专利摘要
本发明涉及式（I）的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或任意比例的立体异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，和特别是外消旋体混合物，以及其制备方法，其在肽合成中的用途，所述肽和所述肽的用途。
权利要求
1.式（I）的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或任意比例的立体异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，并且特别是外消旋体混合物，
其中：
-Y代表CN、NO2、NR6R7或CH2NR6R7基团，
-Z代表H或CH3，
-R代表氢或氟原子或者CH3、CH2F、CH2OSiRa1Rb1Rc1、CH2OR8、CH2OC(O)R9、CH2OCO2R10、CH2OC(O)NR11R12、CH2OP(O)(OR13)2或CH2OSO3R14基团，
-R1和R2彼此独立地代表氟原子或OSiRa2Rb2Rc2、OR15、OC(O)R16、OCO2R17、OC(O)NR18R19、OP(O)(OR20)2或OSO3R21基团，
-R3代表氟原子或OSiRa3Rb3Rc3、OR22、OC(O)R23、OCO2R24、OCONR25R26、OP(O)(OR27)2、OSO3R28、N3、邻苯二甲酰亚胺基、NR29R30、NR31C(O)R32、NR33C(O)OR34、N(C(O)R35)C(O)R36、N(C(O)R37)C(O)OR38和N(C(O)OR39)C(O)OR40基团，
-R4代表氢或卤素原子或OSiRa4Rb4Rc4、OR41、OC(O)R42、OCO2R43、OCONR44R45、OP(O)(OR46)2或OSO3R47基团，
或者R和R1与携带它们的碳原子一起形成具有下式的环状缩醛：
和/或（R1和R2）、（R2和R3）和/或（R3和R4），与携带它们的碳原子一起形成具有下式的环状缩醛：
和
-R5代表氢或卤素原子或R48、OR49或NR50R51基团，
其中：
·R6代表：
-氢原子，
-（C1-C6）烷基、（C2-C6）烯基、（C2-C6）炔基、（C3-C7）环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-（C1-C6）烷基、杂芳基-（C1-C6）烷基、（C1-C6）-烷基-芳基或（C1-C6）-烷基-杂芳基基团，该基团可能由一种或多种基团取代，所述基团选自卤素原子、OH、COOH和CHO，
-C(O)R52基团，或
-C(O)OR53基团，
·R7代表：
-氢原子，
-（C1-C6）烷基、（C2-C6）烯基、（C2-C6）炔基、（C3-C7）环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-（C1-C6）烷基、杂芳基-（C1-C6）烷基、（C1-C6）-烷基-芳基或（C1-C6）-烷基-杂芳基基团，该基团可能由一种或多种基团取代，所述基团选自卤素原子、OH、COOH和CHO，
-C(O)R52基团，
-C(O)OR53基团，或
-N-保护基团，
·R8、R15、R22和R41彼此独立地代表氢原子；O-保护基团；或（C1-C6）烷基、（C2-C6）烯基、（C2-C6）炔基、（C3-C7）环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-（C1-C6）烷基、杂芳基-（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷基-芳基、（C1-C6）-烷基-杂芳基、糖或多糖基团，该基团可能由一种或多种基团取代，所述基团选自卤素原子、OH、COOH和CHO，
·R9、R10、R16、R17、R23、R24、R32、R34至R40、R42、R43、R48、R52和R53彼此独立地代表（C1-C6）烷基、（C2-C6）烯基、（C2-C6）炔基、（C3-C7）环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-（C1-C6）烷基、杂芳基-（C1-C6）烷基、（C1-C6）-烷基-芳基或（C1-C6）-烷基-杂芳基基团，该基团可能由一种或多种基团取代，所述基团选自卤素原子、OH、COOH和CHO，
·R11、R12、R18、R19、R25、R26、R29至R31、R33、R44、R45、R50和R51彼此独立地代表氢原子或（C1-C6）烷基、（C2-C6）烯基、（C2-C6）炔基、芳基、杂芳基、芳基-（C1-C6）烷基、杂芳基-（C1-C6）烷基、（C1-C6）-烷基-芳基或（C1-C6）-烷基-杂芳基基团，该基团可能由一种或多种基团取代，所述基团选自卤素原子、OH、COOH和CHO，
·R13、R14、R20、R21、R27、R28、R46和R47彼此独立地代表氢原子或（C1-C6）烷基基团，
·R49代表：
-氢原子，
-（C1-C6）烷基、（C2-C6）烯基、（C2-C6）炔基、（C3-C7）环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-（C1-C6）烷基、杂芳基-（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷基-芳基或（C1-C6）-烷基-杂芳基基团，该基团可能由一种或多种基团取代，所述基团选自卤素原子、OH、COOH和CHO，或
-O-保护基团，
·Ra1至Ra4、Rb1至Rb4和Rc1至Rc4彼此独立地代表（C1-C6）烷基、芳基或芳基-（C1-C6）烷基基团，和
·Rd与Re彼此独立地代表氢原子或（C1-C6）烷基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其对应于式（Iα）或（Ιβ）的化合物：
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、Z和Y如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其特征在于R代表CH2OR8基团；R1和R2彼此独立地代表OR15基团；并且R3代表OR22或NR31C(O)R32基团，R8、R15和R22有利地代表氢原子或O-保护基团，R31有利地代表氢原子和R32代表（C1-C6）烷基基团。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于R4代表氢原子或OR41基团，R41有利地代表氢原子或O-保护基团。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于Y代表NR6R7或CH2NR6R7基团，其中R6和R7如权利要求1所定义，并且特别是其中R6代表氢原子或（C1-C6）烷基基团和R7代表：
-氢原子，
-（C1-C6）烷基、芳基或芳基-（C1-C6）烷基基团，
-C(O)R52基团，其中R52如上所定义并且特别地代表（C1-C6）烷基、芳基或芳基-（C1-C6）烷基基团，
-C(O)OR53基团，其中R53如上所定义并且特别地代表（C1-C6）烷基、芳基或芳基-（C1-C6）烷基基团，或
-N-保护基团。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其特征在于R5代表OR49基团，其中R49如权利要求1所定义，并且有利地代表氢原子、（C1-C6）烷基基团或O-保护基团。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其特征在于Y代表NR6R7或CH2NR6R7基团，并且R5代表OR49基团，其中：
-R6和R7各自代表氢原子并且R49代表O-保护基团如（C1-C6）烷基基团，或
-R49和R6各自代表氢原子并且R7代表N-保护基团。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其特征在于其选自下列化合物：
9.一种制备根据权利要求1至8中任一项所述的式（I）的化合物的方法，所述式（I）的化合物中Z=H，其包含以下连续的步骤：
a）式（II）的化合物的脱水：
其中R、R1、R2、R3、R4、R5和Y如权利要求1所定义，
以得到式（III）的化合物：
其中R、R1、R2、R3、R4、R5和Y如权利要求1所定义，和
b）在先前步骤中获得的式（III）的化合物的氢化，以得到其中Z=H的式（I）的化合物。
10.一种制备根据权利要求1至8中任一项所述的式（I）的化合物的方法，所述式（I）的化合物中Z=CH3，其包含以下连续的步骤：
i）式（VII）的化合物与式（V）的化合物的反应，以得到式（VIII）的化合物：
其中R、R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义，
Y-CH2-COR5 （V）
其中R5如权利要求1所定义并且Y=NO2或CN，
其中R、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义并且Y=NO2或CN，
ii）任选地，在先前步骤i）中获得的式（VIII）的化合物的还原，以得到其中Z=CH3并且Y=NO2或CN的式（I）的化合物，
iii）任选地，在先前步骤ii）中获得的式（I）的化合物的NO2或CN官能团的还原，以得到其中Z=CH3并且Y=NH2或CH2NH2的式（I）的化合物，和
iv）任选地，在先前步骤iii）中获得的式（I）的化合物的氨基官能团的取代，以得到其中Z=CH3并且Y=NR6R7或CH2NR6R7，但条件是至少R6或R7不是氢原子的式（I）的化合物。
11.根据权利要求1所述的式（I）的化合物，特别是根据权利要求7所述的式（I）的化合物代替氨基酸在肽合成中的用途，所述式（I）的化合物中Y=NH2或CH2NH2和/或R5=OH，所述氨基酸如丝氨酸或苏氨酸。
12.一种肽（VI），其中至少一个氨基酸，如丝氨酸或苏氨酸，被根据权利要求1所述的式（I）的化合物替换，所述式（I）的化合物中Y=NHR7或CH2NHR7，并且特别是NHR7，和/或R5=OH，所述Y和/或R5基团借助于肽键被连接至所述肽的氨基酸。
13.根据权利要求12所述的肽，其选自下列化合物：
14.根据权利要求12所述的肽（VI），其用作药物。
15.根据权利要求12所述的肽（VI），其用作旨在治疗或预防病毒性、细菌性或炎症性疾病的药物或者用作癌症疫苗。
16.根据权利要求15所述的肽（VI），其用作癌症疫苗，其特征在于，整合于所述肽中的式（I）的化合物代表抗原Tn的模拟物。
17.根据权利要求1至8中任一项所述的式（I）的化合物作为抗原Tn的模拟物的用途。
18.一种药物或化妆品组合物，其包含至少一种根据权利要求12所述的肽（VI）和药学上可接受的载体，例如半抗原、蛋白质、化学骨架或载体基质。
19.根据权利要求12所述的肽（VI）在保存生物材料中的用途，特别是在低于37℃的温度下，如低于0℃的温度，所述生物材料如细胞、组织和器官。
20.根据权利要求12所述的肽（VI）的化妆品用途。
21.根据权利要求20所述的化妆品用途，其用于皮肤抗老化应用。
说明书
技术领域
本发明涉及糖苷-CF2-丝氨酸或糖苷-CF2-苏氨酸衍生物，其作为糖苷-O-丝氨酸或糖苷-O-苏氨酸模拟物，以及其制备方法，其在肽合成中的用途，所述肽和所述肽的用途。
背景技术
糖基化是在50%以上的所有蛋白质中存在的一种共翻译修饰（co-translational modification）或翻译后修饰（post-translational modification）。氨基酸（如丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、羟赖氨酸或羟脯氨酸）的羟基官能团上的O-糖基化是最常见的修饰。
在许多生化过程中（如受精、胚胎形成、神经发育、免疫应答、炎症反应、细胞间识别和细胞生长的调控）涉及到糖蛋白（其存在于细胞膜中）。在癌变过程中，在存在于细胞表面上的糖的结构中观察到重要的变化。此外，宿主细胞的糖通常被不同的病原体使用以允许其进入细胞。
出于所有这些原因，糖蛋白对于众多疗法如抗炎、抗细菌、抗病毒，特别是抗癌疗法是重要的关键性信使。
癌症代表死亡率的首要原因。在全球的角度来看，预计在未来的30年中癌症的数量将翻倍。因此，新型抗癌化合物的发现是主要的努力方向。
实际上，数种治疗方法被用于治疗癌症如外科手术、化学疗法、放射疗法或免疫疗法。然而，3种首要的可能性或者是非常侵害性的或者导致副作用，如对于化疗有脱发、恶心、腹泻和红细胞减少。
因此，人们研究新方法以改善针对癌症的治疗，尤其是通过“被动”或“主动”免疫疗法。最后一种看起来非常有前途并且在于刺激针对特异性肿瘤抗原的免疫应答。
事实上，已经在肿瘤细胞的表面上观察到粘蛋白表达的修饰。这些糖蛋白在肿瘤上皮细胞的表面上过度表达。
此外，与健康细胞相反，由于异常的糖基化，癌细胞在其表面上具有更短的肽单位，这允许糖类型的特异性肿瘤抗原的识别。
糖苷表位的实例如下所示：
这些抗原的共同合成子是Gal-O-Ser/Thr部分。该部分目前正被广泛研究用于开发合成抗癌疫苗。
这种结构的缺点在于其中的O-糖基键容易被酶体系如水解酶裂解。
这促使许多研究小组设计天然的糖缀合物的模拟物，以改善它们在生物介质中的稳定性。在这个领域中，关于C-糖苷类的研究是最多的，其中O-糖基键的氧原子被对循环酶较不敏感的亚甲基基团替代。然而，即使稳定性得到改善，CH2基团也不是优良的氧模拟物，并且接近该化合物也不是那么简单的。
因此，本发明的发明人开发了糖基-CF2-丝氨酸或糖基-CF2-苏氨酸衍生物的合成，这也构成一种合成上的挑战。广泛的合成方法学的发展对于成功地合成目标化合物是必要的。
事实上，由于电子原因，二氟亚甲基部分（-CF2-）是一种更好的氧原子模拟物。CF2基团具有与氧原子非常接近的电负性，两个氟原子发挥氧原子的两个电子对的作用。此外，C-F键更稳定，从而改善了最终分子的稳定性。因此，CF2基团是比CH2基团更好的氧原子模拟物。
将这种糖基-CF2-丝氨酸或糖基-CF2-苏氨酸衍生物引入多肽或蛋白质部分稳定了所得的糖肽或糖蛋白，特别是对抗糖苷酶、蛋白酶以及酸性或碱性条件。
发明内容
因此，本发明涉及式（I）的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或任意比例的立体异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，和特别是外消旋体混合物，
其中：
-Y代表CN、NO2、NR6R7或CH2NR6R7基团，
-Z代表H或CH3，
-R代表氢或氟原子或者CH3、CH2F、CH2OSiRa1Rb1Rc1、CH2OR8、CH2OC(O)R9、CH2OCO2R10、CH2OC(O)NR11R12、CH2OP(O)(OR13)2或CH2OSO3R14基团，
-R1和R2彼此独立地代表氟原子或OSiRa2Rb2Rc2、OR15、OC(O)R16、OCO2R17、OC(O)NR18R19、OP(O)(OR20)2或OSO3R21基团，
-R3代表氟原子或OSiRa3Rb3Rc3、OR22、OC(O)R23、OCO2R24、OCONR25R26、OP(O)(OR27)2、OSO3R28、N3、邻苯二甲酰亚胺基、NR29R30、NR31C(O)R32、NR33C(O)OR34、N(C(O)R35)C(O)R36、N(C(O)R37)C(O)OR38和N(C(O)OR39)C(O)OR40基团，
-R4代表氢或卤素原子或OSiRa4Rb4Rc4、OR41、OC(O)R42、OCO2R43、OCONR44R45、OP(O)(OR46)2或OSO3R47基团，
或者R和R1，与携带它们的碳原子一起，形成具有下式的环状缩醛：
和/或（R1和R2）、（R2和R3）和/或（R3和R4），与携带它们的碳原子一起，形成具有下式的环状缩醛：
和
-R5代表氢或卤素原子或R48、OR49或NR50R51基团，
其中：
·R6代表：
-氢原子，
-（C1-C6）烷基、（C2-C6）烯基、（C2-C6）炔基、（C3-C7）环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-（C1-C6）烷基、杂芳基-（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷基-芳基或（C1-C6）-烷基-杂芳基基团，该基团可能由一种或多种基团取代，所述基团选自卤素原子、OH、COOH和CHO；优选（C1-C6）烷基、（C2-C6）烯基、（C2-C6）炔基、（C3-C7）环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基-（C1-C6）烷基、杂芳基-（C1-C6）烷基基团，该基团可能由一种或多种基团取代，所述基团选自卤素原子、OH、COOH和CHO，
-C(O)R52基团，或
-C(O)OR53基团，
·R7代表：
-氢原子，
-（C1-C6）烷基、（C2-C6）烯基、（C2-C6）炔基、（C3-C7）环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-（C1-C6）烷基、杂芳基-（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷基-芳基或（C1-C6）-烷基-杂芳基基团，该基团可能由一种或多种基团取代，所述基团选自卤素原子、OH、COOH和CHO；优选（C1-C6）烷基、（C2-C6）烯基、（C2-C6）炔基、（C3-C7）环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基-（C1-C6）烷基、杂芳基-（C1-C6）烷基基团，该基团可能由一种或多种基团取代，所述基团选自卤素原子、OH、COOH和CHO，
-C(O)R52基团，
-C(O)OR53基团，或
-N-保护基团，
·R8、R15、R22和R41彼此独立地代表氢原子、O-保护基团或（C1-C6）烷基、（C2-C6）烯基、（C2-C6）炔基、（C3-C7）环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-（C1-C6）烷基、杂芳基-（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷基-芳基、（C1-C6）-烷基-杂芳基、糖或多糖基团，该基团可能由一种或多种基团取代，所述基团选自卤素原子、OH、COOH和CHO；并且特别是氢原子、（C1-C6）烷基、芳基、芳基-（C1-C6）烷基、糖或多糖基团，该基团可能由一种或多种基团取代，所述基团选自卤素原子、OH、COOH和CHO，
·R9、R10、R16、R17、R23、R24、R32、R34至R40、R42、R43、R48、R52和R53彼此独立地代表（C1-C6）烷基、（C2-C6）烯基、（C2-C6）炔基、（C3-C7）环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-（C1-C6）烷基、杂芳基-（C1-C6）烷基、（C1-C6）-烷基-芳基或（C1-C6）-烷基-杂芳基基团，该基团可能由一种或多种基团取代，所述基团选自卤素原子、OH、COOH和CHO；并且特别是（C1-C6）烷基、芳基或芳基-（C1-C6）烷基基团，该基团可能由一种或多种基团取代，所述基团选自卤素原子、OH、COOH和CHO；
·R11、R12、R18、R19、R25、R26、R29至R31、R33、R44、R45、R50和R51彼此独立地代表氢原子或（C1-C6）烷基、（C2-C6）烯基、（C2-C6）炔基、芳基、杂芳基、芳基-（C1-C6）烷基、杂芳基-（C1-C6）烷基、（C1-C6）-烷基-芳基或（C1-C6）-烷基-杂芳基基团，该基团可能由一种或多种基团取代，所述基团选自卤素原子、OH、COOH和CHO；有利地是氢原子或（C1-C6）烷基、（C2-C6）烯基、（C2-C6）炔基、芳基-（C1-C6）烷基、杂芳基-（C1-C6）烷基基团，该基团可能由一种或多种基团取代，所述基团选自卤素原子、OH、COOH和CHO；并且特别是氢原子或（C1-C6）烷基、芳基或芳基-（C1-C6）烷基基团，该基团可能由一种或多种基团取代，所述基团选自卤素原子、OH、COOH和CHO，
·R13、R14、R20、R21、R27、R28、R46和R47彼此独立地代表氢原子或（C1-C6）烷基基团，
·R49代表：
-氢原子，
-（C1-C6）烷基、（C2-C6）烯基、（C2-C6）炔基、（C3-C7）环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-（C1-C6）烷基、杂芳基-（C1-C6）烷基、（C1-C6）-烷基-芳基或（C1-C6）-烷基-杂芳基基团，该基团可能由一种或多种基团取代，所述基团选自卤素原子、OH、COOH和CHO，或
-O-保护基团，
·Ra1至Ra4、Rb1至Rb4和Rc1至Rc4彼此独立地代表（C1-C6）烷基、芳基或芳基-（C1-C6）烷基基团，和
·Rd和Re彼此独立地代表氢原子或（C1-C6）烷基基团。
为了本发明的目的，术语“药学上可接受的”是指对药物组合物的制备是有用的，并且对于药物用途通常是安全和无毒的。
在本发明的框架中，术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，其是如上所定义的药学上可接受的，并且其具有对应化合物的药理活性。这种盐包括：
（1）水合物和溶剂化物，
（2）与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等形成的酸式加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸和三氟乙酸等形成的酸加成盐，和
（3）当化合物中存在的酸质子或者被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代，或者与有机碱或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包含二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包含氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
为了本发明的目的，“互变异构体”指化合物（I）的糖可以假定的各种互变异构体形式，即吡喃糖（6元环）、呋喃糖（5元环）或直链的（开环形式）形式。
然而，只有当原子团R4代表OH基团，R1也不得不代表OH基团以使本发明的化合物可以是呋喃糖形式时，本发明的化合物才可以假定各种互变异构体形式。
因此，例如，在半乳糖系列中，本发明的化合物可能以下列各种形式出现：
在封闭的吡喃糖和呋喃糖形式中，异头碳可以出现在两种不同的构型中。
本发明的化合物可以假定不同的互变异构体形式，所述互变异构体形式可以以平衡状态存在于溶液中，其中任选地相对于其它互变异构体形式为主要互变异构体形式，或者在某些情况下，本发明的化合物可以假定只有一种互变异构体形式，如只有呋喃糖形式。
在最后一种情况下，其中糖假定只有一种互变异构体形式，当R4=OH被转化时（特别是通过OH基团的取代或者转换为氢原子或卤素原子），有可能限制该互变异构体形式中糖的构型。
在本发明的意义范围之内，“立体异构体”指非对映异构体或对映异构体。因此，这些是光学异构体。彼此不互为镜像的立体异构体因此被称为“非对映异构体”，而非重叠镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。
特别地，本发明化合物的糖部分可以可以属于D或L系列，并且优选属于D系列。
键合至四个不相同的取代基的碳原子被称为“手性中心”。
两种对映异构体的等摩尔混合物被称为外消旋体混合物。
在本发明中使用的术语“卤素”是指氟、溴、氯或碘原子。有利地，其为氟原子。
在本发明中使用的术语“（C1-C6）-烷基”是指包含1至6个碳原子的饱和的，直链或支链的烃链，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基基团。
在本发明中使用的术语“（C2-C6）-烯基”是指包含至少一个双键并且包含2至6个碳原子的直链或支链的烃链，例如，如乙烯基（乙烯基）或丙烯基基团。
在本发明中使用的术语“（C2-C6）-炔基”是指包含至少一个三键并且包含2至6个碳原子的直链或支链的烃链，例如，如乙炔基或丙炔基基团。
在本发明中使用的术语“（C3-C7）-环烷基”是指包含3至7个（有利地是5至7个）碳原子的饱和的烃环，特别是环己基、环戊基或环庚基基团。
在本发明中使用的术语“杂环烷基”是指具有5至7元并且含有一个或多个（有利地是一个或两个）杂原子（例如，如硫、氮或氧原子）的饱和的烃环，例如，如四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊烷基基团。
在本发明中使用的术语“芳基”是指优选包含5至10个碳原子并且包括一个或多个稠合环的芳香族基团，例如，如苯基或萘基基团。有利地，其为苯基。
在本发明中使用的术语“杂芳基”是指如上所定义的任意芳基基团，其中一个或多个碳原子被一个或多个（有利地是1至4个，甚至更有利地是1至2个）杂原子（例如，如硫、氮或氧原子）替换。杂芳基基团的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基或吲哚基基团。
在本发明中使用的术语“芳基-（C1-C6）-烷基”是指如上所定义的任意芳基基团，其借助于如上所定义的（C1-C6）-烷基基团被键合至分子。特别地，这种基团可以是苄基基团。
在本发明中使用的术语“杂芳基-（C1-C6）-烷基”是指如上所定义的杂芳基基团，其借助于如上所定义的（C1-C6）-烷基基团被键合至分子。
在本发明中使用的术语“（C1-C6）-烷基-芳基”是指如上所定义的（C1-C6）-烷基基团，其借助于如上所定义的芳基基团被键合至分子。特别地，这种基团可以是甲苯基基团。
在本发明中使用的术语“（C1-C6）-烷基-杂芳基”是指如上所定义的（C1-C6）-烷基基团，其借助于如上所定义的杂芳基基团被键合至分子。
在本发明中使用的术语“N-保护基团”是指在合成过程中旨在保护氨基基团避免不合意的反应的那些基团。Greene,“Protective Groups In Organic Synthesis”,(John Wiley&Sons,New York(1981))中披露了常用的N-保护基团。N-保护基团包含氨基甲酸酯类、酰胺类、N-烷基衍生物、氨基缩醛衍生物、N-苄基衍生物、亚胺衍生物、烯胺衍生物和N-杂原子衍生物。特别地，N-保护基团包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、苯磺酰基、苄基（Bn）、叔丁氧羰基（Boc）、苄氧羰基（Cbz）、三氯乙氧羰基（TROC）、烯丙氧羰基（Alloc）、芴甲氧羰基（FMOC）等。特别地，其为叔丁氧羰基、苄氧羰基或芴甲氧羰基基团。
在本发明中使用的术语“O-保护基团”是指在合成过程中旨在保护羟基基团避免不合意的反应的取代基，如Greene,“Protective Groups In Organic Synthesis”,(John Wiley&Sons,New York(1981))中披露的那些O-保护基团。O-保护基团包含（C1-C6）烷基基团类，如甲基、乙基、叔丁基；取代的甲基醚类，例如，甲氧基甲基（MOM）、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、苄基和三苯甲基；四氢吡喃醚类；取代的乙基醚类，例如，2,2,2-三氯乙基；和硅烷基醚类，例如，三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基（TBS）和叔丁基二苯基硅烷基。特别地，其为苄基或甲氧基甲基基团。
在本发明中使用的术语“糖”是指D或L形式的赤藓糖、苏阿糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、赤藓酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖或塔格糖。
在本发明中使用的术语“糖基团”是指如上所定义的糖，其借助于在其异头（anomeric）中心上存在的氧原子被键合至分子
在本发明中使用的术语“多糖”是指包含至少2个，优选2至10个如上所定义的糖的，借助于在一个糖的异头位置上的OH官能团和不在另一个糖的异头位置上的OH官能团之间形成的氧桥键合在一起的链。
在本发明中使用的术语“多糖基团”是指如上所定义的多糖，其借助于在末端糖的异头中心上存在的氧原子被键合至分子。
有利地，本发明的化合物基于下式（Iα）和（Ιβ）：
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、Z和Y如上所定义。
R可以代表CH2OSiRa1Rb1Rc1、CH2OR8、CH2OC(O)R9、CH2OCO2R10、CH2OC(O)NR11R12、CH2OP(O)(OR13)2或CH2OSO3R14基团，有利地是CH2OSiRa1Rb1Rc1、CH2OR8或CH2OC(O)R9基团，更有利地是CH2OR8或CH2OC(O)R9基团，甚至更有利地是CH2OR8基团。
特别地，R可以代表CH2OR8基团，其中R8代表氢原子、O-保护基团或（C1-C6）-烷基、芳基或芳基-（C1-C6）-烷基基团；或者CH2OC(O)R9基团，其中R9代表（C1-C6）-烷基、芳基或芳基-（C1-C6）-烷基基团。
更特别地，R可以代表CH2OR8基团，其中R8代表氢原子或O-保护基团。例如，R可以代表CH2OH或CH2OBn基团。
R1和R2可以彼此独立地代表OSiRa2Rb2Rc2、OR15、OC(O)R16、OCO2R17或OC(O)NR18R19基团，有利地是OSiRa2Rb2Rc2、OR15或OC(O)R16基团，更有利地是OR15或OC(O)R16基团，甚至更有利地是OR15基团。
特别地，R1和R2可以彼此独立地代表OR15基团，其中R15代表氢原子、O-保护基团或（C1-C6）-烷基、芳基或芳基-（C1-C6）-烷基基团；或者OC(O)R16基团，其中R16代表（C1-C6）-烷基、芳基或芳基-（C1-C6）-烷基基团。
更特别地，R1和R2可以彼此独立地代表OR15基团，其中R15代表氢原子或O-保护基团。例如，R1和R2可以代表的OH或OBn基团。
优选地，R1和R2是相同的，并且特别地代表OH或OBn基团。
特别地，R代表CH2OR8基团并且R1和R2彼此独立地代表OR15基团，R8和R15有利地代表氢原子或O-保护基团。R8和两个R15可以是相同的，如H或O-保护基团。
根据另一个特别的实施方案，R=CH2OH和R1=R2=OH或者R=CH2OBn和R1=R2=OBn。
根据第一个实施方案，R3代表OSiRa3Rb3Rc3、OR22、OC(O)R23、OCO2R24、OCONR25R26、NR29R30、NR31C(O)R32、NR33C(O)OR34、N(C(O)R35)C(O)R36、N(C(O)R37)C(O)OR38或N(C(O)OR39)C(O)OR40基团，有利地是OSiRa3Rb3Rc3、OR22、OC(O)R23、NR29R30、NR31C(O)R32或NR33C(O)OR34基团，更有利地是OR22、OC(O)R23或NR31C(O)R32基团，甚至更有利地是OR22或NR31C(O)R32基团。
特别地，R3可以代表OR22基团，其中R22代表氢原子、O-保护基团或（C1-C6）-烷基、芳基或芳基-（C1-C6）-烷基基团；OC(O)R23基团，其中R23代表（C1-C6）-烷基、芳基或芳基-（C1-C6）-烷基基团；或者NR31C(O)R32基团，其中R31代表氢原子或（C1-C6）-烷基、芳基或芳基-（C1-C6）-烷基基团和R32代表（C1-C6）烷基、芳基或芳基-（C1-C6）烷基基团。
更特别地，R3可以代表OR22基团，其中R22代表氢原子或O-保护基团；或者NR31C(O)R32基团，其中R31代表氢原子和R32代表（C1-C6）烷基。例如，R3可以代表OH、OBn、OMOM或NHAc基团。
根据第二个实施方案，R3可以代表OSiRa3Rb3Rc3、OR22、OC(O)R23、OCO2R24或OCONR25R26基团，有利地是OSiRa3Rb3Rc3、OR22或OC(O)R23基团，更有利地是OR22或OC(O)R23基团，甚至更有利地是OR22基团。
特别地，R3可以代表OR22基团，其中R22代表氢原子、O-保护基团或（C1-C6）-烷基、芳基或芳基-（C1-C6）-烷基基团；或者OC(O)R23基团，其中R23代表（C1-C6）-烷基、芳基或芳基-（C1-C6）-烷基基团。
更特别地，R3可以代表OR22基团，其中R22代表氢原子或O-保护基团。例如，R3可以代表OH、OBn或OMOM基团。
根据一个特别的实施方案，R1、R2和R3是相同的。
根据另一个特别的实施方案，R代表CH2OR8基团；R1和R2彼此独立地代表OR15基团；并且R3代表OR22基团，R8、R15和R22有利地代表氢原子或O-保护基团。R8和两个R15可以是相同的，如H或O-保护基团。R8、两个R15和R22也可以是相同的，如H或O-保护基团。
根据另一个特别的实施方案，R=CH2OH，R1=R2=OH或者R1=R2=R3=OH。
有利地，R4可以代表氢原子或卤素原子或OR41基团，并且特别是氢原子或OR41基团。
甚至更有利地，R4可以代表氢原子或卤素原子或者OH、O-保护基团、-O-（C1-C6）-烷基、-O-芳基或-O-（C1-C6）-烷基-芳基基团，并且特别是氢原子或者OH、O-保护基团、-O-（C1-C6）-烷基、-O-芳基或-O-（C1-C6）-烷基-芳基基团。
R4也可以代表氢原子或卤素原子或者OH、-O-（C1-C6）-烷基、-O-芳基和-O-（C1-C6）-烷基-芳基基团，并且特别是氢原子或者OH、-O-（C1-C6）-烷基、-O-芳基或-O-（C1-C6）-烷基-芳基基团。
特别地，R4可以代表氢原子或卤素（如Br、Cl、F）原子或者OH或O-保护基团，并且有利地是氢原子或OH或O-保护基团，如H、OH或OBn。
R4也可以代表氢原子或卤素（如Br、Cl、F）原子或者OH基团，如H或OH。
根据一个特别的实施方案，R4代表氢原子。
根据第一个实施方案，Y代表NO2或NR6R7基团，并且特别是NR6R7基团，其中R6和R7如前所定义，特别是其中R6代表氢原子或（C1-C6）烷基基团并且R7代表：
-氢原子，
-（C1-C6）烷基、芳基或芳基-（C1-C6）烷基基团；特别是（C1-C6）烷基或芳基-（C1-C6）烷基基团，
-C(O)R52基团，其中R52如上所定义并且特别地代表（C1-C6）烷基、芳基或芳基-（C1-C6）烷基基团，
-C(O)OR53基团，其中R53如上所定义并且特别地代表（C1-C6）烷基、芳基或芳基-（C1-C6）烷基基团，或
-N-保护基团，
根据第二个实施方案，Y代表CN或CH2NR6R7基团，并且特别是CH2NR6R7基团，其中R6和R7如前所定义，特别是其中R6代表氢原子或（C1-C6）烷基基团并且R7代表：
-氢原子，
-（C1-C6）烷基、芳基或芳基-（C1-C6）烷基基团；特别是（C1-C6）烷基或芳基-（C1-C6）烷基基团，
-C(O)R52基团，其中R52如上所定义并且特别地代表（C1-C6）烷基、芳基或芳基-（C1-C6）烷基基团，
-C(O)OR53基团，其中R53如上所定义并且特别地代表（C1-C6）烷基、芳基或芳基-（C1-C6）烷基基团，或
-N-保护基团，
有利地，R5代表OR49基团，其中R49如前所定义，并且有利地代表氢原子、（C1-C6）烷基基团或O-保护基团。
根据一个特别的实施方案（式（I-1）的化合物），Y代表NR6R7或CH2NR6R7基团，并且特别是NR6R7基团，并且R5代表OR49基团，其中：
-R6和R7各自代表氢原子并且R49代表O-保护基团如（C1-C6）烷基基团，或
-R49和R6各自代表氢原子并且R7代表N-保护基团如Boc、Cbz或FMOC基团。
在这种情况下，R优选代表CH2OR8基团，其中R8代表O-保护基团；R1和R2优选彼此独立地代表OR15基团，其中R15代表O-保护基团；并且R3优选代表OR22基团，其中R22代表O-保护基团或者NR31C(O)R32基团，其中R31代表氢原子和R32代表（C1-C6）烷基，并且特别地R3代表OR22基团。
R4可以代表氢原子或OR41基团，其中R41代表O-保护基团，并且特别地R4可以代表氢原子。
根据本发明的特别的实施方案，式（I）的化合物可以选自：
本发明还涉及一种用于制备如上所定义的其中Z=H的式（I）的化合物的方法，其包括以下连续的步骤：
i）式（II）的化合物的脱水：
其中R、R1、R2、R3、R4、R5和Y如上所定义，
以得到式（III）的化合物：
其中R、R1、R2、R3、R4、R5和Y如上所定义，和
ii）在先前步骤中获得的式（III）的化合物的氢化，以得到其中Z=H的式（I）的化合物。
步骤a）：
通过将羟基官能团转化为离去基团可以进行该步骤，所述离去基团如卤素原子、硫酸酯（-OS(O)2O-A1），磺酸酯（-OS(O)O-A1）或羧酸酯（-OC(O)-A1），其中A1代表（C1-C6）烷基、芳基、（C1-C6）烷基-芳基或芳基-（C1-C6）烷基基团，所述基团任选地由一个或多个氟原子取代。例如，这种离去基团可以是甲磺酸酯（-OSO2Me）、甲苯磺酸酯（-OSO2-PhMe）、三氟甲磺酸酯（-OSO2CF3）或乙酸酯（-OC(O)CH3）。
然后，所述离去基团在碱如三乙胺的存在下被消除。
例如，该步骤可以在甲磺酰氯（MsCl）和碱如三乙胺的存在下进行。
通过与Burgess反应试剂或者Martin过硫酸盐反应，也可以直接从羟基官能团进行该消除步骤，即无需首先将其转化为离去基团。
步骤b）：
通过本领域技术人员熟知的氢化方法（特别是在氢化物供体如硼氢化物，特别是NaBH4的存在下）或者通过在Bu3SnH的存在下的自由基反应可以进行该步骤。
通过本领域技术人员熟知的方法，如通过萃取、溶剂蒸发或者通过沉淀或结晶（随后过滤），可以从反应介质中分离出由此获得的化合物。
如果必要，通过本领域技术人员熟知的方法，如通过重结晶、硅胶柱色谱法或高效液相色谱法（HPLC），也可以纯化得到的化合物。
根据本发明的第一个实施方案，采用式（IIa1）的化合物（其为Y=NO2的式（II）的化合物）可以进行该方法。然后，获得的式（Ia1）的化合物（即，其中Z=H和Y=NO2的式（I）的化合物）可以被氢化，以得到式（Ib1）的化合物（即，其中Z=H和Y=NH2的式（I）的化合物）。然后，通过式
糖基-CF2-丝氨酸和糖基-CF2-苏氨酸的衍生物专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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