专利摘要

一种注射用罗库溴铵原料药的干燥方法，属于原料药的制备技术领域。其特征在于：将罗库溴铵粗品溶于沸点低于60℃的有机溶剂中形成粗品溶液，再向粗品溶液中加入罗库溴铵粗品质量0.9~1.2倍量的中性氧化铝，搅拌1h~2h，然后经粗过滤器、精过滤器两道过滤后的滤液进入到控温罐中，控温罐内温度保持在10℃~35℃，停留时间5min~15min，然后滤液经雾化器雾化成雾滴后鼓入50℃~80℃的干燥塔内蒸发溶剂形成细粉，经旋风分离器收集后从底部出料口收集即得。本发明的注射用罗库溴铵原料药干燥方法，成功的以喷雾干燥工艺替代传统的真空烘箱干燥和真空冷冻干燥生产工艺。

权利要求

1.一种注射用罗库溴铵原料药的干燥方法，其特征在于：将罗库溴铵粗品溶于沸点低于60℃的有机溶剂中形成粗品溶液，再向粗品溶液中加入罗库溴铵粗品质量0.9~1.2倍量的中性氧化铝，搅拌1 h ~2h，然后经粗过滤器、精过滤器两道过滤后的滤液进入到控温罐中，控温罐内温度保持在10℃~35℃，停留时间5 min ~15min，然后滤液经雾化器雾化成雾滴后鼓入50℃~80℃的干燥塔内蒸发溶剂形成细粉，经旋风分离器收集后从底部出料口收集即得。

2.根据权利要求1所述的一种注射用罗库溴铵原料药的干燥方法，其特征在于：所述的粗品溶液所用沸点低于60℃的有机溶剂为二氯甲烷或丙酮。

3.根据权利要求1或2所述的一种注射用罗库溴铵原料药的干燥方法，其特征在于：所述的粗品溶液中罗库溴铵粗品的配制浓度为100 g/L ~200g/L。

4.根据权利要求1所述的一种注射用罗库溴铵原料药的干燥方法，其特征在于：所述的粗过滤器的滤膜孔径为1.0μm，所述的精过滤器的滤膜孔径为0.22μm。

5.根据权利要求1所述的一种注射用罗库溴铵原料药的干燥方法，其特征在于：所述的干燥塔内预先充入50℃~80℃的热空气。

6.根据权利要求5所述的一种注射用罗库溴铵原料药的干燥方法，其特征在于：所述的50℃~80℃的热空气为空气由风机抽入，经空气过滤器，空气除湿装置处理后进入气体加热器进行加热所得；所述50℃~80℃的热空气在热风分配器中均匀分配后再进入干燥塔。

7.根据权利要求6所述的一种注射用罗库溴铵原料药的干燥方法，其特征在于：所述的空气除湿装置为转轮除湿机，使空气露点达-5℃~5℃。

8.根据权利要求1所述的一种注射用罗库溴铵原料药的干燥方法，其特征在于：所述的干燥塔的塔底出料口温度为30℃~50℃，干燥塔内保持300 Pa ~500Pa的正压。

9.根据权利要求1所述的一种注射用罗库溴铵原料药的干燥方法，其特征在于：所述的控温罐内温度保持在20℃~25℃。

说明书

技术领域

一种注射用罗库溴铵原料药的干燥方法，属于原料药的制备技术领域。

背景技术

作为一种注射用原料药，罗库溴铵成品的质量要求很高，很多的文献及专利方法仅是对罗库溴铵质量中的一两个指标进行了改进，不能做到全面兼顾。

在罗库溴铵成品杂质中，长时间的光照及高温条件会产生杂质A，而在环境湿度较大的情况下，杂质C又容易产生。常规的真空干燥方法无法应用于罗库溴铵原料药的干燥，原因在于罗库溴铵在制备过程中，容易与溶剂键合形成溶剂化物，需要长时间的减压干燥溶剂残留方能降至限度以下，而长时间的高温干燥又会造成杂质A含量增加，从而使得产品质量不合格。

而采用常规方法的冷冻干燥，同样无法满足要求，因为此种方法是在高湿的环境下，同样需要很长时间方能干燥完毕，这就使得杂质C容易超标。专利US2006058275，通过加入乙酸和乙酸钠缓冲溶液，可以有效地抑制杂质C的生成，但乙酸钠的加入，使罗库溴铵成品的炽灼残渣严重超标。而专利CNIO3435674很好的解决了上述问题，取得了较好的效果，但一旦加入的醋酸有残留，则产品的碱度很容易不合格。另一方面，冷冻干燥方法生产成本高，干燥效率低，生产过程不连续，在大生产应用中会受到局限。

另外一种方法为喷雾干燥，与冷冻干燥方法相比，喷雾干燥的优势在于连续性、低耗能和劳动强度低。但是，目前，喷雾干燥设备主要用来生产、加工对微生物指标要求较低的食品及中药颗粒制剂，也会应用到自身具有抗菌效果的抗生素领域，但在非抗生素的注射用原料药领域，应用较少，因为该类药物质量要求需要无菌。通过尝试，发现常规喷雾干燥方法存在以下问题：

（1）现有的过滤装置使得制备的罗库溴铵产品澄清度不达标；

（2）在高温常压暴露环境中，空气中的水分使得杂质C瞬间急剧增加，超出限度范围；

（3）现有的干燥塔环境无法保证无菌，使得微生物超标。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种高效、高质量的注射用罗库溴铵原料药的干燥方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：该注射用罗库溴铵原料药的干燥方法，其特征在于：将罗库溴铵粗品溶于沸点低于60℃的有机溶剂中形成粗品溶液，再向粗品溶液中加入罗库溴铵粗品质量0.9~1.2倍量的中性氧化铝，搅拌1 h ~2h，然后经粗过滤器、精过滤器两道过滤后的滤液进入到控温罐中，控温罐内温度保持在10℃~35℃，停留时间5 min ~15min，然后滤液经雾化器雾化成雾滴后鼓入50℃~80℃的干燥塔内蒸发溶剂形成细粉，经旋风分离器收集后从底部出料口收集即得。

本发明公开了一种注射用罗库溴铵原料药的干燥方法，成功的以喷雾干燥工艺替代传统的真空烘箱干燥和真空冷冻干燥生产工艺。降低了生产成本，大大提高了生产效益。本发明首先将罗库溴铵粗品溶于沸点低于60℃的有机溶剂中，再利用中性氧化铝进行杂质吸附，以完成预处理；将预处理后的罗库溴铵溶液经过粗过滤器、精过滤器两道过滤后进入到特定环境的控温罐中。两次过滤可以有效地保证罗库溴铵产品的澄清度，使得产品的澄清度明显优于现在产品。而控温罐环境的设置，最大限度的保证了产品各项物理化学性质的稳定性。

优选的，所述的粗品溶液所用沸点低于60℃的有机溶剂为二氯甲烷或丙酮。优选的有机溶剂与罗库溴铵的分离性好，无残留，且能保证罗库溴铵在喷雾干燥中以最快的速率干燥成粉

优选的，所述的粗品溶液中罗库溴铵粗品的配制浓度为100 g/L ~200g/L。粗品溶液的配置浓度决定了过滤和干燥的效率，优选的浓度与工艺条件更加适应，能够以更快的速率获得成品。

优选的，所述的粗过滤器的滤膜孔径为1.0μm，所述的精过滤器的滤膜孔径为0.22μm。本发明采用粗过滤器与经过滤器相配合的形式进行过滤，能够在大大提高澄清度的同时，大大的提高过滤的效率。优选的滤膜孔径配合同时达到最高澄清度和最高的生产效率。

优选的，所述的干燥塔内预先充入50℃~80℃的热空气。

优选的，所述的50℃~80℃的热空气为空气由风机抽入，经空气过滤器，空气除湿装置处理后进入气体加热器进行加热所得；所述50℃~80℃的热空气在热风分配器中均匀分配后再进入干燥塔。利用高效处理的热空气，不断的鼓入替换，保证产品的纯净度，同时对雾滴形成包围式干燥，及时的带走溶剂，提高干燥效率。

优选的，所述的空气除湿装置为转轮除湿机，使空气露点达-5℃~5℃。经过转轮除湿机的空气露点达-5℃~5℃，气体中的水分含量降低至0.0054g/kg以下，达到绝干空气的标准，从而将水分对产品质量的影响降至最低，同时还可以有效的提高气体承载溶剂的能力，提高干燥效率。

优选的，所述的干燥塔的塔底出料口温度为30℃~50℃，干燥塔内保持300 Pa ~500Pa的正压。300 Pa ~500Pa的正压环境有利于干燥塔内无菌环境的实现，从而使产品微生物限度指标得到保证。

优选的，所述的控温罐内温度保持在20℃~25℃。优选的控温罐条件能更好的保证产品各项物理化学性质的稳定性。

与现有技术相比，本发明的一种注射用罗库溴铵原料药的干燥方法所具有的有益效果是：本发明的注射用罗库溴铵原料药干燥方法，成功的以喷雾干燥工艺替代传统的真空烘箱干燥和真空冷冻干燥生产工艺。降低了生产成本，大大提高了生产效益。首先将罗库溴铵粗品溶于沸点低于60℃的有机溶剂中，再利用中性氧化铝进行杂质吸附，以完成预处理；将预处理后的罗库溴铵溶液经过粗过滤器、精过滤器两道过滤后进入到特定环境的控温罐中。两次过滤可以有效地保证罗库溴铵产品的澄清度，使得产品的澄清度明显优于现在产品。而控温罐环境的设置，最大限度的保证了产品各项物理化学性质的稳定性。本发明技术解决了利用常规喷雾干燥方法难于生产无菌、热敏性原料药的技术难题，产品质量达到甚至个别指标超过欧洲药典EP7.5标准。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，其中实施例1为最佳实施例。

实施例1

将所得罗库溴铵粗品1000g溶入8L二氯甲烷中，再向粗品溶液中加入1000g的中性氧化铝，搅拌1 h，然后经滤膜孔径为1.0μm的粗过滤器、滤膜孔径为0.22μm的精过滤器两道过滤后的滤液进入到控温罐中，控温罐内温度保持在25℃，停留时间8min，然后滤液经雾化器雾化成雾滴后鼓入65℃的干燥塔内蒸发溶剂形成细粉，经旋风分离器收集后从底部出料口收集得到罗库溴铵成品925g。干燥塔内预先充入65℃的热空气，热空气为空气由风机抽入，经空气过滤器，空气除湿装置处理后进入气体加热器进行加热所得；65℃的热空气在热风分配器中均匀分配后再进入干燥塔。空气除湿装置为转轮除湿机，使空气露点达-5℃~5℃，气体中的水分含量降低至0.0054g/kg以下。干燥塔的塔底出料口温度为42℃，干燥塔内保持400Pa的正压。

实施例2

将所得罗库溴铵粗品1200g溶入8L丙酮中，再向粗品溶液中1320g的中性氧化铝，搅拌1 .5h，然后经滤膜孔径为1.0μm的粗过滤器、滤膜孔径为0.22μm的精过滤器两道过滤后的滤液进入到控温罐中，控温罐内温度保持在20℃，停留时间12min，然后滤液经雾化器雾化成雾滴后鼓入70℃的干燥塔内蒸发溶剂形成细粉，经旋风分离器收集后从底部出料口收集得到罗库溴铵成品1111g。干燥塔内预先充入70℃的热空气，热空气为空气由风机抽入，经空气过滤器，空气除湿装置处理后进入气体加热器进行加热所得；70℃的热空气在热风分配器中均匀分配后再进入干燥塔。空气除湿装置为转轮除湿机，使空气露点达-5℃~5℃，气体中的水分含量降低至0.0054g/kg以下。干燥塔的塔底出料口温度为45℃，干燥塔内保持450Pa的正压。

实施例3

将所得罗库溴铵粗品1400g溶入8L二氯甲烷中，再向粗品溶液中加入1400g的中性氧化铝，搅拌2h，然后经滤膜孔径为1.2μm的粗过滤器、滤膜孔径为0.20μm的精过滤器两道过滤后的滤液进入到控温罐中，控温罐内温度保持在25℃，停留时间10min，然后滤液经雾化器雾化成雾滴后鼓入75℃的干燥塔内蒸发溶剂形成细粉，经旋风分离器收集后从底部出料口收集得到罗库溴铵成品1294g。干燥塔内预先充入75℃的热空气，热空气为空气由风机抽入，经空气过滤器，空气除湿装置处理后进入气体加热器进行加热所得；75℃的热空气在热风分配器中均匀分配后再进入干燥塔。空气除湿装置为转轮除湿机，使空气露点达-5℃~5℃，气体中的水分含量降低至0.0054g/kg以下。干燥塔的塔底出料口温度为35℃，干燥塔内保持350Pa的正压。

实施例4

将所得罗库溴铵粗品800g溶入8L二氯甲烷或丙酮中，再向粗品溶液中加入720g的中性氧化铝，搅拌1 h，然后经滤膜孔径为0.8μm的粗过滤器、滤膜孔径为0.20μm的精过滤器两道过滤后的滤液进入到控温罐中，控温罐内温度保持在10℃，停留时间15min，然后滤液经雾化器雾化成雾滴后鼓入50℃的干燥塔内蒸发溶剂形成细粉，经旋风分离器收集后从底部出料口收集得到罗库溴铵成品742g。干燥塔内预先充入50℃的热空气，热空气为空气由风机抽入，经空气过滤器，空气除湿装置处理后进入气体加热器进行加热所得；50℃的热空气在热风分配器中均匀分配后再进入干燥塔。空气除湿装置为转轮除湿机，使空气露点达-5℃~5℃，气体中的水分含量降低至0.0054g/kg以下。干燥塔的塔底出料口温度为30℃，干燥塔内保持500Pa的正压。

实施例5

将所得罗库溴铵粗品1600g溶入8L二氯甲烷或丙酮中，再向粗品溶液中加入1920的中性氧化铝，搅拌2h，然后经滤膜孔径为1.0μm的粗过滤器、滤膜孔径为0.22μm的精过滤器两道过滤后的滤液进入到控温罐中，控温罐内温度保持在35℃，停留时间5 min，然后滤液经雾化器雾化成雾滴后鼓入80℃的干燥塔内蒸发溶剂形成细粉，经旋风分离器收集后从底部出料口收集得到罗库溴铵成品1483g。干燥塔内预先充入80℃的热空气，热空气为空气由风机抽入，经空气过滤器，空气除湿装置处理后进入气体加热器进行加热所得；80℃的热空气在热风分配器中均匀分配后再进入干燥塔。空气除湿装置为转轮除湿机，使空气露点达-5℃~5℃，气体中的水分含量降低至0.0054g/kg以下。干燥塔的塔底出料口温度为50℃，干燥塔内保持300 Pa的正压。

对比例1

冻干方法：将罗库溴铵粗品10.0g溶于80ml二氯甲烷中，加入氧化铝8.0g，剧烈搅拌2小时，先用滤纸过滤一遍，再用有机滤膜过滤一遍，将所得滤液滴加到500ml剧烈搅拌的乙醚中，氮气保护下过滤；向500ml单口瓶中加入去离子水l00ml，小心加入10%稀醋酸调溶液pH=4.2，然后将所得滤饼加入到上述溶液中，振荡溶解，倒入到培养皿中，将培养皿放入到冻干箱内，2小时内降温到-40℃以下，使其快速冻结。抽真空，30分钟内使箱内大气压达到1.33Pa。保温真空干燥48小时以上，直至水分≤1.0%，最后得到罗库溴铵8.6g。

对比例2

将所得罗库溴铵粗品100g溶入800ml二氯甲烷中，加入100g中性氧化铝，剧烈搅拌1.5小时，然后经过1.0μm的过滤器，将所得滤液直接打入雾化器中，雾化成的细小的雾滴，在干燥塔内与经过空气加热器预先加热好的热空气接触，溶剂迅速被蒸发并形成细粉，经旋风分离器收集后从底部出料口排出；得到罗库溴铵成品99.0g。

对比例3

将所得罗库溴铵粗品100g溶入800ml二氯甲烷中，加入100g中性氧化铝，剧烈搅拌1.5小时，然后经滤膜孔径为1.0μm的粗过滤器、滤膜孔径为0.22μm的精过滤器两道过滤后，将所得滤液直接打入雾化器中，雾化成的细小的雾滴，在干燥塔内与经过空气加热器预先加热好的热空气接触，溶剂迅速被蒸发并形成细粉，经旋风分离器收集后从底部出料口排出；得到罗库溴铵成品99.0g。

表1 产品喷雾干燥后澄清度检测结果

。

实施例与对比例所得产品质量对比见表2、表3。

表2 实施例产品质量结果

。

表3 对比例产品质量结果

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通过上表可以看出，本发明方法在满足产品质量各项指标均能合格的前提下，简化了工艺操作，提高了干燥效率，且能够应用于批量生产。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

一种注射用罗库溴铵原料药的干燥方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。