专利摘要

本发明涉及二氧化锰或间氯过氧苯甲酸参与的氧化偶联制备菲和联萘酚及联苯衍生物。(E)-1，2-二(取代苯基)乙烯衍生物或(Z)-1，2-二(取代苯基)乙烯衍生物或任何比例E/Z的混合物加入有机溶剂将其溶解，再一次性加入二氧化锰或者间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，在-30-80℃范围内搅拌至原料反应完全，加入水，分液，有机层干燥，蒸去溶剂，可得到产物菲衍生物，产品还可经过重结晶得到纯品。用同样的方法由2-萘酚可制备联萘酚衍生物，由取代苯可制备联苯衍生物。

说明书

技术领域

本发明涉及二氧化锰或间氯过氧苯甲酸参与的氧化偶联制备菲和联萘酚及联苯衍生物。

背景技术

WO03070166公开了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物的制备方法和它们在医药上的应用。CN101189968公开了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物及其盐在农药上的应用。其中，菲环的合成是合成菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物的关键步骤，目前文献报道的方法主要有：Pschorr环化法，光照偶联法，二醋酸碘苯(PIDA)，三氟乙酸铊偶联法，醋酸铅偶联法，三氟氧钒和三氯氧钒偶联法(见文献：1.Pschorr，R.Chem.Ber.1896，29，496-501.2.Jin，Z.；Wang，Q.M.；Huang，R.Q.Syn.Commun.2004，34，119-128.3.Floyd，A.J.；Dyke，S.F.；Ward，S.E.Chem.Rev.1976，76，509-562.4.江荣英，方志杰，高军峰。应用化学，2006，23，1419.)。联萘酚及其衍生物作为手性催化剂广泛应用于不对称合成中，文献报道的方法主要有：Fe(III)，Cu(II)，Mn(III)，Ti(IV)，V(V)，Ru(III)等金属化合物(见文献：1.Toda，F.；Tanaka，K.；lwata，S.J.Org.Chem.1989，54，3007-3009.2.Ding，K.L.；Wang，Y.；Zhang，L.J.；Wu，Y.J.Tetrahedron 1996，52，1005-1010.3.Smrcina，M.；Polakova，J.；Vyskocil，S.；kocovsky，P.J.Org.Chem.1993，58，4534-4538.4.Sakamoto，T.；Yonehara，H.；Pac，C.J.Org.Chem.1994，59，6859-6861.)。上面这些方法存在以下缺陷：毒性大、反应条件苛刻、催化剂与产品分离困难、反应步骤长、反应收率低。

发明内容

本发明的目的是提供二氧化锰或间氯过氧苯甲酸参与的氧化偶联制备菲和联萘酚及联苯衍生物的新方法。

本发明的二氧化锰或间氯过氧苯甲酸参与的氧化偶联制备菲衍生物的合成路线如下(方程式1)。

方程式1：

其中，R¹和R²分别代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个C₁-C₆烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至二个亚甲二氧基(OCH₂O)、一个至二个亚乙二氧基(OCH₂CH₂O)；R³代表H、CN、NO₂、CHO、COOH、COOMe、COOEt、COOPr、CONH₂，CH₂OH、CH₂OCH₃、CH₂OCOCH₃等。

本发明的方法是：(E)-1，2-二(取代苯基)乙烯衍生物或(Z)-1，2-二(取代苯基)乙烯衍生物或任何比例E/Z的混合物(A)加入有机溶剂将其溶解，再一次性加入二氧化锰或者间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，在-30-80℃范围内搅拌至原料反应完全，加入水，分液，有机层干燥，蒸去溶剂，可得到产物菲衍生物(B)，产品还可经过重结晶得到纯品。

本反应中1，2-二(取代苯基)乙烯衍生物(A)、二氧化锰或者间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)的摩尔比是1∶0.8-2。反应温度可在-30-80℃范围内进行，最佳的反应温度为0-20℃。

在本发明中所使用的有机溶剂可以是芳烃，如甲苯、苯、二甲苯等；烷烃或环烷烃，如环己烷、正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚、汽油等；醚，如乙醚、四氢呋喃等；氯代烷烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；三氟乙酸、三氯乙酸、三溴乙酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸。最佳的有机溶剂为三氟乙酸。

本反应中的反应时间为0.5-12小时。

本发明的二氧化锰或间氯过氧苯甲酸参与的氧化偶联制备联萘酚衍生物的合成路线如下(方程式2)。

方程式2：

其中，R代表氢、一个至六个氯原子、一个至六个溴原子、一个至六个C₁-C₆烷基、一个至六个C₁-C₆烷氧基、一个至六个羟基、一个至六个COOMe、COOEt、COOPr、CONH₂等。

本发明的方法是：2-萘酚(C)加入有机溶剂将其溶解，再一次性加入二氧化锰或者间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，在-30-80℃范围内搅拌至原料反应完全，加入水，分液，有机层干燥，蒸去溶剂，可得到产物联萘酚衍生物(D)，产品还可经过重结晶得到纯品。

本反应中2-萘酚(C)、二氧化锰或者间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)的摩尔比是1∶0.8-2。反应温度可在-30-80℃范围内进行，最佳的反应温度为0-20℃。

在本发明中所使用的有机溶剂可以是芳烃，如甲苯、苯、二甲苯等；烷烃或环烷烃，如环己烷、正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚、汽油等；醚，如乙醚、四氢呋喃等；氯代烷烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；三氟乙酸、三氯乙酸、三溴乙酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸。最佳的有机溶剂为三氟乙酸。

本反应中的反应时间为0.5-12小时。

本发明的二氧化锰或间氯过氧苯甲酸参与的氧化偶联制备联苯衍生物的合成路线如下(方程式3)。

方程式3：

其中，R代表氢、一个至五个卤素原子、一个至五个C₁-C₆烷基、一个至五个C₁-C₆烷氧基、一个至五个羟基、一个至五个酯基、一个至二个亚甲二氧基(OCH₂O)、一个至二个亚乙二氧基(OCH₂CH₂O)等。

本发明的方法是：取代苯(E)加入有机溶剂将其溶解，再一次性加入二氧化锰或者间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，在-30-80℃范围内搅拌至原料反应完全，加入水，分液，有机层干燥，蒸去溶剂，可得到产物联苯衍生物(F)，产品还可经过重结晶得到纯品。

本反应中取代苯(E)、二氧化锰或者间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)的摩尔比是1∶0.8-2。反应温度可在-30-80℃范围内进行，最佳的反应温度为0-20℃。

在本发明中所使用的有机溶剂可以是芳烃，如甲苯、苯、二甲苯等；烷烃或环烷烃，如环己烷、正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚、汽油等；醚，如乙醚、四氢呋喃等；氯代烷烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；三氟乙酸、三氯乙酸、三溴乙酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸。最佳的有机溶剂为三氟乙酸。

本反应中的反应时间为0.5-12小时。

具体实施方式

下述的实施例中，熔点未经校正，收率未经优化。

实施例1：2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸甲酯的合成：

25mL四口瓶中加入0.179g(0.5mmol)(E)-2，3-二(3′，4′-二甲氧基苯基)丙烯酸甲酯，5mL三氟乙酸，室温搅拌使原料溶解，加入0.044g(0.5mmol)MnO₂，混合物室温搅拌2小时，加入50mL二氯甲烷，水洗，干燥，过滤，脱溶即得2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸甲酯。经HPLC测定转化率(100％)和产率(100％)。m.p.202-203℃¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：8.65(s，1H)，8.43(s，1H)，7.81(s，1H)，7.77(s，1H)，7.27(s，1H)，4.14(s，3H)，4.13(s，3H)，4.08(s，3H)，4.04(s，3H)，4.02(s，3H).

用同样的方法可以合成下列的菲衍生物，但并不限定本发明。

2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基腈：Yield 99％，mp 266-268℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：8.05(s，1H)，7.78(s，1H)，7.75(s，1H)，7.57(s，1H)，7.22(s，1H)，4.15(s，3H)，4.14(s，3H)，.4.10(s，3H)，4.05(s，3H).

2，3，6-三甲氧基-9-菲甲酸甲酯：Yield 99％，mp 158-160℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：8.93(d，³J_HH＝9.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.27(s，1H)，7.26(s，1H)，4.12(s，3H)，4.04(s，3H)，4.02(s，3H)，4.01(s，3H).

2，3，6-三甲氧基-10-菲甲酸甲酯：Yield 97％，mp 147-149℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：8.66(s，1H)，8.46(s，1H)，7.90(s，1H)，7.87(d，³J_HH＝8.8Hz，1H)，7.84(d，⁴J_HH＝1.6Hz，1H)，7.22(dd，³J_HH＝8.8Hz，⁴J_HH＝2.4Hz，1H)，4.12(s，3H)，4.09(s，3H)，4.04(s，3H)，4.02(s，3H).

2，3，7-三甲氧基-9-菲甲酸甲酯：Yield 97％，mp 163-164℃；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：8.59(d，⁴J_HH＝2.7Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.47(d，³J_HH＝9.3Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.32-7.27(m，2H)，4.13(s，3H)，4.04(s，3H)，4.02(s，3H)，4.00(s，3H).

2，3，7-三甲氧基-10-菲甲酸甲酯：Yield 94％，mp 153-154℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：8.55(s，1H)，8.44(d，³J_HH＝9.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.93(s，1H)，7.35(dd，³J_HH＝9.10Hz，⁴J_HH＝2.80Hz，1H)，7.29(d，⁴J_HH＝2.80Hz，1H)，4.12(s，3H)，4.08(s，3H)，4.03(s，3H)，3.96(s，3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₉H₁₈O₅(M+H)⁺327.1227，found 327.1226.

2，3-二甲氧基-6，7-亚甲二氧基-9-菲甲酸甲酯：mp 209-210℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：8.47(s，1H)，8.36(s，1H)，7.87(s，1H)，7.72(s，1H)，7.24(s，1H)，6.12(s，2H)，4.12(s，3H)，4.03(s，3H)，4.01(s，3H)；HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₉H₁₆O₆(M+Na)⁺363.0839，found 363.0837.

2，3，6，7-二亚甲二氧基-9-菲甲酸：Yield 91.8％，mp＞300℃；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：13.00(br，1H)，8.36(s，1H)，8.35(s，1H)，8.23(s，1H)，8.20(s，1H)，7.52(s，1H)，6.18(s，2H)，6.17(s，2H).

2，3-亚甲二氧基-6，7-二甲氧基-9-菲甲酸：Yield 96.5％，mp＞300℃.

2，3-二甲氧基-6，7-亚甲二氧基-9-菲甲酸：Yield 95％，mp＞300℃.

2，3-亚乙二氧基-6，7-二甲氧基-9-菲甲酸：Yield 96％，mp 281-284℃；¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ：8.67(s，1H)，8.52(s，1H)，7.95(s，1H)，7.83(s，1H)，7.43(s，1H)，4.44(s，2H)，4.42(s，2H)，4.12(s，3H)，4.09(s，3H).

2，3，6，7-二亚乙二氧基-9-菲甲酸：Yield 85％，mp 290-305℃；¹H NMR(DMSO，400MHz)δ：12.92(br，1H)，8.34(d，1H)，8.22(m，1H)，8.04(m，2H)，7.47(m，1H)，4.32(s，8H).

2，3-二甲氧基-6，7-亚乙二氧基-9-菲甲酸：Yield 93％，mp 285-300℃.

实施例2：2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸的合成：

25mL四口瓶中加入0.5mmol(E)-2，3-二(3′，4′-二甲氧基苯基)丙烯酸，5mL三氟乙酸，室温搅拌使原料溶解，加入0.5mmol MnO₂，混合物室温搅拌2小时，加入50mL二氯甲烷，水洗，干燥，过滤，脱溶即得2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸甲酯。经HPLC测定转化率(100％)和产率(100％)。m.p.285-287℃；¹H NMR(DMSO，300MHz)δ：8.58(s，1H)，8.43(s，1H)，8.03(s，1H)，7.99(s，1H)，7.54(s，1H)，4.08(s，3H)，4.07(s，3H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H).

实施例3：2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸甲酯的合成：

称取摩尔比1∶1的E，Z式混合2，3-二-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙烯酸甲酯0.5mmol于25mL的四颈烧瓶中，5mL三氟乙酸，室温搅拌使原料溶解，加入0.044g(0.5mmol)MnO₂，混合物室温搅拌2小时，加入50mL二氯甲烷，水洗，干燥，过滤，脱溶即得2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸甲酯。经HPLC测定转化率(100％)和产率(100％)。m.p.202-203℃

实施例4：2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸甲酯的合成：

在100mL反应瓶中加入0.179克(0.5mmol)(E)-2，3-二(3′，4′-二甲氧基苯基)丙烯酸甲酯，50mL CF₃COOH，加入0.152克(0.75mmol)85％的m-CPBA固体。混合物室温搅拌反应0.5小时，加入100mL CH₂Cl₂，水洗，无水MgSO₄干燥，过滤，脱溶即得2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸甲酯。经HPLC检测其转化率100％，产率99％。m.p.202-203℃.

实施例5：2，2’-联萘酚的合成：

在50mL反应瓶中加入0.144克(1mmol)2-萘酚，10mL三氟乙酸，室温搅拌溶解，再加入0.088克(1mmol)MnO₂，室温搅拌反应5.5小时，再加入20mL二氯甲烷，水洗，无水MgSO₄干燥，过滤，脱溶即得2，2’-联萘酚。经HPLC检测其转化率100％，产率97％。mp 216-218℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.98(s，1H)，7.95(s，1H)，7.90(s，1H)，7.89(s，1H)，7.36-7.40(m，4H)，7.29-7.33(m，2H)，7.17(s，1H)，7.15(s，1H)，5.06(s，2H).

用同样的方法可以合成下列的联萘酚衍生物，但并不限定本发明。

6，6′-二溴-2，2’-联萘酚：Yield 85％，mp 200-202℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：8.05(s，2H)，7.90(s，1H)，7.88(s，1H)，7.36-7.40(m，4H)，6.97(s，1H)，6.95(s，1H)，5.04(s，2H).

3，3’-二甲氧羰基-2，2’-联萘酚：Yield 47％，mp 285-287℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：10.73(s，2H)，8.70(s，2H)，7.91-7.94(m，2H)，7.33-7.36(m，4H)，7.15-7.18(m，2H)，4.06(s，6H).

1，1’-联萘-2，2’-二硫：Yield 88％，mp 180-181℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：8.52(s，1H)，8.50(s，1H)，7.85(s，1H)，7.83(s，1H)，7.74-7.76(m，2H)，7.59-7.67(m，4H)，7.50-7.53(m，2H)；¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ：134.0，133.3，133.0，132.0，128.4，127.8，127.1，126.5，126.4，124.4；EI-MS m/z(％)316(M⁺，100)，271(8)，115(16)，57(18)，43(37)；Anal.Calcdfor C₂₀H₁₂S₂：C，75.91，H，3.82；Found：C，76.11，H，3.72.

2，2’-二氨基-1，1’-联萘：Yield 88％，mp 189-191℃.

实施例6：2，2’-二甲基-4，4’，5，5’-四甲氧基联苯的合成：

在50mL反应瓶中加入0.152克(1mmol)3’4-二甲氧基甲苯，10mL三氟乙酸，室温搅拌溶解，再加入0.088克(1mmol)MnO₂，室温搅拌反应1.2小时，再加入20mL二氯甲烷，水洗，无水MgSO₄干燥，过滤，脱溶即得2，2’-二甲基-4，4’5，5’-四甲氧基联苯。经HPLC检测其转化率100％，产率93％。mp 121-122℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：6.77(s，2H)，6.65(s，2H)，3.91(s，6H)，3.83(s，6H)，2.02(s，6H).

用同样的方法可以合成其它的联苯衍生物，但并不限定本发明。

二氧化锰或间氯过氧苯甲酸参与的氧化偶联制备菲和联萘酚及联苯衍生物专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。