专利摘要

本发明公开了一种雌酚酮的合成方法。该合成方法，在有机溶剂中，将化合物2、有机膦试剂和卤素进行芳构化反应，得到化合物1，即可。本发明所述的合成方法，操作简便，条件温和，产率高；应用本发明的方法合成雌酚酮，收率可达70％，为雌酚酮合成工艺提供了一条可行性路线。

权利要求

1.一种雌酚酮的合成方法，其特征在于：在有机溶剂中，将化合物2、有机膦试剂和卤素进行芳构化反应，得到化合物1，即可；

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的卤素为Cl₂、Br₂或I₂；

和/或，所述有机膦试剂为三甲基膦、三乙基膦、三苯基膦、三丁基膦、三环己基膦、二甲基苯基膦、二苯基甲基膦、亚膦酸三甲酯、亚膦酸三乙酯和亚膦酸三苯酯中的一种或多种；

和/或，所述有机溶剂为非质子性有机溶剂。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述卤素为液溴和/或单质碘；

和/或，所述有机膦试剂为三乙基膦、三苯基膦、亚膦酸三甲酯和亚膦酸三苯酯中的一种或多种；

和/或，所述非质子性有机溶剂为芳烃类溶剂、酮类溶剂、酰胺类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种。

4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述的芳烃类溶剂为苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种；

和/或，所述的酮类溶剂为环己酮；

和/或，所述的卤代烃类溶剂为四氯乙烷；

和/或，所述的酰胺类溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)和六甲基膦酰胺中的一种或多种；

和/或，所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。

5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、甲苯、四氯乙烷、二甲亚砜和环己酮中的一种或多种。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述化合物2、所述有机膦试剂与所述卤素的摩尔比为1：(1～3):(1～3)；

和/或，所述有机溶剂与所述化合物2的体积摩尔比为0.1mL/g～100mL/g。

7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述化合物2、所述有机膦试剂与所述卤素的摩尔比为1：(1.5～2.0):(1.5～2.0)；

和/或，所述有机溶剂与所述化合物2的体积摩尔比为10mL/g～30mL/g。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述芳构化反应的温度为100～300℃。

9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于：所述芳构化反应的温度为100℃～200℃。

10.如权利要求1～9任一项所述的合成方法，其特征在于：在所述有机溶剂中，所述有机膦试剂和所述卤素的混合物，与所述化合物2进行所述芳构化反应，得到所述的化合物1，即可；

和/或，所述合成方法，还包括以下后处理步骤：反应结束后，饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，分离得到所述的化合物1，即可。

说明书

技术领域

本发明涉及一种雌酚酮的合成方法。

背景技术

甾体雌激素类化合物在医药方面被广泛应用，但是由于它们在自然界动植物体内的含量极少，因此必须使用化学方法人工合成雌激素类化合物以满足临床需要。目前，国内外对于此类化合物大多采用半合成法，即以天然甾体资源为原料，经过一系列转化得到雌激素化合物。而其中，尤其以雌酚酮(estrone)为原料的半合成方法合成雌激素化合物最为普遍，因此雌酚酮是合成雌二醇、炔雌醇等一系列雌激素类药物以及19-去甲基甾体药物的重要合成中间体。

雌酚酮是一种性激素，可以从妊娠马或妊妇尿中检出，同时也存在于其他妊娠动物的卵巢或其卵泡液、女性的胎盘和母马的尿中。由于其存在的局限性，雌酚酮在自然界中的资源存量也不多，所以对于雌酚酮的化学合成尤其重要。

目前以雄烯二酮为原料合成雌酚酮的方法主要有两种，一种是雄烯二酮(ADD)经过缩酮化、芳构化和水解反应得到雌酚酮。但是此方法需要经过多步反应才能得到最终化合物，产率较低。

另外一种方法是经过高温热解得到雌酚酮，此方法需要在500℃以上高温进行，反应条件剧烈，难以应用到其他雌酚酮衍生物的合成中。

以上两种芳构化方法都存在一定的缺点，本发明的目的就是提供一种新的芳构化合成方法，能够操作简便，条件温和，产率高，为雌酚酮合成工艺提供一条可行性路线。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中芳构化工艺存在的反应步骤多、收率低，或者反应条件剧烈，难以广泛应用的缺陷；而提供了一种芳构化的合成方法。应用本发明所述的芳构化的合成方法，操作简便，条件温和，产率高。

本发明提供了一种雌酚酮的合成方法，在有机溶剂中，将化合物2(雄烯二酮)、有机膦试剂和卤素进行芳构化反应，得到所述的化合物1(雌酚酮)，即可；

所述卤素可选自Cl₂、Br₂或I₂；较佳地为液溴和/或单质碘。

所述有机膦试剂可为本领域常规的有机膦试剂，例如：PR₃型，其中，R为相同或不同的烷基、芳基、烷氧基或芳基氧基；本发明中较佳地为三甲基膦、三乙基膦、三苯基膦(PPh₃)、三丁基膦(TBUP)、三环己基膦(TCHP)、二甲基苯基膦(PMe₂Ph)、二苯基甲基膦(PMePh₂)、亚膦酸三甲酯、亚膦酸三乙酯和亚膦酸三苯酯中的一种或多种，更佳地为三乙基膦、三苯基膦、亚膦酸三甲酯和亚膦酸三苯酯中的一种或多种。

所述有机溶剂可为本领域该类芳构化反应中常规的有机溶剂，以用了不影响反应的进行即可，例如非质子性有机溶剂，本发明中较佳地为芳烃类溶剂、酮类溶剂、酰胺类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种；所述的芳烃类溶剂优选苯、甲苯和二甲苯(例如邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯)中的一种或多种；所述的酮类溶剂优选环己酮；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选四氯乙烷；所述的酰胺类溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)和六甲基膦酰胺中的一种或多种；所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。所述的有机溶剂更佳地为邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、甲苯、四氯乙烷、二甲亚砜和环己酮中的一种或多种。

所述化合物2、所述有机膦试剂与所述卤素的摩尔比可为本领域该类芳构化反应常规的摩尔比，本发明中较佳地为1∶(1～3)∶(1～3)(例如1∶1.1∶1.1、1∶1.5∶1.5、1∶1.8∶1.8、1∶2.0∶2.0、1∶2.3∶2.3、1∶2.5∶2.5、1∶3.0∶3.0)；更佳地为1∶(1.5～2.0)∶(1.5～2.0)。

所述有机溶剂的用量可为本领域该类芳构化反应常规的用量，以不影响反应即可，例如，所述有机溶剂与所述化合物2的体积摩尔比为0.1mL/g～100mL/g，本发明中较佳地为10mL/g～30mL/g(例如17mL/g、22mL/g)。

所述芳构化反应的温度可为本领域该类芳构化反应常规的温度，例如100～300℃，本发明中较佳地为100℃～200℃(例如120℃、140℃、150℃、160℃)。

所述合成方法，较佳地为，在所述有机溶剂中，所述有机膦试剂和所述卤素的混合物，与所述化合物2进行所述芳构化反应，得到所述的化合物1即可。

所述芳构化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物2消失或不再反应时为反应终点，例如，反应时间可为3～10h(例如4h、5h、6h)。

所述合成方法中，还可包括以下后处理步骤：反应结束后，饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，分离得到所述的化合物1，即可。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明所述的合成方法，操作简便，条件温和，产率高；应用本发明的方法合成雌酚酮，收率可达70％，为雌酚酮合成工艺提供了一条可行性路线。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

三苯基膦(2.88g，11mmol)溶解在50mL四氯乙烷中，室温下加碘单质(2.8g，11mmol)，搅拌5m1n后加入化合物2(2.84g，10mmol)。将体系置于预热至160℃的油浴中加热回流反应5h，TLC显示原料基本转化完全，停止加热，冷却至室温，饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，分液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到化合物1(1.89g，70％)。

实施例2

三乙基膦(2.2mL，15mmol)溶解在50mL甲苯中，室温下加碘单质(3.8g，15mmol)，搅拌5m1n后加入化合物2(2.84g，10mmol)。将体系置于预热至120℃的油浴中加热回流反应10h，TLC显示原料基本转化完全，停止加热，冷却至室温，饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，分液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到化合物1(1.95g，72％)。

实施例3

亚膦酸三苯酯(5.2mL，20mmol)溶解在50mL邻二甲苯中，室温下加液溴(1mL，20mmol)，搅拌5m1n后加入化合物2(2.84g，10mmol)。将体系置于预热至150℃的油浴中加热回流反应6h，TLC显示原料基本转化完全，停止加热，冷却至室温，饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，分液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到化合物1(1.93g，71％)。

实施例4

亚膦酸三甲酯(2.1mL，18mmol)溶解在50mL甲苯中，室温下加液溴(0.9mL，18mmol)，搅拌5m1n后加入化合物2(2.84g，10mmol)。将体系置于预热至120℃的油浴中加热回流反应10h，TLC显示原料基本转化完全，停止加热，冷却至室温，饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，分液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到化合物1(1.89g，70％)。

实施例5

三苯基膦(6.54g，25mmol)溶解在60mL二甲亚砜中，室温下加碘单质(6.36g，25mmol)，搅拌5m1n后加入化合物2(2.84g，10mmol)。将体系置于预热至200℃的油浴中加热回流反应3h，TLC显示原料基本转化完全，停止加热，冷却至室温，饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，分液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到化合物1(1.81g，67％)。

实施例6

亚膦酸三苯酯(7.8mL，30mmol)溶解在60mL环己酮中，室温下加碘单质(7.63g，30mmol)，搅拌5m1n后加入化合物2(2.84g，10mmol)。将体系置于预热至160℃的油浴中加热回流反应4h，TLC显示原料基本转化完全，停止加热，冷却至室温，饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，分液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到化合物1(1.87g，69％)。

实施例7

三乙基膦(3.38mL，23mmol)溶解在50mL对二甲苯中，室温下加碘单质(5.85g，23mmol)，搅拌5m1n后加入化合物2(2.84g，10mmol)。将体系置于预热至140℃的油浴中加热回流反应6h，TLC显示原料基本转化完全，停止加热，冷却至室温，饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，分液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到化合物1(1.91g，71％)。

实施例8

三苯基膦(4.19g，16mmol)溶解在50mL四氯乙烷中，室温下加碘单质(4.07g，16mmol)，搅拌5m1n后加入化合物2(2.84g，10mmol)。将体系置于预热至160℃的油浴中加热回流反应4h，TLC显示原料基本转化完全，停止加热，冷却至室温，饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，分液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到化合物1(1.91g，71％)。

实施例9

三苯基膦(2.62g，10mmol)溶解在50mL四氯乙烷中，室温下加碘单质(7.63g，30mmol)，搅拌5m1n后加入化合物2(2.84g，10mmol)。将体系置于预热至180℃的油浴中加热回流反应5h，TLC显示原料基本转化完全，停止加热，冷却至室温，饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，分液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到化合物1(1.62g，60％)。

实施例10

三苯基膦(7.86g，30mmol)溶解在50mL四氯乙烷中，室温下加碘单质(2.54g，10mmol)，搅拌5m1n后加入化合物2(2.84g，10mmol)。将体系置于预热至160℃的油浴中加热回流反应6h，TLC显示原料基本转化完全，停止加热，冷却至室温，饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，分液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到化合物1(1.67g，62％)。

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

一种雌酚酮的合成方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。