食品和药物管理局批准泰拉霉素用于动物呼吸系统疾病治疗，2008年中国批准泰拉霉素在大陆使用，主要用于动物呼吸系统疾病病的治疗。
国内外文献报道的泰拉霉素合成路线均是以阿奇霉素A为起始原料，工艺路线中主要差别是所用保护基、4’’-位氧化、环氧化（或引入亚甲基胺）以及脱保护试剂的不同。归纳起来有以下几种方法：
方法一：专利CN 101648983 A以阿奇霉素A为原料，经苄氧羰酰氯保护2’-位羟基、swern氧化4’’-位羟基、硫甲基叶立德环氧化、Pd/C催化脱保护、开环等五步反应合成泰拉霉素，其合成路线如下：
该方法反应条件苛刻，在环氧化过程中要求无水条件，在保护过程中使用了较贵苄氧羰酰氯以及催化脱保护过程中使用了昂贵的钯，生产成本较高，难以工业化生产。
方法二：专利CN 102260306 A、CN 102786569 A和文献Boorg Med Chem Lett. 12(2002), 1771~2774 以阿奇霉素A为原料，经乙酸酐/Boc2O保护2’-位羟基和9a-位氨基、swern或Pfitznor-Moffat氧化4’’-位羟基、硫叶立德环氧化、碱性醇溶液或Pd/C脱保护、开环等五步反应合成泰拉霉素，其合成路线如下：
该方法操作过程复杂，环氧化过程中要求无水条件，在增加了生产成本，难以工业化生产。
方法三：专利CN 102295672 A以阿奇霉素A为原料，经苄氧羰酰氯保护2’-位羟基、改进的Pfitznor-Moffat氧化4’’-位羟基、Wittig-Horner使羰基转变为烯、然后氧化烯为环氧化合物、Pd/C催化脱保护、开环等六步反应合成泰拉霉素，其合成路线如下：
该方法反应条件苛刻，在Wittig-Horner反应使羰基转变为烯过程中要求无水条件，在保护过程中使用了较贵苄氧羰酰氯以及催化脱保护过程中使用了昂贵的钯，生产成本较高，难以工业化生产。
方法四：专利EP 1253153 A1、US 6472371 B1、US 6420536 B1等以阿奇霉素A为原料，经苄氧羰酰氯保护2’-位羟基、swern氧化4’’-位羟基、硫叶立德环氧化、Pd/C催化脱保护、开环等五步反应合成泰拉霉素，其合成路线如下：
该方法由于反应条件苛刻，在环氧化过程中要求无水条件，在保护过程中使用了较贵苄氧羰酰氯以及催化脱保护过程中使用了昂贵的钯，生产成本较高，难以工业化生产。
方法五：专利CN 103073603 A以阿奇霉素A为原料，经乙酸酐保护2’-位羟基、重铬酸钠氧化4’’-位羟基、与氰化钠加成、还原和缩合等五步反应合成泰拉霉素，其合成路线如下：
该方法使用了剧毒试剂氰化钠，对环境污染严重，还原试剂采用氢化铝锂，在还原氰基的同时也能还原酯基，并且最后一步使用正溴丙烷，反应很难控制在仲胺阶段，产物纯化处理十分困难。
发明内容
本发明的目的，在于针对现有技术缺陷，提供一种工艺简单，操作简单，收率和纯度较高，成本低廉，适合工业化生产要求的泰拉霉素合成新方法。
本发明以阿奇霉素A为起始原料，首先按文献方法制备羟基氧化物环酮C，再创新使用硝基甲烷对环酮C加成，所得加成物D经还原得到亚甲基胺E，亚甲基胺E脱保护后和丙醛缩合并经还原剂还原得高纯度目标物。其合成路线如下：
本发明的合成方法，具体步骤如下：
步骤1：以阿奇霉素A和乙酸酐为原料经过保护、swern氧化得到氧化物环酮，备用；
步骤2：将步骤1制备得到氧化物环酮溶解于甲醇溶液置于单口瓶中，再加入有机碱加热回流，反应完成后，浓缩体系，并加入二氯甲烷，有机层依次用NaHSO3溶液、水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到硝基亚甲基化合物，其中，所述氧化物环酮和有机碱的摩尔比为1:0.1~1；
步骤3：将步骤2制备得到的硝基亚甲基化合物溶解于甲醇溶液置于单口瓶中，加入一定量的还原剂，加热至10 ~65 ℃，反应完成后，浓缩体系，加入二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得保护的亚甲基胺；其中，所述硝基亚甲基化合物和还原剂的摩尔比为1:2~10；
步骤4：将步骤3制备得到的保护的亚甲基胺溶解于醇溶液置于单口瓶中，加入无机碱，加热回流，减压蒸馏除去甲醇，并加入二氯甲烷，有机相用无水硫酸钠干燥，溶剂减压浓缩得到脱除保护基乙酰基的亚甲基胺化合物，备用；
步骤5：将步骤4制备得到的脱除保护基乙酰基的亚甲基胺化合物与甲醇置于单口瓶中，加入丙醛，在温度为0 ~60 ℃回流，反应完成后，浓缩除去甲醇，得到亚胺化合物；其中，所述脱除保护基乙酰基的亚甲基胺化合物与丙醛的摩尔比为1:3~20 ；
步骤6：将步骤5制备得到的亚胺化合物溶解于溶剂中，加入还原剂，在温度为0~50 ℃，反应5 h后停止，反应完成，过滤，浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标化合物；其中，所述亚胺基化合物与还原剂的摩尔比为1:1~10。
进一步，所述步骤（2）中所述有机碱为二乙胺、三乙胺、吡咯、吡啶或者哌啶。
进一步，所述步骤（3）中所述还原剂为保险粉或雷尼镍的水合肼体系。
进一步，所述步骤（4）中，所述醇溶液为甲醇、乙醇或者异丙醇中的一种；所述碱为碱为碳酸钠或碳酸钾。
进一步，步骤（6）中，所用还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或雷尼镍催化的氢还原剂。
本发明制备泰拉霉素与现有技术相比其优点在于：（1）使用廉价易得的阿奇霉素A和乙酸酐为起始原料，避免了使用价格较高的苄氧酰基和(BOC)2O以及避免了催化脱保用到的Pd/C。（2）使用了价格较低的硝基甲烷试剂，降低了生产成本，避免了使用对环境污染较大的氰化钠，反应操作简便易行。（3）使用丙醛缩合生成亚胺，经还原制备终产物，可获得高纯度目标物，适用于医药工业生产要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
（1）50 ml单口瓶中加入氧化物环酮C（0.65 g）和15 ml甲醇，再加入三乙胺和硝基甲烷（0.22 ml）。加热回流，反应48 h，TLC板层监控反应。反应完成后，浓缩体系，并加入二氯甲烷，有机层依次用NaHSO3溶液、水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到硝基亚甲基加成物D，产率为75 %。
（2）在50 ml单口瓶中加入硝基亚甲基加成物D（2 g）和20 ml甲醇，保险粉（4 g）还原，反应完成后，浓缩体系，加入二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得保护的亚甲基胺E，收率81 %。
（3）50 ml单口瓶中加入保护的亚甲基胺E（0.7 g）和25 ml甲醇，加入K2CO3（0.7 g），加热回流16 h，减压蒸馏除去甲醇，并加入二氯甲烷，有机相用无水硫酸钠干燥，溶剂减压浓缩得到脱除保护基乙酰基的亚甲基胺化合物F，收率90 %。
（4）50 ml单口瓶中加入亚甲基胺化合物F（0.6 g）和20 ml甲醇，加入丙醛（0.2 ml），加热回流12 h，TLC板层监控。反应完成后，浓缩除去甲醇，得到亚胺化合物G，收率83 %。
（5）50 ml单口瓶中取2 g亚胺化合物G、20 ml甲醇溶液，搅拌溶解。室温下滴加0.5 g硼氢化钠的浆状溶液，TLC板层监控反应。反应完成后，降温至0 ℃。然后过滤，除去不溶物。体系用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得终产物。纯化后有效结构浓度含量大于99 %，收率85 %，mp:180.2~182.6 ℃。
实施例2
（1）50 ml单口瓶中加入氧化物环酮C（1.3 g）和25 ml甲醇，再加入三乙胺和硝基甲烷（0.45 ml），加热回流，反应48 h，TLC板层监控反应。反应完成后，浓缩体系，并加入二氯甲烷，有机层依次用NaHSO3溶液、水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到硝基亚甲基加成物D，产率为78 %。
（2）在50 ml单口瓶中加入硝基亚甲基加成物D（4 g）和30 ml甲醇，用雷尼镍的水合肼还原，反应完成后，减压浓缩，再用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得保护的亚甲基胺E，收率84 %。
（3）100 ml单口瓶中加入保护的亚甲基胺E（1.4 g）和50 ml甲醇，加入K2CO3（1.5 g），加热回流16 h，减压蒸馏除去甲醇，并加入二氯甲烷，有机相用无水硫酸钠干燥，溶剂减压浓缩得到脱除保护基乙酰基的亚甲基胺化合物F，收率93 %。
（4）50 ml单口瓶中加入亚甲基胺化合物F（1.2 g）和30 ml甲醇，加入丙醛（0.4 ml），加热回流12 h，TLC板层监控反应。反应完成后，浓缩除去甲醇，得到亚胺化合物G，收率86 %。
（5）100 ml单口瓶中加入4 g亚胺化合物G、40 ml甲醇溶液，搅拌溶解。室温下滴加1 g硼氢化钾的浆状溶液，TLC板层监控反应。反应完成后，降温至0 ℃。然后过滤，除去不溶物。体系用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得终产物。纯化后有效结构浓度含量大于99 %，收率90 %，mp:179.5~182.1 ℃。
实施例3
（1）100 ml单口瓶中加入氧化物环酮C（3.25 g）和50 ml甲醇，再加入三乙胺和硝基甲烷（1.2 ml），加热回流，反应48 h，TLC板层监控反应。反应完成后，浓缩体系，并加入二氯甲烷，有机层依次用NaHSO3溶液、水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到硝基亚甲基加成物D，产率为84 %。
（2）在250 ml单口瓶中加入硝基亚甲基加成物D（10 g）和100 ml甲醇，用保险粉（20 g）还原，反应完成后，浓缩体系，加入二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得保护的亚甲基胺E，收率87 %
（3）100 ml单口瓶中加入保护的亚甲基胺E（3.5 g）和80 ml甲醇，加入Na2CO3（4.7 g），加热回流16 h，减压蒸馏除去甲醇，并加入二氯甲烷，有机相用无水硫酸钠干燥，溶剂减压浓缩得到脱除保护基乙酰基的亚甲基胺化合物F，收率94 %。
（4）100 ml单口瓶中加入亚甲基胺化合物F（3 g）和50 ml甲醇，加入丙醛（1.1 ml），加热回流12 h，TLC板层监控反应。反应完成后，浓缩除去甲醇，得到亚胺化合物G，收率88 %。
（5）取亚胺化合物G(10 g)、100 ml饱和甲醇氨溶液于高压釜中，加入1 g三元雷尼镍催化剂，密封反应釜。先用油泵把反应釜抽成真空，然后用氢气梯度置换反应釜中的空气，置换完以后充氢气至压力为0.5 MPa，搅拌加热，转速在320 r/min，温度设置在50 ℃。当温度达到50 ℃时开始计时，反应5 h后停止。
取出反应釜中的混合物，过滤，催化剂回收，浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标化合物。纯化后有效结构浓度含量大于99 %，收率93 %，mp:179.8~182.3 ℃。
动物抗菌素泰拉霉素的制备方法专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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