IPC分类号 : B32B7/10,B32B9/00,B32B9/04,B32B37/10,B32B37/06,B32B37/00,C08J3/075,C08L89/00,C08L5/00,C08L1/02,C08K5/098
专利摘要
本发明涉及生物医学材料技术领域，尤其涉及一种大尺寸韧性体模的制备方法。本发明的大尺寸韧性体模制备方法，采用生物相容性良好、绿色环保、可降解的明胶为基础材料，在优化体模材料韧性的基础上，利用水凝胶的自愈合性使增韧的薄片状体模交联在一起，并通过施加外力、提高温度、超声波处理，促进体模自愈合，这三种促进体模自愈合的方法，用于制备大尺寸的高韧性体模，解决了传统的明胶体模韧性较差和针对明胶水凝胶的增韧方法作用深度有限的问题，更好地适应了临床应用中体模尺寸较大的需求。
权利要求
1.一种大尺寸韧性体模的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)将明胶颗粒放入水中，明胶颗粒在水中的质量百分比为5％～15％，在60℃～80℃水浴加热，待明胶颗粒完全溶解，得到第一溶液；
(2)在第一溶液中依次加入卡拉胶和山梨酸钾，卡拉胶的加入质量百分比为0.1％～1.5％,山梨酸钾的加入质量百分比为0.5％～2％，水浴加热并不断搅拌，至其完全溶解，得到第二溶液，
(3)在第二溶液中加入散射子纤维素，纤维素的加入质量百分比为0.5％～2％，搅拌后得到不透明的体模悬浊液；
(4)将体模悬浊液沿容器壁缓慢导入与所需体模相应尺寸的容器中，并立刻将容器置于-18℃～-4℃冰箱冷冻室中20～40分钟使容器中的体模悬浊液快速凝固，凝固后即为制备体模的材料，体模材料在4℃～8℃冰箱冷藏室保存；
(5)制备质量百分比浓度为15％～25％的硫酸铵溶液，用刀将步骤(4)制备的块状体模材料切成厚度为0.2cm～0.5cm的薄片，将薄片状体模材料浸泡在上述硫酸铵溶液中，保持10～24小时；
(6)将步骤(5)的用硫酸铵溶液处理后的薄片状体模材料贴合在一起，利用水凝胶材料的自愈合性使得增韧的薄片状体模的界面相互交联，该过程有如下三种方法：
第一种方法为施加外力：
步骤(5)中的薄片状体模材料贴合在一起形成的块状体模材料，在最外层的两片体模上施加0.5kPa～5kPa的均布压应力，利用外部压力促进体模界面之间的自愈合，保持压力5～20小时后去除外部压力，即制得大尺寸高韧性体模；
第二种方法为提高温度：
将步骤(5)中的薄片状体模材料贴合在一起形成的块状体模材料并置于步骤(4)的容器内，将容器密封后置于水浴锅内水浴加热，控制温度为30℃～40℃，水浴加热过程持续2～10小时，即制得大尺寸高韧性体模；
第三种方法为超声处理：
将步骤(5)中的薄片状体模材料贴合在一起形成的块状体模材料置于步骤(4)的容器内，将容器密封后置于恒温数控超声波清洗器内，控制超声频率为40kHz～100kHz，控制超声功率为120W～400W，超声波作用持续30～480分钟，即制得大尺寸高韧性体模。
说明书
技术领域
本发明涉及生物医学材料技术领域，尤其涉及一种大尺寸韧性体模的制备方法。
背景技术
模拟人体组织的超声体模对于超声技术的临床成功应用有重要意义。其一，超声体模可以用于仪器或算法的评估和校准，在超声成像方法的开发、验证以及使用中起到至关重要的作用；其二，超声临床诊断需要很强的手眼配合与协调能力，超声体模可对临床医师仪器操作与使用进行辅助训练。
针对超声成像技术，目前已发展出多种体模，现有的用于医学成像技术的体模主要基于四种材料，包括聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、琼脂和明胶。但是现有的体模存在一些局限性，前述四种体模材料主要缺点有两个方面。第一，丙烯酰胺和聚乙烯醇具有一定的毒性，且难以降解。丙烯酰胺是一种具有致癌性的神经毒素，使用不当会对人体造成不可逆转的伤害。根据2017年世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单，聚乙烯醇在3类致癌物清单中。第二，传统的明胶或琼脂超声体模力学强度较弱，韧性较差，在外力作用下容易破碎，给体模的包装、运输、储存与使用造成不便。
水凝胶是一种具有三维网络结构、物理化学性质可调的软材料，具有良好的生物相容性和自愈合性，是一种理想的生物材料，在药物运输、组织修复、柔性电子器件等生物医学领域有着广泛的应用。但是通常情况下，基于水凝胶的超声弹性体模韧性较差，不便于包装和运输。
针对传统水凝胶材料韧性较差的问题，基于双网络结构设计的水凝胶提供了新思路。通过将两种可独立形成水凝胶网络的高分子复合在同一水凝胶中，可以制备出具有高强度和高韧性的双网络水凝胶。然而通常情况下双网络水凝胶制备工艺复杂、熔点和弹性模量不方便调控，而且在不添加散射子的情况下无法在超声下成像，因此虽然双网络水凝胶在高分子材料领域有着广泛的应用，但是在医用体模制备方面具有一定的局限性。
此外，目前有一些明胶水凝胶增韧方面的进展，例如，利用Hofmiester效应可以通过用硫酸铵溶液处理的方法提高纯明胶凝胶的延展性，专利CN110078945A中公开了一种明胶基高强度水凝胶的制备方法，首先将凝胶态的明胶浸泡在硫酸铵溶液中得到明胶-硫酸铵凝胶；之后将明胶-硫酸铵凝胶加入到硫酸铵溶液中进行加热；最后将其浸泡在硫酸铵溶液中获得相分离明胶水凝胶。该方法在不改变明胶水凝胶化学组成的情况下通过改变加热温度和加热时间调控明胶水凝胶的力学性能、孔隙形貌和孔隙尺度。但是，这种明胶基高强度水凝胶技术主要缺点有两个方面。第一，所述增韧的明胶水凝胶材料属于水凝胶材料制备技术领域，并未应用于临床医学体模制备领域。第二，硫酸铵浸泡水凝胶的方法作用深度有限，只适用于增韧尺寸较小的水凝胶材料，无法增强大块水凝胶材料内部的延展性，因此不适用于制备大尺寸高强度水凝胶。
发明内容
本发明的目的是提出一种大尺寸韧性体模的制备方法，对已有的体模制备方法进行改进，采用生物相容性良好、绿色环保、可降解的明胶为基础材料，在优化体模材料韧性的基础上，利用水凝胶的自愈合性使增韧的薄片状体模交联在一起，从而制备大尺寸的高韧性体模，更好地适应了临床应用中体模尺寸较大的需求。
本发明提出的大尺寸韧性体模的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将明胶颗粒放入水中，明胶颗粒在水中的质量百分比为5％～15％，在60℃～80℃水浴加热，待明胶颗粒完全溶解，得到第一溶液；
(2)在第一溶液中依次加入卡拉胶和山梨酸钾，卡拉胶的加入质量百分比为0.1％～1.5％,山梨酸钾的加入质量百分比为0.5％～2％，水浴加热并不断搅拌，至其完全溶解，得到第二溶液，
(3)在第二溶液中加入散射子纤维素，纤维素的加入质量百分比为0.5％～2％，搅拌后得到不透明的体模悬浊液；
(4)将体模悬浊液沿容器壁缓慢导入与所需体模相应尺寸的容器中，并立刻将容器置于-18℃～-4℃冰箱冷冻室中20～40分钟使容器中的体模悬浊液快速凝固，凝固后即为制备体模的材料，体模材料在4℃～8℃冰箱冷藏室保存；
(5)制备质量百分比浓度为15％～25％的硫酸铵溶液，用刀将步骤(4)制备的块状体模材料切成厚度为0.2cm～0.5cm的薄片，将薄片状体模材料浸泡在上述硫酸铵溶液中，保持10～24小时；
(6)将步骤(5)的用硫酸铵溶液处理后的薄片状体模材料贴合在一起，利用水凝胶材料的自愈合性使得增韧的薄片状体模的界面相互交联，该过程有如下三种方法：
第一种方法为施加外力：
步骤(5)中的薄片状体模材料贴合在一起形成的块状体模材料，在最外层的两片体模上施加0.5kPa～5kPa的均布压应力，利用外部压力促进体模界面之间的自愈合，保持压力5～20小时后去除外部压力，即制得大尺寸高韧性体模；
第二种方法为提高温度：
将步骤(5)中的薄片状体模材料贴合在一起形成的块状体模材料并置于步骤(4)的容器内，将容器密封后置于水浴锅内水浴加热，控制温度为30℃～40℃，水浴加热过程持续2～10小时，即制得大尺寸高韧性体模；
第三种方法为超声处理：
将步骤(5)中的薄片状体模材料贴合在一起形成的块状体模材料置于步骤(4)的容器内，将容器密封后置于恒温数控超声波清洗器内，控制超声频率为40kHz～100kHz，控制超声功率为120W～400W，超声波作用持续30～480分钟，即制得大尺寸高韧性体模。
本发明提出的大尺寸韧性体模的制备方法，其特点和优点是：
本发明的大尺寸韧性体模制备方法，采用生物相容性良好、绿色环保、可降解的明胶为基础材料，在优化体模材料韧性的基础上，利用水凝胶的自愈合性使增韧的薄片状体模交联在一起，并通过施加外力、提高温度、超声波处理，促进体模自愈合，这三种促进体模自愈合的方法，用于制备大尺寸的高韧性体模，解决了传统的明胶体模韧性较差和针对明胶水凝胶的增韧方法作用深度有限的问题，更好地适应了临床应用中体模尺寸较大的需求。
具体实施方式
本发明提出的大尺寸韧性体模的制备方法，包括以下步骤：
(1)将明胶颗粒放入水中，明胶颗粒在水中的质量百分比为5％～15％，在60℃～80℃水浴加热，待明胶颗粒完全溶解，得到第一溶液；
(2)在第一溶液中依次加入熔点和弹性模量调控组分的卡拉胶和防腐剂山梨酸钾，卡拉胶的加入质量百分比为0.1％～1.5％,防腐剂山梨酸钾的加入质量百分比为0.5％～2％，水浴加热并不断搅拌，至其完全溶解，得到第二溶液，
(3)为使得体模能够在超声下成像，在第二溶液中加入散射子纤维素，纤维素的加入质量百分比为0.5％～2％，由于纤维素不溶于水，搅拌后得到不透明的体模悬浊液；
(4)根据临床应用中所需体模的尺寸选择适当的容器，为防止产生气泡，将体模悬浊液沿容器壁缓慢导入与所需体模相应尺寸的容器中，为防止在冷却过程中散射子沉降造成体模材料不均匀，将悬浊液沿容器壁缓慢倒入容器后并立刻将容器置于-18℃～-4℃冰箱冷冻室中20～40分钟使容器中的体模悬浊液快速凝固，凝固后即为制备体模的材料，体模材料在4℃～8℃冰箱冷藏室保存；
(5)制备质量百分比浓度为15％～25％的硫酸铵溶液，用刀将步骤(4)制备的块状体模材料切成厚度为0.2cm～0.5cm的薄片，将薄片状体模材料浸泡在上述硫酸铵溶液中，保持10～24小时；
完成块状体模的制备后，采用硫酸铵溶液浸泡体模的方法增强体模材料的韧性。向蛋白质的水溶液中加入无机盐离子可以使蛋白质发生沉淀析出，即所谓的“盐析效应”。根据改变蛋白质溶解能力的顺序将无机盐离子进行排序，即为Hofmeister离子序列。Hofmeister系列中的NH4
通常情况下临床应用中所需的体模尺寸较大，然而上述用盐溶液浸泡体模的方法作用深度有限(约为0.5cm)，用该方法处理大块体模材料则只能做到优化体模表面及浅层内部的韧性，而无法使得体模材料内部(深度大于0.5cm的部分)韧性增强，所以如果单纯用这一方法处理块状体模则无法制得大块韧性体模。
针对上述盐溶液浸泡方法作用深度有限的问题，用刀将制备好的块状体模切成厚度较小的薄片状。虽然盐溶液浸泡的方法作用深度有限，但是我们切割体模时让薄片状体模厚度小，使得用盐溶液浸泡薄片状体模时能够完全把薄片状体模浸透，从而增强整个薄片状体模的韧性。
(6)将步骤(5)的用硫酸铵溶液处理后的薄片状体模材料贴合在一起，利用水凝胶材料的自愈合性使得增韧的薄片状体模的界面相互交联，该过程有如下三种方法：
第一种方法为施加外力：
步骤(5)中的薄片状体模材料贴合在一起形成的块状体模材料，在最外层的两片体模上施加0.5kPa～5kPa的均布压应力，利用外部压力促进体模界面之间的自愈合，保持压力5～20小时后去除外部压力，即制得大尺寸高韧性体模；
第二种方法为提高温度：
将步骤(5)中的薄片状体模材料贴合在一起形成的块状体模材料并置于步骤(4)的容器内，将容器密封后置于水浴锅内水浴加热，控制温度为30℃～40℃，该温度高于常温可以起到促进界面之间自愈合的作用，同时低于明胶体模的熔点防止体模在加热过程中受热融化。水浴加热过程持续2～10小时，即制得大尺寸高韧性体模；
第三种方法为超声处理：
将步骤(5)中的薄片状体模材料贴合在一起形成的块状体模材料置于步骤(4)的容器内，将容器密封后置于产品型号为KQ-300GVDV的恒温数控超声波清洗器内，控制超声频率为40kHz～100kHz，控制超声功率为120W～400W，利用超声波的机械作用、致热作用、空化效应促进薄片状体模界面之间的自愈合，超声波作用持续30～480分钟，即制得大尺寸高韧性体模。
以上超声处理的作用，一是机械作用，主要由超声波振动引起，可以用于促进水凝胶自愈合。二是致热作用，由于组织吸收声能，超声波作用于机体时可产生热，从而促进水凝胶自愈合。三是空化效应，由超声波发生器发出高频振荡讯号，通过换能器转换成高频机械振荡而传播到介质中，超声波在介质中疏密相间地向彰辐射，使液体流动而产生数以万计的微小气泡，这些气泡在超声波纵向传播的负压区形成、生长，而在正压取迅速闭合，即“空化”效应，在这种空化效应的过程中连续不断产生的高压会不断冲击物体表面。
体模是基于明胶的水凝胶材料，水凝胶材料具有良好的生物相容性和自愈合性，在临床医学中经常被用作伤口粘合剂，基于分子(单体、大分子或者聚合物)在水分子中的扩散实现组织粘接，对生物组织可以起到愈合、止血的作用。
通常情况下用于设备验核或者医生培训的体模尺寸较大，本发明利用水凝胶的自愈合性制备大尺寸高韧性体模，并可以根据实际临床应用的需求制备不同尺寸的块状韧性体模。
以下介绍本发明方法的实施例：
实施例1：
(1)将明胶颗粒放入水中，明胶颗粒在水中的质量百分比为5％，在75℃水浴加热，待明胶颗粒完全溶解，得到第一溶液；
(2)在第一溶液中依次加入卡拉胶和山梨酸钾，卡拉胶的加入质量百分比为1％,山梨酸钾的加入质量百分比为1％，水浴加热并不断搅拌，至其完全溶解，得到第二溶液，
(3)在第二溶液中加入散射子纤维素，纤维素的加入质量百分比为1％，搅拌后得到不透明的体模悬浊液；
(4)将体模悬浊液沿容器壁缓慢导入与所需体模相应尺寸的容器中，并立刻将容器置于-4℃冰箱冷冻室中35分钟使容器中的体模悬浊液快速凝固，凝固后即为制备体模的材料，体模材料在6℃冰箱冷藏室保存；
(5)制备质量百分比浓度为20％的硫酸铵溶液，用刀将步骤(4)制备的块状体模材料切成厚度为0.3cm的薄片，将薄片状体模材料浸泡在上述硫酸铵溶液中，保持12小时；
(6)将步骤(5)中用硫酸铵溶液处理后的薄片状体模材料贴合在一起形成的块状体模材料，在最外层的两片体模上施加2kPa的均布压应力，利用外部压力促进体模界面之间的自愈合，保持压力12小时后去除外部压力，即制得大尺寸高韧性体模；
实施例2：
(1)将明胶颗粒放入水中，明胶颗粒在水中的质量百分比为10％，在70℃水浴加热，待明胶颗粒完全溶解，得到第一溶液；
(2)在第一溶液中依次加入卡拉胶和山梨酸钾，卡拉胶的加入质量百分比为0.5％,山梨酸钾的加入质量百分比为0.6％，水浴加热并不断搅拌，至其完全溶解，得到第二溶液，
(3)在第二溶液中加入散射子纤维素，纤维素的加入质量百分比为0.6％，搅拌后得到不透明的体模悬浊液；
(4)将体模悬浊液沿容器壁缓慢导入与所需体模相应尺寸的容器中，并立刻将容器置于-8℃冰箱冷冻室中30分钟使容器中的体模悬浊液快速凝固，凝固后即为制备体模的材料，体模材料在5℃冰箱冷藏室保存；
(5)制备质量百分比浓度为19％的硫酸铵溶液，用刀将步骤(4)制备的块状体模材料切成厚度为0.4cm的薄片，将薄片状体模材料浸泡在上述硫酸铵溶液中，保持18小时；
(6)将步骤(5)中的薄片状体模材料贴合在一起形成的块状体模材料并置于步骤(4)的容器内，将容器密封后置于水浴锅内水浴加热，控制温度为35℃，水浴加热过程持续5小时，即制得大尺寸高韧性体模；
实施例3：
(1)将明胶颗粒放入水中，明胶颗粒在水中的质量百分比为14％，在65℃水浴加热，待明胶颗粒完全溶解，得到第一溶液；
(2)在第一溶液中依次加入卡拉胶和山梨酸钾，卡拉胶的加入质量百分比为0.2％,山梨酸钾的加入质量百分比为1.5％，水浴加热并不断搅拌，至其完全溶解，得到第二溶液，
(3)在第二溶液中加入散射子纤维素，纤维素的加入质量百分比为1.5％，搅拌后得到不透明的体模悬浊液；
(4)将体模悬浊液沿容器壁缓慢导入与所需体模相应尺寸的容器中，并立刻将容器置于-15℃冰箱冷冻室中25分钟使容器中的体模悬浊液快速凝固，凝固后即为制备体模的材料，体模材料在4℃冰箱冷藏室保存；
(5)制备质量百分比浓度为21％的硫酸铵溶液，用刀将步骤(4)制备的块状体模材料切成厚度为0.5cm的薄片，将薄片状体模材料浸泡在上述硫酸铵溶液中，保持20小时；
(6)将步骤(5)中用硫酸铵溶液处理后的薄片状体模材料贴合在一起形成的块状体模材料置于步骤(4)的容器内，将容器密封后置于恒温数控超声波清洗器内，控制超声频率为45kHz，控制超声功率为200W，超声波作用持续180分钟，即制得大尺寸高韧性体模。
一种大尺寸韧性体模的制备方法专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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