专利摘要

本发明提供了一种混旋2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸盐的制备方法：1）将R‑2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸‑L‑脯氨酸甲酯盐溶于混合溶剂得到溶液；2）向步骤1）所述的溶液中加入第一酸固体或者溶液进行回流；3）在反应结束后加入第二酸的溶液，分液，收集有机相；4）浓缩有机相，并将脱溶后得到的残余物溶于乙醇或甲醇，加入氢氧化物水溶液，使混旋2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸盐析出，过滤，干燥即得。本发明还提供了S‑2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸的制备工艺，使其收率由30%提高至40%左右，同时减少废弃物的生成，具有良好的经济效益和社会效益。

权利要求

1.一种2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐消旋体的制备方法，其特征在于：所述方法包括：

1）将R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐溶于混合溶剂，得到R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐溶液；

2）向步骤1）所述的R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐溶液中加入第一酸的固体或者溶液进行回流；

3）在步骤2）反应结束后加入第二酸的溶液使pH值为1~2，分液，收集有机相；

4）浓缩步骤3）得到的有机相，并将脱溶剂后得到的残余物溶于乙醇或甲醇，加入氢氧化物水溶液，使2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐消旋体析出，过滤，干燥即得；

其中，

所述混合溶剂为有机醚和水的混合物，所述的有机醚选自甲基叔丁基醚、乙醚和2-甲基四氢呋喃，所述有机醚和水的体积比为1:10~5:1；

所述第一酸选自硫酸、取代或未取代的苯磺酸和取代或未取代的苯磺酸的水合物；所述第一酸的摩尔量是R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐摩尔量的0.1%~10%；

所述第二酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸和乙酸。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐来自制备S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的工艺的副产品。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的有机醚和水的体积比为1:8~3:1。

4.如权利要求1~3中任一项所述的方法，其特征在于，所述的第一酸的摩尔量为R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐摩尔量的1%-5%。

5.如权利要求1~4中任一项所述的方法，其特征在于，所述的第二酸摩尔量折合质子的摩尔量为R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐摩尔量的0.9~1.2倍。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的第二酸摩尔量折合质子的摩尔量为R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐摩尔量的1.02倍。

7.如权利要求1~6中任一项所述的方法，其特征在于，所述的氢氧化物选自选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种，氢氧化物的摩尔量是R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐摩尔量的0.9~1.2倍。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的氢氧化物的摩尔量是R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐摩尔量的1.0倍。

9.一种S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如权利要求1~8中任一项所述的方法。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，将拆分混旋2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐得到副产物R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐的根据权利要求1~8中任一项所述的方法回收处理，并将由所述回收处理得到的混旋2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐再次拆分。

说明书

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体地涉及一种通过回收副产物重新得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐消旋体的制备方法。

背景技术

S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸是合成安立生坦(ambrisentan)的重要中间体。

安立生坦是由美国Myogen公司开发的一种内皮素受体拮抗剂，商品名为Letairis，口服用于治疗肺动脉高血压。肺动脉高血压是一种致死率很高的疾病，可导致心肺功能的逐渐衰退，并且目前尚缺少有效的治疗药物。内皮素-1(ET-1)对血管收缩起着非常重要的作用，当ET-1与内皮素A型(ETA)受体结合时，产生血管收缩现象；安立生坦是具有高选择性的内皮素A型受体拮抗剂，可强效抑制内皮素所致的血管收缩，其生物利用度高、半衰期长，可实现每天1次口服给药，疗效明显优于非选择性内皮素受体拮抗剂。

已知的S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，如专利CN95195655所描述，是3,3-二苯基-2,3-环氧基丙酸酯在开环、水解后调节反应混合物pH值至酸性，有机溶剂提取，纯化，得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，以L-脯氨酸甲酯盐酸盐进行拆分，过滤除去R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐后，滤液经过后处理得到S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。由于S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸和R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸等量存在，拆分反应的理论收率为50％，实际收率约为30％，收率低，同时副产物R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐按照废弃物进行处理，增加了成本。

对一般羟基化合物消旋化的方法多是将化合物与水混合，加入酸，使其发生S_N1转化，但是R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸结构中存在两个苯环，疏水性很强，几乎不溶于水，直接在水中发生S_N1转化非常困难；R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐虽然能够溶于水，但是在加入酸后很容易游离R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，迄今未见对R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸或其衍生物回收利用的研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐消旋体的制备方法，该方法是将R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐进行简捷的处理，得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐消旋体。该方法可以使2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐拆分过程中的副产物继续进行拆分，从而使S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的收率提高至40％左右，同时减少废弃物的生成。

为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：

一种2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐消旋体的制备方法，所述方法包括：

1)将R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐溶于混合溶剂，得到R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐溶液；

2)向步骤1)所述的R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐溶液中加入第一酸的固体或者溶液进行回流；

3)在步骤2)反应结束后加入第二酸的溶液使pH值为1～2，分液，收集有机相；

4)浓缩步骤3)得到的有机相，并将脱溶剂后得到的残余物溶于乙醇或甲醇，加入氢氧化物水溶液，使2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐消旋体析出，过滤，干燥即得；

其中，

所述混合溶剂为有机醚和水的混合物，所述的有机醚选自甲基叔丁基醚、乙醚、2-甲基四氢呋喃，有机醚和水的体积比为1:10～5:1。

所述第一酸选自硫酸、取代或未取代的苯磺酸和取代或未取代的苯磺酸的水合物；所述第一酸的摩尔量是R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐摩尔量的0.1％-10％；

所述第二酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸和乙酸。

在根据本发明的一个实施方案中，所述R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐来自制备S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的工艺的副产品。

在根据本发明的一个实施方案中，所述的有机醚和水的体积比为1:8～3:1；

在根据本发明的一个实施方案中，所述第一酸的摩尔量为R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐摩尔量的1％-5％。

在根据本发明的一个实施方案中，所述的第二酸摩尔量折合质子的摩尔量为R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐摩尔量的0.9-1.2倍。优选地，所述的第二酸摩尔量折合质子的摩尔量为R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐摩尔量的1.02倍。

在根据本发明的一个实施方案中，所述氢氧化物选自选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种，氢氧化物的摩尔量是R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐摩尔量的0.9-1.2倍；优选地，所述的氢氧化物的摩尔量是R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐摩尔量的1.0倍。

本发明还提供了一种S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制备工艺，所述制备工艺包括如上所述的方法。

在根据本发明的一个实施方案中，所述制备工艺包括将拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐消旋体得到副产物R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐根据如上所述的方法回收处理。

本发明人在研究中发现，在消旋反应中使用催化剂量的酸及混合溶剂，在弱酸性条件下，R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐溶于水而不溶于有机相，在水中先发生消旋化，同时少量游离出的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸向有机相富集，减少了副反应；该方法回收制备的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐纯度在99.0％以上，符合内控质量标准，可以进行拆分制备S-2-羟基-3-甲氧基-3,3- 二苯基丙酸，从而使S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的收率得到大幅度提高。

本发明方法通过优化方法对副产物进行回收利用，使S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的收率由30％提高至40％左右，同时减少废弃物的生成，具有良好的社会效益和经济效益。

具体实施方式

下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

实施例1

将230g二苯基-2,3-环氧基丙酸酯溶于600mL甲醇中，常温搅拌溶解，加入5.7g对甲苯磺酸，20-25℃搅拌0.5h后，加热至回流，然后滴入10％氢氧化钠800mL，滴加结束后回流搅拌1.5h，浓缩甲醇后加入1000ml水，置于冰浴下搅拌0.5h后过滤，固体再用冷水洗涤，60℃鼓风干燥。

所得固体与300ml乙醇和600ml石油醚混合搅拌1h，过滤，60℃鼓风干燥，得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钠，白色固体约160g。

将100g 2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钠加入甲基叔丁基醚(MTB，2000ml)及甲醇(40ml)中，然后加入56.1g L-脯氨酸甲酯盐酸盐(0.34mol)，常温搅拌6h，静置、析晶、过滤，滤饼和滤液分别处理。

向滤液加入400ml水，用6N的盐酸调节pH＝1～2。分离有机层，水层再用MTB(400ml)萃取，合并有机层，用800ml水洗，饱和NaCl溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后以乙酸乙酯80ml及环己烷500ml重结晶，静置过夜。过滤得S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸27.0g，收率29.2％。

滤饼61.4g即为R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐，向其加入300mL水和300mL甲基叔丁基醚，一水合对甲苯磺酸0.3g，升温回流10小时，加入6mol/L盐酸26mL，溶液pH＝1～2，分液，收集有机相，减压浓缩，加入乙醇80mL溶解，加水100mL，滴加10％氢氧化钠溶液56mL，大量白色固体析出，冰浴下搅拌0.5h后过滤，60℃鼓风干燥。所得固体与60ml乙醇和120ml石油醚混合搅拌1h，过滤，60℃鼓风干燥，得到白色固体约33.1g。

将回收的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钠加入甲基叔丁基醚(MTB，650ml)及甲醇(130ml)中，然后加入18.6g L-脯氨酸甲酯盐酸盐，常温搅拌6h，静置、析晶、过滤，滤液中加入130ml水，用6N的盐酸调节pH＝1～2。分离有机层，水层再用MTB(300ml)萃取，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后以乙酸乙酯及环己烷重结晶，静置过夜。过滤固体S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，约8.4g，收率9.1％(以第一次投料的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钠计)。

实施例2

将210g二苯基-2,3-环氧基丙酸酯溶于600mL甲醇中，常温搅拌溶解，加入5.2g对甲苯磺酸，20-25℃搅拌0.5h后，加热至回流，然后滴入10％氢氧化钾溶液1000ml，滴加结束后回流搅拌1.5h，浓缩甲醇后加入250ml水，置于冰浴下搅拌0.5h后过滤，固体再用冷水洗涤，60℃鼓风干燥。

所得固体与300ml二氯甲烷搅拌1h，过滤，60℃鼓风干燥，得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钾，白色固体约140g。

将106g 2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钾加入甲基叔丁基醚(MTB，2000ml)及甲醇(40ml)中，然后加入56.1g L-脯氨酸甲酯盐酸盐(0.34mol)，常温搅拌6h，静置、析晶、过滤，滤饼和滤液分别处理。

滤液中加入400ml水，用6N的盐酸调节pH＝1～2。分离有机层，水层再用MTB(400ml)萃取，合并有机层，用800ml水洗，饱和NaCl溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后以乙酸乙酯80ml及环己烷500ml重结晶，静置过夜。过滤得S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸28.3g，收率30.6％。

滤饼59.2g即为R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐，向其加200mL水和1000mL乙醚，1mol/L硫酸0.2mL，升温回流8小时，加入5mol/L硫酸13.5mL，调节溶液pH＝1～2，分液，收集有机相，减压浓缩，加入甲醇80mL溶解，加水100mL，滴加10％氢氧化钾溶液69ml，大量白色固体析出，冰浴下搅拌0.5h后过滤，60℃鼓风干燥。所得固体与60ml乙醇和120ml石油醚混合搅拌1h，过滤，60℃鼓风干燥，得到白色固体33.2g。

将回收的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钾加入甲基叔丁基醚 (MTB，650ml)及甲醇(130ml)中，然后加入17.6g L-脯氨酸甲酯盐酸盐，常温搅拌6h，静置析晶后过滤，滤液中加入130ml水，用6N的盐酸调节pH＝1～2。分离有机层，水层再用MTB(300ml)萃取，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后以乙酸乙酯及环己烷重结晶，静置过夜。过滤固体S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸8.6g，收率9.3％(以第一次投料的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钾计)。

实施例3

将230g二苯基-2,3-环氧基丙酸酯溶于600mL甲醇中，常温搅拌溶解，加入5.7g对甲苯磺酸，20-25℃搅拌0.5h后，加热至回流，然后滴入10％氢氧化钠800mL，滴加结束后回流搅拌1.5h，浓缩甲醇后加入1000ml水，置于冰浴下搅拌0.5h后过滤，固体再用冷水洗涤，60℃鼓风干燥。

所得固体与300ml乙醇和600ml石油醚混合搅拌1h，过滤，60℃鼓风干燥，得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钠，白色固体约160g。

将100g 2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钠加入甲基叔丁基醚(MTB，2000ml)及甲醇(40ml)中，然后加入56.1g L-脯氨酸甲酯盐酸盐(0.34mol)，常温搅拌6h，静置、析晶、过滤，滤饼和滤液分别处理。

向滤液加入400ml水，用6N的盐酸调节pH＝1～2。分离有机层，水层再用MTB(400ml)萃取，合并有机层，用800ml水洗，饱和NaCl溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后以乙酸乙酯80ml及环己烷500ml重结晶，静置过夜。过滤得S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸25.7g，收率27.8％。

滤饼64.2g即为R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐，向其加入2000mL水和200mL2-甲基四氢呋喃，一水合对甲苯磺酸2.5g，升温回流5小时，加入冰乙酸11.5g，调节溶液pH＝1～2，分液，收集有机相，减压浓缩，加入乙醇80mL溶解，加水100mL，滴加10％氢氧化锂溶液41mL，大量白色固体析出，冰浴下搅拌0.5h后过滤，60℃鼓风干燥。所得固体与60ml乙醇和120ml石油醚混合搅拌1h，过滤，60℃鼓风干燥，得到白色固体约30.9g。

将回收的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸锂加入甲基叔丁基醚(MTB，650ml)及甲醇(130ml)中，然后加入18.0g L-脯氨酸甲酯 盐酸盐，常温搅拌6h，静置、析晶、过滤，滤液中加入130ml水，用6N的盐酸调节pH＝1～2。分离有机层，水层再用MTB(300ml)萃取，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后以乙酸乙酯及环己烷重结晶，静置过夜。过滤固体S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，约8.7g，收率9.4％(以第一次投料的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钠计)。

尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。

一种2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐消旋体的制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。