专利摘要

本发明涉及可降解的聚合类组合物，其含有与共聚物掺合的水不溶性的药物，所述共聚物是生物相容的具有侧挂羧酸基团的二元酚化合物单体单元与生物相容的具有侧挂羧酸酯基团的二元酚化合物单体单元和聚(环氧烷烃)嵌段聚合的共聚物，其中在生物相容的二元酚化合物单体单元具有侧挂羧酸基团和聚(环氧烷烃)嵌段的共聚物中的摩尔分数相对于组合物中的药物重量百分比有效地提供在药物递送的持续释放阶段期间药物在生理学条件下自组合物的假零级释放。本发明还公开眼治疗法和制备方法。

说明书

用于治疗眼病的组合物和方法

发明背景

零级受控释放剂型在延长的时间间隔内向患者身体递送接近恒定浓度的药物。这对最大生物学效果通常是希望的，特别是如果药物通过结合和已知细胞靶标来发挥其活性。此外，上述剂型与常规的突释释放剂型所需相比允许频率更低的给药。另外且对眼部和眼内药物递送特别重要的是，局部释放提供在眼组织中的高组织水平同时最小化全身暴露，因此最小化药物副作用。最后，频率较低的给药和持续的治疗效果增加患者舒适度和顺从性。

Kohn等人在美国专利No.5,658,995中教导形成自基于酪氨酸的聚碳酸酯与聚(环氧烷烃)的共聚物的植入物。美国专利No.5,877,224公开基于聚合物的受控释放药物递送植入物。Kohn等人的美国专利No.6,120,491公开可植入的基于聚合物的受控释放肽药物递送装置，其形成自从氨基酸L-酪氨酸衍生的聚合物。已公开的美国专利申请No.2003013848公开这样的药物配制剂，其用于调节基于聚合物基体的生物学活性化合物的定时释放。将全部四个出版物的公开内容通过援引全部并入本文。

上述公开出版物并未描述提供零级药物释放的用于水不溶性的药物的基于聚合物的受控释放药物递送植入物。眼病治疗人群迫切需要局部递送持续的治疗有效浓度的安全、耐受良好且适于长期使用的药物。

美国专利No.6,548,078公开用于用持续释放皮质类固醇来治疗和/或预防视网膜疾病的方法。已应用了复合的多层装置比如美国专利No.5,378,475公开的多层装置。

提供假零级释放的简单药物-聚合物掺合物是不普遍的。假零级释放需要在扩散减缓与通过侵蚀加速释放速率之间精细地平衡。人们非常难以找到以加速作用和减速作用在较长时间间隔内准确地相互抵消的方式显示该行为的基于简单聚合物的配制剂。显示上述行为的单个聚合物体系并不能预见其它聚合物体系的行为。因此，一直需要适用于以假零级释放动力学进行眼部和眼内药物递送的生物相容的药物-聚合物掺合物。

发明概述

上述需要得到本发明的满足。现已发现用生物相容的二元酚化合物的某些聚合物能够实现水不溶性的药物的假零级释放，比如美国专利No.6,120,491聚合物中的某些，例如聚碳酸酯、聚芳酯及其聚(环氧烷烃)嵌段共聚物，其是具有侧挂羧酸基团的衍生自酪氨酸的二元酚单体的均聚物和共聚物。通过援引将美国专利No.6,120,491的全部公开内容并入本文。特别地，现已发现对于与二元酚化合物单体单元与聚(环氧烷烃)嵌段的随机嵌段共聚物掺合的水不溶性的药物来说，随降解释放的扩散减缓能够通过选择聚合物中的游离羧酸单体和聚(环氧烷烃)嵌段的摩尔量来抵消，所述随机嵌段共聚物中的某些含有具有侧挂游离羧酸基团的二元酚单体单元。随着这些单元的摩尔分数增加，降解释放速率也增大。

因此，根据本发明的一方面，提供生物相容的可降解聚合物组合物，其中水不溶性的药物与生物相容的具有侧挂羧酸基团的二元酚化合物单体单元与生物相容的具有侧挂羧酸酯基团的二元酚化合物单体单元和聚(环氧烷烃)嵌段聚合的共聚物掺合，其中在生物相容的具有侧挂羧酸基团的二元酚化合物单体单元与聚环氧烷烃嵌段的共聚物中的摩尔分数相对于组合物中药物重量百分比有效地提供在药物递送的持续释放阶段期间药物在生理学条件下自组合物的假零级释放。

出于本发明目的，生物相容的化合物定义为接触时不生产毒性的或其它有害的组织反应并且不形成在组织接触之后对组织有毒或另有伤害的降解产品的化合物。根据一种实施方式，所述生物相容的二元酚化合物是美国专利No.6,120,491的生物相容的二元酚化合物，尤其是其中公开的衍生自酪氨酸的二元酚化合物和去氨酪氨酰基-衍生的二元酚化合物。根据又一实施方式，所述共聚物是美国专利No.6,120,491的聚合物，其含有约1mol％至约75mol％，优选地约2mol％至约60mol％，或更优选地约3mol％至约25mol％的具有侧挂羧酸基团的衍生自酪氨酸的二元酚化合物单体单元，例如非-酯去氨酪氨酰基-酪氨酸游离羧酸(DT)，约25mol％至约99mol％的具有侧挂羧酸酯基团的衍生自酪氨酸的二元酚化合物单体单元，例如去氨酪氨酰基-酪氨酸酯(DTR)，和约1mol％至约40mol％，优选地约2mol％至约30mol％，更优选地约3mol％至约25mol％，或更优选地约4mol％至约20mol％的聚(环氧烷烃)共聚物嵌段。在一种实施方式中，所述聚(环氧烷烃)是聚乙二醇(PEG)。本文中对于本发明特定三元共聚物所用的速记名称包括聚(DTR-co-y％DT-co-z％PEG碳酸酯)。

根据一种实施方式，所述水不溶性的药物选自肽，类二十烷酸，消炎药，自主神经系统药，生物制剂，基因治疗剂，抗感染药，维甲类，RNAi，光增敏剂，类固醇，混合物药物，免疫调节剂，化学治疗药，G-偶联的蛋白受体拮抗剂，受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，生长激素抑制剂，整合素抑制剂，Sdf1/CXCR4途径抑制剂，和nACh受体拮抗剂。根据更特定的实施方式，所述水不溶性的药物是环肽voclosporin。根据又一实施方式，所述水不溶性的药物以组合物约0.5重量％至约80重量％的量存在。

根据一种实施方式，所述组合物还含有一种或多种额外成分以调节假零级释放，选自聚(环氧烷烃)，聚乙烯醇，聚吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，可溶于水的聚丙烯酸酯，聚丙烯酸，聚(甲基丙烯酸羟甲酯)，聚(L-乳酸)，聚(乳酸-co-羟乙酸)，多酸酐，聚己酸内酯，聚(原酸酯)，聚膦嗪，聚磷酸酯，山梨醇，山梨醇衍生物，聚山梨酸酯，多糖，孔原物(porogens)，抗氧化剂，增塑剂，渗透促进剂和表面活性剂。

根据又一实施方式，所述组合物制造为眼植入物，点塞(punctalplug)，接触镜，薄膜，粘膜粘性配制剂，原位形成的凝胶或薄膜，软膏剂，凝胶，离子电渗疗法配制剂，或悬浮液。根据又一实施方式，本发明还提供用于在有此需要的患者中通过将患者眼与本发明的生物相容的可降解聚合物组合物接触治疗眼病症的方法。根据特定的实施方式，所述不溶于水的药物是环肽voclosporin。

根据一种实施方式，所述聚合物组合物局部地将药物递送至患者。根据又一实施方式，所述聚合物组合物全身地将药物递送至患者。所述组合物可以局部地、眼周地或玻璃体内地将药物给予至患者。所述组合物还可以与患者泪小管接触以递送药物。

根据又一实施方式，用根据本发明方法治疗的所述眼病症选自特发的色素层炎，角膜移植，干眼综合征，年龄相关性黄斑变性(AMD，湿性和干性)，糖尿病性眼病症，睑炎，青光眼，高眼压症，手术后眼疼痛和炎症，后段新血管形成(PSNV)，增生性玻璃体视网膜病变(PVR)，巨细胞病毒性视网膜炎(CMV)，眼内炎，脉络膜的新生血管性膜(CNVM)，血管阻塞疾病，变态性眼病，肿瘤，色素性视网膜炎，眼感染，巩膜炎，上睑下垂，瞳孔缩小，眼疼痛，瞳孔扩大，神经痛，衰老(例如肌肉松弛药和其它美容产品)，瘢痕性眼表面疾病，眼部感染，炎性眼病，眼表面疾病，角膜疾病，视网膜疾病，全身性疾病的眼表现，遗传性眼病症，眼瘤和增加的眼内压。

本发明的衍生自酪氨酸的生物相容的聚合物具有低玻璃转变温度，这使得可以制备用于药物递送的具有此时未知负载水平的温度敏感药物的药物-聚合物掺合物。因此，本发明还提供通过将水不溶性的药物与随机嵌段共聚物掺合来制备生物相容的可降解聚合物组合物的方法，所述共聚物含有具有侧挂羧酸基团的衍生自酪氨酸的二元酚化合物单体单元，具有侧挂羧酸酯基团的衍生自酪氨酸的二元酚化合物单体单元，和聚(环氧烷烃)共聚物嵌段，然后用所述掺合物形成组合物，其中(i)所述组合物包含组合物约0.5重量％至约80重量％的载药量，和(ii)聚合物中具有侧挂羧酸基团的二元酚化合物单体单元和聚(环氧烷烃)共聚物嵌段的摩尔百分比相对组合物中药物重量百分比有效地提供在药物递送的持续释放阶段期间药物在生理学条件下自组合物的基本上零级的释放。本发明方法特别有利于制备其中水不溶性的药物是肽的药物递送组合物。

本发明的其它特征将在下述说明书和权利要求中指出，其公开了本发明的原则和目前所考虑的实施它们的最佳方式。

发明详述

本发明提供生物相容的可降解聚合物组合物，其包括与生物相容的二元酚类聚合物比如聚碳酸酯或聚芳酯掺合的水不溶性的药物。所述生物相容的聚合物在生理学条件(例如pH 7.4，于37℃下)下可降解并且含有生物相容的具有侧挂羧酸的二元酚化合物单体单元，生物相容的具有侧挂羧酸酯基团的二元酚化合物单体单元，和聚(环氧烷烃)嵌段。在生物相容的具有侧挂羧酸基团的二元酚化合物单体单元与聚环氧烷烃嵌段的聚合物中的摩尔分数相对于药物在组合物中的重量百分比有效地提供在药物递送的持续的释放阶段期间药物在生理学条件下自组合物的假零级释放。

如本文所用，术语″共聚物″指衍生自两种(2)或更多(例如2，3，4，5，等)单体种类的非-均聚物。术语″三元共聚物″指准确地衍生自三种(3)单体种类的非-均聚物。

根据本发明的一种实施方式，所述生物相容的聚合物是衍生自酪氨酸的聚碳酸酯或聚芳酯，由美国Pat.No.6,120,491公开。美国专利No.6,120,491的提供假零级释放的聚碳酸酯和聚芳酯的实例包括具有约1mol％至约75mol％，优选地约2mol％至约60mol％，或更优选地约3mol％至约25mol％的具有侧挂羧酸基团的衍生自酪氨酸的二元酚化合物单体单元和约25mol％至约99mol％的具有侧挂羧酸酯基团的衍生自酪氨酸的二元酚化合物单体单元的聚碳酸酯和聚芳酯。聚碳酸酯或聚芳酯单体衍生的单元与聚环氧烷烃随机嵌段共聚使得所得聚合物含有约1mol％至约40mol％，优选地约2mol％至约30mol％，更优选地约3mol％至约25mol％，或更优选地约4mol％至约20mol％的聚(环氧烷烃)共聚物嵌段和约60mol％至约99mol％的聚碳酸酯或聚芳酯嵌段。

药物-聚合物掺合物能够展现多阶段的药物释放分布，其一般包括药物的初始突释和持续的药物释放期，本领域普通技术人员可以容易地分辨其界限。“假零级”释放是本领域的熟知术语，其指等价基本上零级释放的动力学药物释放分布，通过平衡扩散减缓和通过侵蚀加速释放速率来实现。对于本发明目的“基本上零级释放”和“近零级释放”是指在生理学条件下药物递送的持续释放阶段内呈或接近零级的药物释放速率。具有呈或接近零级的药物释放的组合物在生理学条件下药物递送的持续释放阶段内具有相对算术平均值基本上不变的药物释放相关系数。

例如，在一种实施方式中，“基本上零级释放”和“近零级释放”是指在生理学条件下聚合物组合物的释放动力学，其中初始突释之后在持续释放阶段内药物自组合物的释放速率变化不超过±10％，持续约1周至约4年的时间间隔。一种实施方式具有持续约一月至约三年的时间间隔的持续释放。额外的实施方式包括这样的组合物，其中初始突释之后在持续释放阶段内药物自组合物的释放速率变化不超过±9％，±7.5％，或±5％。

按照本说明书的教导，本领域技术人员能够通过调节组合物的某些特征如聚合物、药物、载药量水平、表面积等来操纵释放分布。另外，通过后续处理比如冲洗掺合物以除去在表面或近表面的药物或通过用可生物蚀解的不含药物或具有减少的药物含量的聚合物来涂覆组合物能够将初始突释缩短至小于一周。

优选地，衍生自酪氨酸的二元酚化合物单体单元与聚(环氧烷烃)和二羧酸或三光气共聚使得所得聚芳酯或聚碳酸酯随机嵌段共聚物含有约1mol％至约40mol％，优选地约2mol％至约30mol％，更优选地约3mol％至约25mol％，或更优选地约4mol％至约20mol％的聚(环氧烷烃)衍生的嵌段和约60mol％至约99mol％的聚碳酸酯或聚芳酯嵌段。通常，随聚(环氧烷烃)分子量增加，其在共聚物中的量减少。优选的聚合物(参见式I)包括美国专利No.6,120,491中公开的聚合物种类，通过援引将其内容全部并入。

式I：

在式I中，x和f是各亚单元的摩尔比，其中0.25＜X＜0.99和0.01＜f＜0.40是提供假零级释放的聚合物的实例。应理解式I的表示是示意性的，并且式I代表的聚合物结构是真正的随机共聚物，其中不同亚单元能够在整个聚合物骨架中以任意随机顺序存在。式I提供聚碳酸酯(当A是 )和聚芳酯(当A是 )的一般化学描述。R₈选自饱和的和不饱和的，取代的和未取代的烷基，环氧烷烃，芳基和烷基芳基，含有多至18个碳原子。各环氧烷烃嵌段中和在整个聚合物中存在的各R₇独立地是含有多至4个碳的亚烷基团，而k是5至3000。R₉是具有多至18个碳烷基，芳基或烷基芳基，特定条件是，该基团作为其结构一部分含有羧酸基团。R₉还能够含有非-碳原子比如氮和氧。特别地，R₉能  够具有与天然氨基酸酪氨酸，肉桂酸，或3-(4-羟基苯基)丙酸的衍生物相关的结构。在这些情况下，R₉呈式II和III中所示的具体结构：

式II和III中的记号a和b可以独立地是0、1或2。R₂是氢。

R₁₂是经羧酸酯基团取代的烷基，芳基或烷基芳基，其中所述酯选自直链或支化的含有多至18个碳原子的烷基，环氧烷烃和烷基芳基酯。R₁₂还能够含有非-碳原子比如氮和氧。特别地，R₁₂能够具有与天然氨基酸酪氨酸，肉桂酸，或3-(4-羟基苯基)丙酸的衍生物相关的结构。对于酪氨酸，3-(4-羟基苯基)丙酸，和肉桂酸的衍生物的情况，R₁₂呈式V和VI中所示的具体结构：

记号c和d能够独立地是0、1或2。R₁选自直链或支化的含有多至18个碳原子的烷基和烷基芳基。

用于制备二元酚单体的方法公开于共同持有的美国专利Nos.5,587,507和5,670,602，通过援引将两者的公开内容并入本文。优选的去氨酪氨酰基-酪氨酸酯是甲基，乙基，丁基，己基，辛基和苄基酯。出于本发明目的，去氨酪氨酰基-酪氨酸甲基酯称为DTM，去氨酪氨酰基-酪氨酸乙基酯称为DTE，去氨酪氨酰基-酪氨酰-酪氨酸苄基酯称为DTBn，去氨酪氨酰基-酪氨酸己基酯称为DTH，去氨酪氨酰基-酪氨酸辛基酯称为DTO，余此类推。出于本发明目的，去氨酪氨酰基-酪氨酸游离酸称为DT。本文用于特定三元共聚物的速记名称包括聚(DTE-co-y％DT-co-z％PEG碳酸酯)和聚(DTM-co-y％DT-co-z％PEG1K碳酸酯)，其中变量比如y和z是指聚合物中共聚-单体的mol％。

可以通过美国专利No.5,658,995描述的方法来制备本发明的随机嵌段共聚物，也通过援引将其公开内容并入本文。具有游离羧酸基团的单体单元制为苄基酯，其中根据美国专利No.6,120,491公开的方法通过钯催化氢化替换所述苄基酯，或制为叔丁基酯，其中叔丁基团通过美国专利申请公开No.20060034769公开的方法脱保护，通过援引将其公开内容并入本文。

根据本发明的随机嵌段共聚物具有约20000至约400000，和优选地约100000的重均分子量。所述嵌段共聚物的数均分子量优选大于约50000。用相对聚苯乙烯标准的GPC来测量分子量测定值，未经进一步修正。

适用于本发明组合物中的其它生物相容的二元酚聚合物包括，例如美国专利公开Nos.20060034769和20050106119中描述的的聚碳酸酯和聚芳酯，上述′769和′119公开和美国专利Nos.5,912,225和6,238,687的含磷聚合物，和国际申请No.PCT/US07/81571的N-取代的聚合物，通过援引将上述全部内容整个并入本文。

如本文所用，取决于实施方式，术语″水不溶性的的″指物质对于1份溶质需要多于一定量的溶剂。在一种实施方式中，术语″水不溶性的的″指物质对于1份溶质需要多于10000份溶剂。在又一实施方式中，术语″水不溶性的的″指指物质对于1份溶质需要多于5000份溶剂。在又一实施方式中，术语″水不溶性的的″指物质对于1份溶质需要多于1000份溶剂。在另一实施方式中，术语″水不溶性的的″指物质对于1份溶质需要多于100份溶剂。所述溶剂包括水或含水溶液。

适宜种类的水不溶性的药物包括肽，类二十烷酸(例如前列腺环素和前列腺素)，消炎药，自主神经系统药(例如β-阻断剂，α-阻断剂，β-激动剂，和α-激动剂)，生物制剂，基因治疗剂(例如病毒载体)，抗感染剂(例如抗真菌剂，抗生素，和抗病毒剂)，维甲类，RNAi，光增敏剂，类固醇，混合物药物，免疫调节剂，化学治疗药，G-偶联的蛋白受体拮抗剂，受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，生长激素抑制剂，整合素抑制剂，Sdf1/CXCR4途径抑制剂，和nACh受体拮抗剂。优选地，所述水不溶性的药物是肽。示例性肽含有蛋白和非蛋白氨基酸。在一种实施方式中，所述肽是环肽。优选的环肽是voclosporin(ISA247，Isotechnika，Inc.，Alberta，加拿大)。作为口服制剂Voclosporin的目前处于开发阶段III，用于治疗非感染性的特发色素层炎。优选地，水不溶性的药物以组合物约0.5重量％至约80重量％的量存在。

任选地，所述组合物还包括多至约70重量％，和优选地约5至约50重量％的一种或多种额外成分。适宜的额外成分包括聚合物比如聚(环氧烷烃)，聚乙烯醇，聚吡咯烷酮比如聚乙烯吡咯烷酮，可溶于水的聚丙烯酸类比如聚丙烯酸，聚(甲基丙烯酸羟甲酯)等；可生物降解的聚合物和可生物降解的聚合物的掺合物，所述聚合物选自聚(L-乳酸)(PLLA)，聚(乳酸-co-羟乙酸)(PLGA)，多酸酐，聚己酸内酯，聚(原酸酯)，聚膦嗪和聚磷酸酯；山梨醇，山梨醇衍生物(例如SPAN)和聚山梨酸酯；孔原物，抗氧化剂，增塑剂，渗透促进剂，其它表面活性剂，等。优选地，任选的额外成分选自聚(环氧烷烃)，山梨醇衍生物(例如SPAN)，和聚山梨酸酯。优选的聚(环氧烷烃)是聚乙二醇(PEG)。PEG的优选等级包括PEG 1K至PEG 35K。

在实施方式中，本公开的生物相容的可降解聚合物药物递送组合物包含与具有式聚(DTR-co-y％DT-co-z％PEG碳酸酯)的三元共聚物掺合的voclosporin，其中y为约1mol至约75mol，优选地约2mol至约60mol，或更优选地约3mol至约25mol而z为约1mol至约40mol，优选地约2mol至约30mol，更优选地约3mol至约25mol，或更优选地约4mol至约20mol。在实施方式中，所述组合物还与额外成分，比如PLGA掺合。在实施方式中，将PLGA加入至组合物引起voclosporin的近零级体外释放，持续至少两个月。

本发明组合物能够用于治疗药物自植入物的基本上零级释放视为对其合适的病症。适宜的治疗形式包括用于治疗下述病症的眼植入物：比如特发的色素层炎，角膜移植，干眼综合征，年龄相关性黄斑变性(AMD，湿性和干性)，糖尿病性眼病症，睑炎，青光眼，高眼压症，手术后眼疼痛和炎症，后段新血管形成(PSNV)，增生性玻璃体视网膜病变(PVR)，巨细胞病毒性视网膜炎(CMV)，眼内炎，脉络膜的新生血管性膜(CNVM)，血管阻塞疾病，变态性眼病，肿瘤，色素性视网膜炎，眼感染，巩膜炎，上睑下垂，瞳孔缩小，眼疼痛，瞳孔扩大，神经痛，衰老(例如肌肉松弛药和其它美容产品)，瘢痕性眼表面疾病，眼部感染，炎性眼病，眼表面疾病，角膜疾病，视网膜疾病，全身性疾病的眼表现，遗传性眼病症，眼瘤，和增加的眼内压。

疗法包括全身和局部化递送药物至有此需要患者。示例性治疗形式包括植入物，点塞，接触镜，薄膜，粘膜粘性配制剂，原位形成的凝胶/薄膜(溶胶至凝胶，包括但不限于温度、pH和离子诱导胶化)，软膏剂，凝胶，离子电渗疗法配制剂，和悬浮液(例如可注射的微米-和纳米-粒子溶液)。示例性的适于给予患者的物理形式包括片，棒，空心棒，微球，纳米球，纤维垫，纤维和薄膜。在眼病症的情况下，局部化的治疗包括将眼与本发明组合物接触。例如，本发明组合物是任意上述治疗形式，其还含有能够植入眼组织或直接施用至患者眼表面也即局部地、眼周注射地或玻璃体内地置入眼组织的药物。全身的疗法包括用本发明组合物在眼附近接触患者，使得药物全身地递送至眼用于治疗眼病症。全身给药的示例性治疗形式包括皮肤贴剂，皮下植入物，凝胶，和软膏剂。

本发明组合物能够容易地改变为其它治疗形式以提供在患者中全身或局部化递送药物。其它治疗形式包括，例如，皮肤贴剂，皮下植入物，软膏剂，和凝胶。

本发明组合物能够通过任意适宜方法制为用于药物递送的物品，所述任意适宜方法包括，例如纤维纺织，电纺，溶剂浇铸，注射成型，加热成型，挤出，片材挤塑，吹胀薄膜挤出，压塑，等。

在一种实施方式中，这样制备植入物：将聚合物，药物和，如果存在，任选成分同时溶解于能够形成聚合物、药物和任选成分的均一溶液的有机溶剂中，溶剂浇铸此溶液，然后蒸发溶剂，余留聚合物、药物和任选成分的均匀一致的掺合物。一般溶剂体系包括一种或多种溶剂，选自甲醇，二氯甲烷，乙醇，乙二醇，甘油，四氢呋喃，乙酸乙酯，乙腈，丙酮，二异丙基醚，甲基叔丁基醚，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，和水。单个药物和聚合物成分必须具有在上述溶剂至少一种中至少1g/l的溶解度。溶剂可以在聚合物药物之前预掺合，并将任选成分溶于其中。另选地，聚合物药物或任选成分可以溶解于其最可溶的单个溶剂中，之后组合溶液以形成其中溶解了聚合物药物和任选成分的溶剂体系。

根据一种实施方式，聚合物、药物和任选成分应以优选约1至约30重量百分比的水平溶解于混合溶剂。根据又一实施方式，所述浓度为约5至约20重量百分比。根据又一实施方式，所述浓度为约5至约10重量百分比。

计划用于本发明的聚合物药物和任选成分在不同的有机溶剂中的相对溶解度是熟知的化学性质。其中药物、聚合物和任选成分以其各自浓度形成均匀溶液的所选有机溶剂无需过度实验即可容易地确定。

简单地说，在使用各单个成分的已知溶解度特征的情况下，应首先考虑各单个溶剂的简单混合物。例如，如果药物在丙酮中具有一定的溶解度，聚合物可溶于甲醇，而任选成分可溶于二氯甲烷，则丙酮、甲醇、和二氯甲烷的混合物将是开发能够溶解全部三种成分形成均一溶液的溶剂体系的出发点。此外，还考虑成氢键作用，极性作用，和普通溶剂作用。考查熟知的溶解度参数(如任意综合的溶剂信息来源比如theCRC Handbook of Physics and Chemistry中所列)还有助于找到适于全部三种溶质的溶剂混合物。确定对于不同溶质的复合溶剂混合物是许多药物和美容产品配制中的熟知任务，并且能够由任意本领域技术人员容易地完成。

取决于药物在非-含水溶剂中的溶解度，能够通过共-沉淀形成药物、聚合物和任选成分的均匀一致的掺合物。可用的已知沉淀方法包括单乳液方法(水包油)，双乳液-溶剂萃取(水包油包水)，油包油沉淀，油包油包水沉淀，无水悬浮方法(固体-油-水或固体-油-油)，凝聚，喷雾干燥，等。当所述药物在有机溶剂中非常易溶时不适用沉淀方法。

干燥药物-聚合物基体以除去任意残留溶剂，然后通过已知方法(例如，纤维纺织，电纺，溶剂浇铸，注射成型，加热成型等)制备以生产多种有用物品。取决于药物和聚合物的热稳定性，可以通过常规的聚合物-形成技术比如挤出，片材挤塑，吹胀薄膜挤出，压塑，注射成型，加热成型，喷雾干燥，可注射粒子或微球悬浮方法等以形成药物递送装置来使所述物品定形。

还提供用于在有此需要患者中通过用本发明组合物接触患者眼来治疗眼病症的方法。示例性药物和眼病症如上所述。所述方法包括局部地或全身地递送药物至患者。接触患者眼的示例性技术包括接触患者泪小管和/或局部地、眼周地或玻璃体内地给予组合物。

还提供制备生物相容的可降解聚合物组合物的方法，其包括(a)掺合水不溶性的药物和聚合物，所述聚合物包括具有侧挂羧酸基团的衍生自酪氨酸的二元酚化合物单体单元，具有侧挂羧酸酯基团的衍生自酪氨酸的二元酚化合物单体单元，和聚(环氧烷烃)共聚物嵌段，和(b)用所述掺合物形成药物递送物，其中(i)该组合物包括组合物约0.5重量％至约80重量％的载药量，和(ii)各单体单元在聚合物中的摩尔百分比相对于组合物中药物重量百分比有效地提供在药物递送的持续释放阶段期间药物在生理学条件下自组合物的基本上零级的释放。在一种实施方式中，所述载药量为约15重量％至约75重量％。在又一实施方式中，载药量为约30重量％至约50重量％。用于制备组合物的聚合物的低玻璃转变温度(Tg)使得热处理(例如如上所列的挤出和其它技术)具有高载药量的(例如组合物的约15重量％至约80重量％)组合物成为可能。

附图说明

图1是图，显示在磷酸缓冲的盐水(pH 7.4)中于37℃下voclosporin(ISA247(″LX211″)，Isotechnika，Inc.，Alberta，加拿大)(30％重量)自6mm直径x 200-300μm厚的聚(DTE-co-y％DT-co-z％PEG1K碳酸酯)圆片的累积分数释放；

图2是图，显示在磷酸缓冲的盐水(pH 7.4)中于37℃下含有voclosporin(30％重量)的聚(DTE-co-y％DT-co-z％PEG1K碳酸酯)11mm直径x 200-350μm厚的圆片的分数质量损失(侵蚀)；

图3是图，显示在磷酸缓冲的盐水(pH 7.4)中于37℃下含有voclosporin(30％重量)的聚(DTE-co-y％DT-co-z％PEG1K碳酸酯)圆片的分数分子量(Mw)损失；

图4是图，显示在磷酸缓冲的盐水(pH 7.4)中于37℃下voclosporin(″LX211″)(30％重量)释放自6mm直径x 50μm厚的聚芳酯圆片的平均累积分数释放；

图5是图，显示在磷酸缓冲的盐水中于37℃下voclosporin(30％重量)自经压塑制备自聚(DTE-co-12％DT-co-z％PEG1K碳酸酯)的已加载药物的薄圆片的平均日释放，其中z＝18和24mol％；

图6是图，显示在磷酸缓冲的盐水(pH 7.4)中于37℃下voclosporin(″LX211″)(15％重量)释放自6mm直径x 360μm厚的聚(DTM-co-y％DT-co-z％PEG1K碳酸酯)圆片的累积分数释放；和

图7是图，显示在磷酸缓冲的盐水(pH 7.4)中于37℃下voclosporin(″LX211″)(15％重量)释放自聚(DTE-co-12％DT-co-24％PEG1K碳酸酯)与50∶50PLGA(1∶1重量掺合)掺合构成的6mm直径x360μm厚的圆片的累积分数释放。

下文描述的非限制性实例说明本发明的某些方面。

实施例

实施例1-溶剂浇铸

将50mg聚(DTH辛二酸酯)和22mg的voclosporin溶于1ml二氯甲烷。将溶液倾入聚四氟乙烯皿中，在室温下蒸发溶剂过夜。将半干薄膜置于真空烘箱在40℃持续至少48小时。自干燥薄膜冲压出大约6mm的圆片，在试验之前称量。

实施例2-压塑

通过用表I中所述量将[a]克[聚合物]和[b]克voclosporin溶于[c]ml二氯甲烷来制备试验样品。

表I.

将溶液倾入聚四氟乙烯皿中并在室温下蒸发溶剂过夜。将半干薄膜置于真空烘箱在40℃持续至少48小时。通过在衬有羊皮纸(以防止粘着)的不锈钢圆片间挤压已加载药物的聚合物在[摄氏度](表I)压塑干燥薄膜。用200μm厚的衬垫作为间隔物来控制样品的最终厚度。总加热时间为10分钟。自经压塑的薄膜冲压出大约6mm的圆片并在试验之前称量。

实施例3-动力学药物释放(KDR)试验

在37℃下，将如实施例2中制备的试验样品浸入pH7.4的初始磷酸缓冲的盐水(PBS)。以特定时间间隔将样品从缓冲溶液移除，并转移至在37℃下的新鲜体积的PBS。向此初始PBS溶液加入等体积乙腈，剧烈摇动混合物。用具有紫外(UV)检测器的高效液相色谱法(HPLC)来分析该混合物的等分试样。流动相A由含0.1％三氟乙酸的乙腈组成，流动相B由含0.1％三氟乙酸的HPLC水组成。用起始于50∶50混合物(体积)和结束于90∶10混合物(体积)的A/B梯度来进行分析。用HPLC软件计算对时间的相对峰强度来获得释放的药物的曲线下面积(AUC)。在换算乙腈稀释因子之后从标准曲线获得相应的药物浓度。

voclosporin自各聚碳酸酯配制剂的累积分数释放示于图1。DT和相对高水平的PEG间存在增强自聚合物的药物释放的增效关系，而聚合物中的药物保留与不含PEG的DT存在相关。

实施例4-聚合物侵蚀测试

在37℃下，将如实施例2中制备的试验样品浸入pH7.4的初始磷酸缓冲的盐水(PBS)。以特定时间间隔将样品从缓冲溶液移除，并转移至在37℃下的新鲜体积的PBS。向此初始PBS溶液加入0.5N氢氧化钠，将混合物在室温保持四小时。四小时之后，加入0.5N盐酸，将混合物在室温保持30分钟。冰冻并冻干溶液，然后再悬浮于乙腈∶HPLC水∶甲醇(25∶50∶25，体积)，在分析之前用0.45微米的聚四氟乙烯滤膜过滤。用具有紫外(UV)检测器和蒸发光散射检测器的高效液相色谱法(HPLC)来分析该混合物的等分试样。流动相A由含0.1％三氟乙酸的乙腈组成，和流动相B由含0.1％三氟乙酸的HPLC水组成。用起始于50∶50混合物(体积)和结束于90∶10混合物(体积)的A/B梯度来进行分析。用HPLC软件计算对时间的相对峰强度来获得溶解单体的AUC。在换算浓度因子之后从标准曲线获得相应的单体浓度。按溶于缓冲剂的单体重量计算侵蚀。

数种含有voclosporin的聚碳酸酯圆片的侵蚀(分数质量损失)特征示于图2中。具有含或不含DT的相对高水平PEG的聚合物显示相对高的质量损失。

实施例5-分子量(Mw)测定：

在37℃下，将如实施例2中制备的试验样品浸入pH7.4的初始磷酸缓冲的盐水(PBS)。以特定时间间隔将样品从缓冲溶液移除，冲洗并擦干。将干燥样品溶于含0.1％三氟乙酸的二甲基甲酰胺。用具有折射率(RI)检测器的凝胶渗透色谱法(GPC)来分析此混合物的等分试样。流动相是含0.1％三氟乙酸的DMF。用柱上保留时间来计算相对聚苯乙烯标准的重均分子量(Mw)。按与其初始分子量的差异来计算聚合物分子量的损失。

数种含有voclosporin的聚碳酸酯圆片的分数分子量(Mw)损失示于图3。具有DT和相对高水平PEG的聚合物组合物显示分子量的最快减少。

实施例6-聚芳酯研究

用五种基本聚芳酯来试验动力学药物释放：如前述实例的聚(DTE丁二酸酯)，聚(DTE癸二酸酯)，聚(DTH辛二酸酯)，聚(DTD丁二酸酯)，和聚(DTO己二酸酯)。如图4所示，聚芳酯展示两个阶段的释放，其包括：(a)初始突释阶段和(b)持续的基本上零级的日释放。基于这些结果，本领域技术人员将认识到羧基化的聚芳酯，(例如聚(DTR二酸-co-y％DT二酸-co-z％PEG1K)或聚(DTR-co-y％DT-co-z％PEG1K二酸))将展现这样的动力学药物释放分布、分子量降解和聚合物侵蚀，其类似于聚(DTE-co-y％DT-co-z％PEG1K碳酸酯)三元共聚物的子类所显示的那些。

实施例7-聚(DTE-co-12％DT-co-24％PEG1K碳酸酯)的动力学药物释放(KDR)试验

将0.89克的聚(DTE-co-12％DT-co-24％PEG1K碳酸酯)和0.38克的voclosporin溶于7.5ml二氯甲烷。将溶液倾入聚四氟乙烯皿中并在室温下蒸发溶剂过夜。将半干薄膜置于真空烘箱在40℃持续至少48小时。通过在衬有羊皮纸(以防止粘着)的不锈钢圆片间挤压已加载药物的聚合物在60℃压塑干燥薄膜。用200μm厚的衬垫作为间隔物来控制样品的最终厚度。总加热时间为10分钟。自经压塑的薄膜冲压出大约6mm的圆片并在试验之前称量。对自该样品的动力学药物释放的试验类似于实施例3。自聚合物基体的药物平均日释放示于图5，其展示如何能够通过增加聚碳酸酯组合物中的PEG含量来增加每日药物释放量。图5中还画出了自聚(DTE-co-12％DT-co-18％PEG1K碳酸酯)的动力学药物释放用于对比。两种样品都具有30％(重量)载量的voclosporin。观察到自聚(DTE-co-12％DT-co-24％PEG1K碳酸酯)基体的大约1个月的延长释放。

实施例8-压塑

通过用表II中描述的量将[a]克[聚合物]和[b]克voclosporin溶于[c]ml二氯甲烷来制备试验样品。

表II.

将溶液倾入聚四氟乙烯皿中并在室温下蒸发溶剂过夜。在氮下于室温干燥半干薄膜大约48小时。通过在衬有羊皮纸(以防止粘着)的不锈钢圆片间挤压已加载药物的聚合物在[摄氏度](表II)压塑干燥薄膜。用360μm厚的衬垫作为间隔物来控制样品的最终厚度。总加热时间为5分钟。自经压塑的薄膜冲压出大约6mm的圆片并在试验之前称量。

实施例9-动力学药物释放(KDR)试验

在37℃下，将如实施例8中制备的试验样品浸入pH7.4的初始磷酸缓冲的盐水(PBS)。以特定时间间隔将样品从缓冲溶液移除，并转移至在37℃下的新鲜体积的PBS。向此初始PBS溶液加入等体积乙腈，剧烈摇动混合物。用具有紫外(UV)检测器的高效液相色谱法(HPLC)来分析该混合物的等分试样。流动相A由含0.1％三氟乙酸的乙腈组成，而流动相B由含0.1％三氟乙酸的HPLC水组成。用起始于70∶30混合物(体积)和结束于75∶25混合物(体积)的A/B梯度来进行分析。用HPLC软件计算对时间的相对峰强度来获得释放的药物的曲线下面积(AUC)。在换算乙腈稀释因子之后从标准曲线获得相应的药物浓度。voclosporin(voclosporine)自各聚碳酸酯配制剂的累积分数释放示于图6，其展示如何能够通过变化含有DTM、DT和PEG的聚碳酸酯聚合物组成来调节累积药物释放。

实施例10-压塑

通过将1.99克p(DTE-co-12％DT-co-24％PEG1K碳酸酯)、2.01克PLGA和0.70克voclosporin溶于60ml二氯甲烷来制备试验样品。将溶液倾入聚四氟乙烯皿中并在室温下蒸发溶剂过夜。在氮下于室温干燥半干薄膜大约48小时。通过在衬有羊皮纸(以防止粘着)的不锈钢圆片间挤压已加载药物的聚合物在80℃压塑干燥薄膜。用360μm厚的衬垫作为间隔物来控制样品的最终厚度。总加热时间为5分钟。自经压塑的薄膜冲压出大约6mm的圆片并在试验之前称量。

实施例11-动力学药物释放(KDR)测试

在37℃下，将如实施例10中制备的试验样品浸入pH7.4的初始磷酸缓冲的盐水(PBS)。以特定时间间隔将样品从缓冲溶液移除，并转移至在37℃下的新鲜体积的PBS。向此初始PBS溶液加入等体积乙腈，剧烈摇动混合物。用具有紫外(UV)检测器的高效液相色谱法(HPLC)来分析该混合物的等分试样。流动相A由含0.1％三氟乙酸的乙腈组成，而流动相B由含0.1％三氟乙酸的HPLC水组成。用起始于70∶30混合物(体积)和结束于75∶25混合物(体积)的A/B梯度来进行分析。用HPLC软件计算对时间的相对峰强度来获得释放的药物的曲线下面积(AUC)。在换算乙腈稀释因子之后从标准曲线获得相应的药物浓度。voclosporin(voclosporine)自聚碳酸酯-PLGA掺合配制剂的累积分数释放示于图7，其展示药物voclosporin在体温下于2个月内的近-零级体外释放。在此时间间隔内，经试验掺合物中的各聚合物单独并不显示近-零级释放。

对优选实施方式的说明应视作示例性而不是限制性的，本发明由权利要求所定义。容易理解的是，可以采用上文所描述的特征的许多组合而不偏离如权利要求所定义的本发明。上述变化并不视为对本发明主旨和范围的偏离，并且全部上述改变都将包括于下述权利要求的范围中。

用于治疗眼病的组合物和方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

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