C

IPC分类号 : C07J71/00,A61P35/00

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CN201811029947.X

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专利摘要

本发明涉及天然药物化学技术领域，尤其是一种C‑28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物及其制备方法和应用，结构如式(I)所示，式(I)中R为芳基、苄基、杂环取代基或烷基。其制备方法包括：将原料C‑28白桦酰胺衍生物和催化剂加入到有机溶剂中，加热至40‑80℃，搅拌至反应完全，后处理得到C‑28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物。该C‑28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物是一种重要的天然产物活性中间体，其制备方法步骤简单，后处理简单，反应收率高。

权利要求

1.一种C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物，其特征在于：具体为下列化合物之一：

2.根据权利要求1所述的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将原料C-28白桦酰胺衍生物和催化剂加入到有机溶剂中，加热至40-80℃，搅拌至反应完全，后处理得到C-28亚胺取代白桦脂醇异构体系列衍生物；

所述的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷；所述的催化剂包括氯化铁、对甲苯磺酸或者三氟乙酸；所述原料的摩尔比为C-28白桦酰胺衍生物：催化剂＝1：0.05～1；所述的反应时间为2-8小时；

所述的后处理为待反应完成后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取得到相应的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物；

所述的C-28白桦酰胺衍生物结构如式(II)所示：

其中，R为

3.权利要求1所述的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及天然药物化学领域，具体领域为一种C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物化合物。

背景技术

白桦脂醇异构体(Allobetulin)衍生物属于齐墩果烷型化合物，广泛存在于天然产物中，此类化合物是重要的活性化合物及重要药用中间体。近几十年来，由于在药物化学中的应用及其独特的生物活性，此类化合物的合成方法引起了大量的合成研究者的兴趣。近年来的研究表明，白桦脂醇和白桦脂酸衍生物在酸性(无机酸、有机酸、路易斯酸)条件下可以重排生成白桦脂醇异构体(Allobetulin)和28-氧代白桦脂醇异构体(28-oxoallobetulin)，然而C-28亚胺取代白桦脂醇异构体的结构没有被报道过，其合成方法也没有文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种重要的天然活性化合物C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物及其制备方法和应用，该方法步骤简单，易于操作，产物的收率高，后处理简单，实用性较强。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物，结构如式(I)所示：

式(I)中R为芳基、苄基、杂环取代基或烷基。

本发明所述的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物，其中，所述的式(I)所示的化合物为下列化合物之一：

本发明所述的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物的制备方法，包括以下步骤：将原料C-28白桦酰胺衍生物和催化剂加入到有机溶剂中，加热至40-80℃，搅拌至反应完全，后处理得到C-28亚胺取代白桦脂醇异构体系列衍生物；

所述的C-28白桦酰胺衍生物结构如式(II)所示：

其中，R为芳基、苄基、杂环取代基或烷基。

反应方程式如下：

参照上述反应方程式，起始原料白桦脂酸(1)经乙酰化反应得到3-乙酰基白桦脂酸(2)，其合成方法见文献(Molecules 2012,17,12003)；3-乙酰基白桦脂酸与胺类反应得到3-乙酰基白桦酰胺类衍生物，其合成方法见文献(PCT Int.Appl.,2007002411)；得到的3-乙酰基白桦酰胺类衍生物用于合成C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物。

本发明所述的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物的制备方法，其中，所述原料的摩尔比为C-28白桦酰胺衍生物：催化剂＝1：0.05～1。

本发明所述的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物的制备方法，其中，所述的反应时间为2-8小时。

本发明所述的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物的制备方法，其中，所述的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷。

本发明所述的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物的制备方法，其中，所述的催化剂包括氯化铁、对甲苯磺酸或者三氟乙酸。

本发明所述的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物的制备方法，其中，所述的后处理为待反应完成后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取得到相应的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物。

本发明所述的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的有益效果在于：

(1)本发明提供了一类重要天然活性中间体C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物，有利于推动以此类化合物为合成基础的新的药物及中间体的合成；

(2)本发明同时提供了上述C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物的制备方法，该方法步骤简单，后处理简单，反应收率高。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1～10

按照表1的原料配比在10ml的具塞试管中加入C-28白桦酰胺衍生物、催化剂和有机溶剂2ml，加热搅拌，按照表1的反应条件反应完成后，加入5ml碳酸氢钠饱和水溶液淬灭反应，用2ml乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到相应的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物(I)，反应过程如下式所示：

表1

其中，T为反应温度，t为反应时间。

结构确认数据

由实施例1～10制备得到的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物的结构检测数据分别为：

(1)由实施例1制备得到的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物(I-1)的熔点、核磁共振(1H NMR)和(13C NMR)、高分辨率质谱的检测数据为：

熔点：360–362℃(未校正)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.09(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.54–7.44(m,2H),7.34(dd,J＝8.3,4.1Hz,1H),7.19(dd,J＝6.7,1.7Hz,1H),4.49(dd,J＝9.9,6.4Hz,1H),3.75(s,1H),2.19(dd,J＝31.4,8.9Hz,2H),2.05(s,3H),2.02(s,1H),1.86–1.78(m,2H),1.74–1.62(m,4H),1.58–1.50(m,5H),1.48–1.38(m,4H),1.33(dd,J＝26.0,7.3Hz,2H),1.21(d,J＝3.4Hz,1H),1.17(s,3H),1.04–1.00(m,1H),0.98(d,J＝8.9Hz,1H),0.96(s,3H),0.91(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.86(s,3H),0.82(d,J＝7.0Hz,1H),0.80(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.07,165.83,149.10,146.82,141.73,135.80,128.97,126.60,122.42,120.94,119.56,87.48,80.94,55.64,51.20,47.24,45.80,40.78,40.35,38.62,37.84,37.23,35.44,34.19,34.10,33.81,32.38,28.74,27.95,27.42,26.59,26.39,24.24,23.69,21.36,20.98,18.18,16.62,16.53,15.69,13.86.HRMS(EI-TOF):m/z[M+]计算值C41H56N2O3[M]+624.4291,实测：624.4281。

(2)由实施例2制备得到的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物(I-2)的熔点、核磁共振(1H NMR)和(13C NMR)、高分辨率质谱的检测数据为：

熔点：271–272℃(未校正)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝4.1Hz,1H),7.62(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(dd,J＝6.8,5.3Hz,1H),4.85(d,J＝15.9Hz,1H),4.59(d,J＝15.9Hz,1H),4.48(dd,J＝10.6,5.8Hz,1H),3.86(s,1H),2.05(s,3H),1.97(d,J＝13.0Hz,1H),1.76–1.68(m,2H),1.67–1.62(m,2H),1.61–1.57(m,1H),1.51(dd,J＝8.9,3.9Hz,4H),1.47(d,J＝2.9Hz,1H),1.42(dd,J＝10.2,8.1Hz,2H),1.38–1.30(m,5H),1.29–1.18(m,2H),1.15(d,J＝12.5Hz,1H),1.08–1.01(m,1H),1.00–0.96(m,1H),0.94(s,3H),0.91(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.86(s,3H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.80(d,J＝9.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.04,166.74,161.19,148.91,136.34,121.49,121.32,86.80,80.87,55.58,52.62,51.12,47.02,45.42,40.64,40.15,38.60,37.80,37.17,35.58,34.34,34.05,33.68,32.50,28.78,27.91,27.41,26.38,26.22,24.13,23.66,21.34,20.93,18.07,16.59,16.49,15.48,13.78.HRMS(EI-TOF):m/z[M+]计算值C38H56N2O3[M]+588.4291,实测：588.4281。

(3)由实施例3制备得到的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物(I-3)的熔点、核磁共振(1H NMR)和(13C NMR)、高分辨率质谱的检测数据为：

熔点：294–295℃(未校正)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝7.0Hz,2H),7.28(dd,J＝9.9,4.4Hz,2H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),4.71(d,J＝14.3Hz,1H),4.47(dd,J＝10.6,5.8Hz,1H),4.41(d,J＝14.3Hz,1H),3.84(s,1H),2.04(s,3H),1.93(d,J＝13.1Hz,1H),1.71(dd,J＝12.0,5.0Hz,2H),1.68–1.62(m,2H),1.60(d,J＝2.4Hz,1H),1.56–1.46(m,5H),1.44–1.38(m,2H),1.38–1.23(m,7H),1.20–1.02(m,2H),1.01–0.97(m,1H),0.95(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.86(s,3H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.79(d,J＝9.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.05,166.03,141.17,128.14,127.79,126.20,80.90,55.60,51.13,50.57,46.99,45.31,40.63,40.15,38.62,37.81,37.18,35.62,34.28,34.06,33.65,32.47,28.81,27.92,27.35,26.39,26.20,24.15,23.68,21.34,20.96,18.08,16.60,16.49,15.41,13.81.HRMS(EI-TOF):m/z[M]+计算值C39H57NO3[M]+587.4338,实测：587.4335。

(4)由实施例1制备得到的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物(I-4)的熔点、核磁共振(1H NMR)和(13C NMR)、高分辨率质谱的检测数据为：

熔点：201–203℃(未校正)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝7.4Hz,2H),7.33–7.26(m,2H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H),4.95(q,J＝6.6Hz,1H),4.48(dd,J＝10.5,5.8Hz,1H),3.78(s,1H),2.04(s,3H),1.93(d,J＝13.3Hz,1H),1.74–1.61(m,5H),1.52(d,J＝12.7Hz,2H),1.48–1.39(m,7H),1.38–1.18(m,6H),1.15–0.98(m,5H),0.93(s,3H),0.89(s,3H),0.85(t,J＝5.5Hz,12H),0.81(s,3H),0.80–0.77(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.04,163.25,146.97,128.03,126.63,126.08,86.31,80.90,55.60,54.65,51.13,46.88,44.84,40.64,40.11,38.61,37.82,37.19,35.60,34.17,33.94,33.66,32.25,28.66,27.93,27.14,26.32,26.24,24.40,24.11,23.69,21.35,21.01,18.11,16.56,16.51,15.38,13.85.HRMS(EI-TOF):m/z[M+]计算值C40H59NO3[M]+601.4495,实测：601.4487。

(5)由实施例5制备得到的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物(I-5)的熔点、核磁共振(1H NMR)和(13C NMR)、高分辨率质谱的检测数据为：

熔点：294–295℃(未校正)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝7.8Hz,2H),7.04(dd,J＝14.7,7.4Hz,3H),4.48(dd,J＝10.4,5.9Hz,1H),3.87(s,1H),2.05(s,3H),1.99(d,J＝13.7Hz,1H),1.75(d,J＝11.1Hz,1H),1.70(dd,J＝9.9,3.5Hz,2H),1.60(ddd,J＝17.7,9.5,6.3Hz,6H),1.53–1.47(m,3H),1.44(d,J＝5.0Hz,1H),1.41–1.32(m,4H),1.26(t,J＝7.2Hz,1H),1.19(ddd,J＝12.6,9.1,3.7Hz,2H),1.02(dd,J＝11.6,5.5Hz,2H),0.96(s,3H),0.95(s,3H),0.93(s,3H),0.92(s,3H),0.85(s,6H),0.84(s,3H),0.80(d,J＝9.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.07,165.10,147.85,128.66,123.28,122.17,87.41,80.88,55.60,51.12,46.67,45.67,40.68,40.09,38.61,37.82,37.18,35.51,34.08,33.99,33.72,32.66,28.98,27.93,27.27,26.29,24.11,23.67,21.36,20.92,18.11,16.56,16.51,15.50,14.22,13.81.m/z[M+]计算值C38H55NO3[M]+573.4182,实测：573.4173。

(6)由实施例6制备得到的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物(I-6)的熔点、核磁共振(1H NMR)和(13C NMR)、高分辨率质谱的检测数据为：

熔点：306–308℃(未校正)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.1Hz,2H),4.47(dd,J＝10.3,6.0Hz,1H),3.86(s,1H),3.73(s,1H),2.30(s,3H),2.04(s,3H),1.99(d,J＝13.4Hz,1H),1.74(d,J＝11.2Hz,1H),1.64(dd,J＝14.7,6.0Hz,4H),1.58–1.54(m,2H),1.47(s,2H),1.39–1.32(m,4H),1.32–1.23(m,4H),1.21–1.14(m,2H),1.03–0.98(m,2H),0.97(s,3H),0.94–0.90(m,9H),0.86–0.83(m,9H),0.81–0.78(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.07,164.99,145.10,132.62,129.27,122.08,87.28,80.89,55.60,51.12,46.65,45.63,43.46,40.68,40.08,38.61,37.81,37.17,35.47,34.09,33.99,33.72,32.68,29.72,29.01,27.93,27.26,26.28,24.10,23.67,21.35,20.96,20.92,18.10,16.55,16.50,15.49,13.81.HRMS(EI-TOF):m/z[M+]计算值C39H57NO3[M]+587.4338,实测：587.4329。

(7)由实施例7制备得到的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物(I-7)的熔点、核磁共振(1H NMR)和(13C NMR)、高分辨率质谱的检测数据为：

熔点：312–315℃(未校正)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.26(m,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),4.54–4.45(m,1H),3.90(s,1H),2.07(s,3H),2.03–1.95(m,1H),1.78(d,J＝11.1Hz,1H),1.70(dd,J＝13.5,10.1Hz,2H),1.66–1.61(m,4H),1.59–1.54(m,2H),1.53–1.41(m,5H),1.40–1.28(m,4H),1.25–1.16(m,2H),1.06–0.99(m,2H),0.98(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H),0.94(s,3H),0.87(s,6H),0.86(s,3H),0.82(d,J＝9.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.54,165.32,145.86,128.21,127.98,123.14,87.29,80.35,55.10,50.60,46.17,45.35,40.17,39.58,39.57,38.11,37.31,36.68,35.08,33.52,33.42,33.20,32.15,28.45,27.42,26.76,25.77,25.71,23.57,23.16,20.84,20.40,17.60,16.06,16.00,14.99,13.30.计算值C38H54ClNO3[M]+607.3792,实测：607.3784。

(8)由实施例8制备得到的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物(I-8)的熔点、核磁共振(1H NMR)和(13C NMR)、高分辨率质谱的检测数据为：

熔点：286–289℃(未校正)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(dd,J＝17.0,7.6Hz,2H),6.96(td,J＝7.4,0.9Hz,1H),6.88(d,J＝7.7Hz,1H),4.48(dd,J＝10.4,5.9Hz,1H),3.85(s,1H),2.24(s,3H),2.06(s,1H),2.05(s,3H),1.77(d,J＝11.2Hz,1H),1.70(d,J＝16.2Hz,2H),1.67–1.61(m,4H),1.61–1.48(m,5H),1.48–1.42(m,2H),1.41–1.33(m,4H),1.22(ddd,J＝21.6,8.7,5.4Hz,2H),1.08–0.98(m,2H),0.96(s,3H),0.94(s,3H),0.92(s,6H),0.85(s,6H),0.84(s,3H),0.81(d,J＝9.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.07,164.49,146.57,130.11,129.45,126.05,123.23,121.29,87.27,80.87,55.61,51.15,46.81,45.67,40.68,40.18,38.65,37.82,37.17,35.64,34.23,34.11,33.72,32.69,28.96,27.92,27.45,26.39,24.20,23.67,21.35,20.94,18.43,18.08,16.62,16.51,15.58,13.77.计算值C39H57NO3[M]+587.4338,实测：587.4331。

(9)由实施例9制备得到的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物(I-9)的熔点、核磁共振(1H NMR)和(13C NMR)、高分辨率质谱的检测数据为：

熔点：295–297℃(未校正)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07–7.00(m,2H),6.88–6.83(m,2H),4.47(dd,J＝10.5,5.8Hz,1H),3.87(s,1H),3.78(s,3H),2.04(s,3H),1.98(d,J＝13.3Hz,1H),1.74(d,J＝11.1Hz,1H),1.70(dd,J＝9.4,3.6Hz,1H),1.62(ddd,J＝21.2,9.6,5.7Hz,6H),1.56–1.46(m,4H),1.45–1.39(m,2H),1.33(ddd,J＝15.8,10.9,3.2Hz,4H),1.23–1.14(m,2H),1.01(d,J＝8.8Hz,1H),0.99(s,3H),0.96(d,J＝3.2Hz,1H),0.93(s,3H),0.92(s,3H),0.91(s,3H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.84(s,3H),0.80(d,J＝9.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.06,164.76,155.76,140.71,123.46,113.92,87.32,80.88,55.60,55.40,51.11,46.59,45.67,40.66,40.08,38.60,37.81,37.17,35.49,34.09,34.05,33.71,32.68,29.04,27.92,27.26,26.29,24.10,23.67,21.34,20.91,18.10,16.55,16.50,15.50,13.81.计算值C39H57NO4[M]+603.4288,实测：603.4274。

(10)由实施例10制备得到的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物(I-10)的熔点、核磁共振(1H NMR)和(13C NMR)、高分辨率质谱的检测数据为：

熔点：225–226℃(未校正)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.47(dd,J＝10.5,5.8Hz,1H),3.80(s,1H),3.41(dt,J＝12.0,7.3Hz,1H),3.25(dt,J＝12.0,7.0Hz,1H),2.05(s,3H),1.84(d,J＝12.9Hz,1H),1.75–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝13.0,5.2Hz,2H),1.53(d,J＝7.0Hz,2H),1.50–1.46(m,2H),1.46–1.42(m,2H),1.41(d,J＝3.5Hz,1H),1.40–1.28(m,12H),1.24(dd,J＝11.9,3.0Hz,2H),1.11(s,1H),1.05(dd,J＝13.9,8.3Hz,1H),1.00(d,J＝11.7Hz,3H),0.96(d,J＝4.2Hz,1H),0.92(s,1H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,1H),0.88(s,3H),0.86(s,3H),0.84(s,3H),0.83(s,3H),0.79(d,J＝10.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.03,164.41,86.20,80.89,55.59,51.12,46.85,46.77,44.94,40.60,40.11,38.60,37.80,37.17,35.55,34.25,34.12,33.67,32.51,31.78,30.81,28.87,27.91,27.37,27.23,26.34,26.25,24.13,23.67,22.69,22.51,21.33,20.98,18.09,16.57,16.49,15.40,14.13,13.79.HRMS(EI-TOF):m/z[M+]计算值C38H63NO3[M]+581.4808,实测581.4801。

选择实施例2、3、7、10合成得到的C-28亚胺取代白桦脂醇异构体进行人白血病细胞株HL60肿瘤细胞的体外抗肿瘤活性测试，用MTT法检测候选化合物对人白血病HL60细胞体外增殖能力的抑制作用。

抗肿瘤结果如下表2所示。从结果可看出，C-28亚胺取代白桦脂醇异构体表现出了优于原料白桦脂酸(12.3μM)的抗肿瘤活性，其中I-7能力最佳，IC50值为3.7μM，因此，C-28亚胺取代白桦脂醇异构体值得进一步研究，以筛选出更多具有生物活性的先导化合物。

表2 C-28亚胺取代白桦脂醇异构体抗白血病HL-60的细胞毒性

a表格中的IC50值为三次实验取平均值。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

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