专利摘要

本发明公开一种埃索美拉唑及其制备方法和应用，涉及医药技术领域，以改善现有埃索美拉唑的制备方法经济性较差且无法达到节能降耗，绿色环保要求的技术问题。本发明埃索美拉唑的制备方法包括如下步骤：在以(D)‑(‑)‑酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体作用下，配合催化剂、氧化剂、有机溶剂及pH调节剂，将前手性硫醚乌菲拉唑选择性地氧化生成埃索美拉唑。当加入(D)‑(‑)‑酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体后，显著提高了原料前手性硫醚乌菲拉唑的溶解性，能够保证更高的原料利用率和选择性。该方法步骤简单，容易操作，溶剂用量低，原料溶解温度低，因此能耗较少，符合节能降耗，绿色环保的要求，适于大规模工业化生产应用。

权利要求

1.一种埃索美拉唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

在以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体作用下，配合催化剂、氧化剂、有机溶剂及pH调节剂，将前手性硫醚乌菲拉唑选择性地氧化生成埃索美拉唑。

2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑的制备方法，其特征在于，以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体包括(D)-(-)-酒石酸-N-乙基吡啶、(D)-(-)-酒石酸-N-正丁基吡啶、(D)-(-)-酒石酸-N-苄基吡啶、(D)-(-)-酒石酸-N-乙基-N-甲基咪唑、(D)-(-)-酒石酸-N-正丁基-N-甲基咪唑或(D)-(-)-酒石酸-N-苄基-N-甲基咪唑；

优选地，以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体为(D)-(-)-酒石酸-N-正丁基-N-甲基咪唑。

3.根据权利要求2所述的埃索美拉唑的制备方法，其特征在于，以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比为(0.1-1):1；

优选地，以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比为0.5:1。

4.根据权利要求1所述的埃索美拉唑的制备方法，其特征在于，氧化剂包括过氧化氢、叔丁基过氧化氢或过氧化氢异丙苯；

优选地，氧化剂为过氧化氢异丙苯；

氧化剂与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比为(0.5-2):1；

优选地，氧化剂与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比为1:1。

5.根据权利要求1所述的埃索美拉唑的制备方法，其特征在于，催化剂包括四异丙基氧钛，催化剂与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比为(0.05-0.4):1；

优选地，催化剂与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比为0.3:1；

和/或，pH调节剂包括二异丙基乙基胺。

6.根据权利要求1-5任一项所述的埃索美拉唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(a)在惰性气氛下将前手性硫醚乌菲拉唑加入有机溶剂中；

(b)再向步骤(a)的液体中加入(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体和催化剂，并在25-30℃搅拌溶解；

(c)再向步骤(b)的液体中加入pH值调节剂，然后滴加氧化剂进行反应，控制反应温度并搅拌至反应完全，得到埃索美拉唑。

7.根据权利要求6所述的埃索美拉唑的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，有机溶剂包括甲苯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氯化碳；

优选地，有机溶剂为甲苯；

优选地，有机溶剂的体积与前手性硫醚乌拉菲唑的质量之比为5-15mL/g；

更优选地，有机溶剂的体积与前手性硫醚乌拉菲唑的质量之比为12mL/g。

8.根据权利要求6所述的埃索美拉唑的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，反应温度为0-50℃；

优选地，反应温度为25-30℃；

和/或，搅拌时间为0.5-3h；

优选地，搅拌时间为1.5h。

9.一种埃索美拉唑，其特征在于，采用权利要求1-8任一项所述的方法制备得到。

10.权利要求9所述的埃索美拉唑在制备埃索美拉唑盐类药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种埃索美拉唑及其制备方法和应用。

背景技术

埃索美拉唑(Esomeprazole)是质子泵抑制剂家族中第一个单一光学异构体，能够通过抑制胃壁细胞的H⁺/K⁺-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成，主要用于治疗消化性溃疡及胃食管反流病等酸相关疾病。作为一种以单一立体异构体存在的质子泵抑制剂，埃索美拉唑以其相对独特的代谢途径、高效持久的抑酸效果、较好的安全性和较低的不良反应发生率受到越来越多的关注，成为临床上抗消化性溃疡病人的首选药物。

现有技术中，埃索美拉唑的制备方法通常为包结拆分法和移动床色谱法等外消旋体拆分法，但这种拆分的原理都是在奥美拉唑为原料的基础上进行的拆分，这样造成成本偏高而且原料浪费的问题，经济性较差。另外还有不对称氧化法制备埃索美拉唑，但是现有的方法中溶剂用量过多，经济性较差，此外将原料充分溶解需要较高的温度，能耗较高，不符合节能降耗，绿色环保的要求。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种埃索美拉唑的制备方法，以改善现有的埃索美拉唑的制备方法经济性较差且无法达到节能降耗，绿色环保要求的技术问题。

本发明的第二个目的在于提供一种采用本发明埃索美拉唑的制备方法制备得到的埃索美拉唑。

本发明的第三个目的在于提供一种本发明所述埃索美拉唑在制备埃索美拉唑盐类药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明提供一种埃索美拉唑的制备方法，包括如下步骤：在以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体作用下，配合催化剂、氧化剂、有机溶剂及pH调节剂，将前手性硫醚乌菲拉唑选择性地氧化生成埃索美拉唑。

可选地，本发明所述的埃索美拉唑的制备方法中，以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体包括(D)-(-)-酒石酸-N-乙基吡啶、(D)-(-)-酒石酸-N-正丁基吡啶、(D)-(-)-酒石酸-N-苄基吡啶、(D)-(-)-酒石酸-N-乙基-N-甲基咪唑、(D)-(-)-酒石酸-N-正丁基-N-甲基咪唑或(D)-(-)-酒石酸-N-苄基-N-甲基咪唑；优选地，以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体为(D)-(-)-酒石酸-N-正丁基-N-甲基咪唑。

可选地，本发明所述的埃索美拉唑的制备方法中，以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比为(0.1-1):1；优选地，以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比为0.5:1。

可选地，本发明所述的埃索美拉唑的制备方法中，氧化剂包括过氧化氢、叔丁基过氧化氢或过氧化氢异丙苯；优选地，氧化剂为过氧化氢异丙苯；氧化剂与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比为(0.5-2):1；优选地，氧化剂与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比为1:1。

可选地，本发明所述的埃索美拉唑的制备方法，催化剂包括四异丙基氧钛，催化剂与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比为(0.05-0.4):1；优选地，催化剂与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比为0.3:1；和/或，pH调节剂包括二异丙基乙基胺。

可选地，本发明所述的埃索美拉唑的制备方法，包括如下步骤：

(a)在惰性气氛下将前手性硫醚乌菲拉唑加入有机溶剂中；

(b)再向步骤(a)的液体中加入(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体和催化剂，并在25-30℃搅拌溶解；

(c)再向步骤(b)的液体中加入pH值调节剂，然后滴加氧化剂进行反应，控制反应温度并搅拌至反应完全，得到埃索美拉唑。

可选地，本发明所述的埃索美拉唑的制备方法，步骤(a)中，有机溶剂包括甲苯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氯化碳；优选地，有机溶剂为甲苯；优选地，有机溶剂的体积与前手性硫醚乌拉菲唑的质量之比为5-15mL/g；更优选地，有机溶剂的体积与前手性硫醚乌拉菲唑的质量之比为12mL/g。

可选地，本发明所述的埃索美拉唑的制备方法，步骤(c)中，反应温度为0-50℃；优选地，反应温度为25-30℃；和/或，搅拌时间为0.5-3h；优选地，搅拌时间为1.5h。

同时，本发明还提供一种埃索美拉唑，采用本发明上述方法制备得到。

另外，本发明还提供所述埃索美拉唑在制备埃索美拉唑盐类药物中的应用。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

(1)本发明埃索美拉唑的制备方法能够保证用较少的溶剂使原料在较低的温度下便能够溶解，该方法以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体作为手性诱导剂，既保留了(D)-(-)-酒石酸催化氧化所必需的三维立体结构，还能够具备离子液体对有机物和无机物良好的溶解性能。当加入(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体后，显著提高了原料前手性硫醚乌菲拉唑的溶解性，能够保证更高的原料利用率和选择性，从而促进了氧化反应高效顺利地进行，并且有效保证了埃索美拉唑的产率。本发明制备方法步骤简单，容易操作，溶剂用量低，且原料溶解所需的温度低，因此能耗较少，符合节能降耗，绿色环保的要求，适于大规模工业化生产应用。

(2)本发明埃索美拉唑采用本发明的制备方法制备得到，溶剂的用量少，且原料的溶解温度较低，能耗较低，原料的利用率高，产品质量好。

(3)本发明埃索美拉唑盐类药物是利用本发明埃索美拉唑的制备方法制备得到埃索美拉唑后，再进一步利用埃索美拉唑制得，具有溶剂用量少，原料利用率高，产品产率高及质量好的优势，符合经济性原则及绿色环保的要求。

具体实施方式

下面将结合实施方式和实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施方式和实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施方式中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

根据本发明的一个方面，本发明实施方式提供一种埃索美拉唑的制备方法，包括如下步骤：在以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体作用下，配合催化剂、氧化剂、有机溶剂及pH调节剂，将前手性硫醚乌菲拉唑选择性地氧化生成埃索美拉唑。

与现有技术相比，本发明实施方式提供的埃索美拉唑的制备方法具有如下有益效果：

本发明实施方式提供的埃索美拉唑的制备方法能够保证用较少的溶剂使原料在较低的温度下便能够溶解，该方法以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体作为手性诱导剂，既保留了(D)-(-)-酒石酸催化氧化所必需的三维立体结构，还能够具备离子液体对有机物和无机物良好的溶解性能。当加入(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体后，显著提高了原料前手性硫醚乌菲拉唑的溶解性，能够保证更高的原料利用率和选择性，从而促进了不对称氧化反应高效顺利地进行，并且有效保证了埃索美拉唑的产率和产品质量均较高。本发明制备方法步骤简单，容易操作，溶剂用量低，且原料溶解所需的温度低，因此能耗较少，符合节能降耗，绿色环保的要求，适于大规模工业化生产应用。

可选地，本发明实施方式提供的埃索美拉唑的制备方法中，以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体是以(D)-(-)-酒石酸为手性中心制备得到的手性离子液体。

可选地，本发明实施方式提供的埃索美拉唑的制备方法，以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体包括(D)-(-)-酒石酸-N-乙基吡啶、(D)-(-)-酒石酸-N-正丁基吡啶、(D)-(-)-酒石酸-N-苄基吡啶、(D)-(-)-酒石酸-N-乙基-N-甲基咪唑、(D)-(-)-酒石酸-N-正丁基-N-甲基咪唑或(D)-(-)-酒石酸-N-苄基-N-甲基咪唑。

具体的结构如下：

优选地，以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体为(D)-(-)-酒石酸-N-正丁基-N-甲基咪唑。

通过选择以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体作为特定的手性诱导剂，能够有效促进前手性硫醚乌菲拉唑的溶解性，对前手性硫醚乌菲拉唑进行不对称氧化制备埃索美拉唑具有更高的原料利用率，选择性高，制备操作简单，具有更高的应用前景。

可选地，本发明实施方式提供的埃索美拉唑的制备方法中，以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比为(0.1-1):1。

可选地，以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比典型但非限制性为0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1或1:1。

优选地，以(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比为0.5:1。

可选地，本发明实施方式提供的埃索美拉唑的制备方法中，氧化剂包括过氧化氢、叔丁基过氧化氢或过氧化氢异丙苯。

优选地，氧化剂为过氧化氢异丙苯。

可选地，本发明实施方式提供的埃索美拉唑的制备方法中，氧化剂与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比为(0.5-2):1。

可选地，氧化剂与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比典型但非限制性为0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1或2:1。

优选地，氧化剂与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比为1:1。

可选地，本发明实施方式提供的埃索美拉唑的制备方法中，催化剂包括四异丙基氧钛(Ti(O-iPr)₄)，催化剂与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比为(0.05-0.4):1。

可选地，催化剂与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比典型但非限制性为0.05:1、0.1:1、0.12:1、0.15:1、0.17:1、0.2:1、0.22:1、0.25:1、0.27:1、0.3:1、0.32:1、0.35:1、0.37:1或0.4:1。

优选地，催化剂与前手性硫醚乌菲拉唑的摩尔比为0.3:1。

可选地，本发明实施方式提供的埃索美拉唑的制备方法中，pH调节剂包括二异丙基乙基胺((i-Pr)₂NEt)。

具体地，本发明实施方式提供的一种埃索美拉唑的制备方法，反应式如下：

可选地，本发明实施方式提供的埃索美拉唑的制备方法，包括如下步骤：

(a)在惰性气氛下将前手性硫醚乌菲拉唑加入有机溶剂中；

(b)再向步骤(a)的液体中加入(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体和催化剂，并在25-30℃搅拌溶解；

(c)再向步骤(b)的液体中加入pH值调节剂，然后滴加氧化剂进行反应，控制反应温度并搅拌至反应完全，得到埃索美拉唑。

可选地，本发明实施方式提供的埃索美拉唑的制备方法，步骤(a)中，惰性气氛指的是在氮气或其它惰性气体保护的环境。

可选地，本发明实施方式提供的埃索美拉唑的制备方法，步骤(a)中，有机溶剂包括甲苯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氯化碳。

优选地，步骤(a)中，有机溶剂为甲苯。

可选地，步骤(b)中，搅拌溶解时的温度典型但非限制性为25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃。

优选地，步骤(b)中，可以在室温下搅拌溶解原料。

优选地，有机溶剂的体积与前手性硫醚乌拉菲唑的质量之比为5-15mL/g。

可选地，前手性硫醚乌拉菲唑的质量与有机溶剂的体积之比典型但非限制性为5mL/g、6mL/g、7mL/g、8mL/g、9mL/g、10mL/g、11mL/g、12mL/g、13mL/g、14mL/g或15mL/g。

更优选地，有机溶剂的体积与前手性硫醚乌拉菲唑的质量之比为12mL/g。

可选地，本发明实施方式提供的埃索美拉唑的制备方法，步骤(c)中，反应温度为0-50℃。

可选地，步骤(c)中，反应温度典型但非限制性为1℃、5℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、42℃、45℃、48℃或50℃。

优选地，步骤(c)中，反应温度为25-30℃。

和/或，步骤(c)中，搅拌时间为0.5-3h。

可选地，步骤(c)中，搅拌时间典型但非限制性为0.5h、0.6h、0.8h、1h、1.2h、1.4h、1.5h、1.6h、1.8h、2h、2.4h、2.5h、2.8h或3h。

优选地，步骤(c)中，搅拌时间为1.5h。

优选地，本发明实施方式提供一种埃索美拉唑的制备方法，包括如下步骤：

(1)在惰性气氛下将前手性硫醚乌菲拉唑加入有机溶剂中；

(2)再向步骤(1)的液体中加入(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体和催化剂，并在25-30℃搅拌溶解；

(3)再向步骤(2)的液体中加入pH值调节剂，然后滴加氧化剂进行反应，控制反应温度为25-30℃并搅拌0.5-3h至反应完全，得到埃索美拉唑。

根据本发明的第二个方面，本发明实施方式提供一种埃索美拉唑，采用上述方法埃索美拉唑的制备方法得到。

本发明实施方式提供的埃索美拉唑采用本发明的制备方法制备得到，溶剂的用量少，且原料的溶解温度较低，能耗较低，原料的利用率高，产品质量好。

根据本发明的第三个方面，本发明实施方式提供的一种上述埃索美拉唑在制备埃索美拉唑盐类药物中的应用。

本发明埃索美拉唑盐类药物是利用本发明埃索美拉唑的制备方法制备得到埃索美拉唑后，再进一步利用埃索美拉唑制得，具有溶剂用量少，原料利用率高，产品产率高及质量好的优势，符合经济性原则及绿色环保的要求。

下面结合具体实施例和对比例，对本发明作进一步说明。

实施例1

氮气保护下，在250mL带回流冷凝管和磁力搅拌的三口瓶中依次加入80mL甲苯、前手性硫醚乌菲拉唑(6.6g，20mmol)、(D)-(-)-酒石酸-N-正丁基-N-甲基咪唑(2.9g，10mmol)和Ti(O-iPr)₄(1.7g，6mmol)，室温下搅拌溶解，加入二异丙基乙基胺(0.77g，6mmol)，滴加过氧化氢异丙苯(30.4g，20mmol)，于25℃反应1.5h后反应结束，得到埃索美拉唑。

为了对埃索美拉唑进行检测，在反应结束后继续加入甲醇钠的甲醇溶液搅拌过夜(搅拌时间6-12h)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得到白色固体埃索美拉唑钠7.01g，收率95.4％。对埃索美拉唑钠进行液相色谱分析：纯度为86.8％，ee值为84.3％。

实施例2

氮气保护下，在250mL带回流冷凝管和磁力搅拌的三口瓶中依次加入80mL甲苯、前手性硫醚乌菲拉唑(6.6g，20mmol)、(D)-(-)-酒石酸-N-正丁基-N-甲基咪唑(5.8g，20mmol)和Ti(O-iPr)₄(1.7g，6mmol)，室温下搅拌溶解，加入二异丙基乙基胺(0.77g，6mmol)，滴加过氧化氢异丙苯(30.4g，20mmol)，于25℃反应1.5h后反应结束，得到埃索美拉唑。

为了对埃索美拉唑进行检测，在反应结束后继续加入甲醇钠的甲醇溶液搅拌过夜(搅拌时间6-12h)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得到白色固体埃索美拉唑钠7.05g，收率95.9％。对埃索美拉唑钠进行液相色谱分析：纯度为85.9％，ee值为85.2％。

实施例3

氮气保护下，在250mL带回流冷凝管和磁力搅拌的三口瓶中依次加入80mL甲苯、前手性硫醚乌菲拉唑(6.6g，20mmol)、(D)-(-)-酒石酸-N-正丁基吡啶(2.69g，10mmol)和Ti(O-iPr)₄(1.7g，6mmol)，室温下搅拌溶解，加入二异丙基乙基胺(0.77g，6mmol)，滴加过氧化氢异丙苯(30.4g，20mmol)，于25℃反应1.5h后反应结束，得到埃索美拉唑。

为了对埃索美拉唑进行检测，在反应结束后继续加入甲醇钠的甲醇溶液搅拌过夜(搅拌时间6-12h)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得到白色固体埃索美拉唑钠6.76g，收率91.9％。对埃索美拉唑钠进行液相色谱分析：纯度为85.3％，ee值为80.3％。

实施例4

氮气保护下，在250mL带回流冷凝管和磁力搅拌的三口瓶中依次加入80mL甲苯、前手性硫醚乌菲拉唑(6.6g，20mmol)、(D)-(-)-酒石酸-N-正丁基-N-甲基咪唑(2.9g，10mmol)和Ti(O-iPr)₄(1.7g，6mmol)，室温下搅拌溶解，加入二异丙基乙基胺(0.77g，6mmol)，滴加叔丁基过氧化氢(18.0g，20mmol)，于25℃反应1.5h后反应结束，得到埃索美拉唑。

为了对埃索美拉唑进行检测，在反应结束后继续加入甲醇钠的甲醇溶液搅拌过夜(搅拌时间6-12h)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得到白色固体埃索美拉唑钠6.87g，收率93.5％。对埃索美拉唑钠进行液相色谱分析：纯度为88.3％，ee值为86.1％。

实施例5

氮气保护下，在250mL带回流冷凝管和磁力搅拌的三口瓶中依次加入80mL甲苯、前手性硫醚乌菲拉唑(6.6g，20mmol)、(D)-(-)-酒石酸-N-正丁基-N-甲基咪唑(2.9g，10mmol)和Ti(O-iPr)₄(2.27g，8mmol)，室温下搅拌溶解，加入二异丙基乙基胺(0.77g，6mmol)，滴加叔丁基过氧化氢(18.0g，20mmol)，于50℃反应0.5h后反应结束，得到埃索美拉唑。

为了对埃索美拉唑进行检测，在反应结束后继续加入甲醇钠的甲醇溶液搅拌过夜(搅拌时间6-12h)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得到白色固体埃索美拉唑钠6.94g，收率94.4％。对埃索美拉唑钠进行液相色谱分析：纯度为80.8％，ee值为84.7％。

实施例6

氮气保护下，在250mL带回流冷凝管和磁力搅拌的三口瓶中依次加入80mL甲苯、前手性硫醚乌菲拉唑(6.6g，20mmol)、(D)-(-)-酒石酸-N-正丁基-N-甲基咪唑(2.9g，10mmol)和Ti(O-iPr)₄(1.7g，6mmol)，室温下搅拌溶解，加入二异丙基乙基胺(0.77g，6mmol)，滴加过氧化氢异丙苯(30.4g，20mmol)，于10℃反应3h后反应结束，得到埃索美拉唑。

为了对埃索美拉唑进行检测，在反应结束后继续加入甲醇钠的甲醇溶液搅拌过夜(搅拌时间6-12h)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得到白色固体埃索美拉唑钠6.69g，收率91.0％。对埃索美拉唑钠进行液相色谱分析：纯度为86.6％，ee值为85.4％。

对比例1

如实施例1中埃索美拉唑的制备方法，不同的是，将(D)-(-)-酒石酸-N-正丁基-N-甲基咪唑替换为适应量的(D)-(-)-酒石酸二乙酯。

对埃索美拉唑的处理及检测同实施例1。得到白色固体埃索美拉唑钠3.96g，收率53.9％。对埃索美拉唑钠进行液相色谱分析：纯度为89.2％，ee值为80.5％。

对比例2

如实施例1中埃索美拉唑的制备方法，不同的是，于70℃反应1.5h后反应结束。

对埃索美拉唑的处理及检测同实施例1。得到白色固体埃索美拉唑钠6.81g，收率92.7％。对埃索美拉唑钠进行液相色谱分析：纯度为65.9％，ee值为80.3％。

与对比例1相比，本发明实施例1中由于采用将(D)-(-)-酒石酸-N-正丁基-N-甲基咪唑，因此能够保证用少量的溶剂便能够将原料充分溶解，从而有效提高产率和纯度，实现了经济性和节能环保的效果；与对比例2相比，本发明实施例1中反应的温度适宜，且温度较低，因此能够有效降低能耗，同时保证原料充分溶解后参与反应，杂质较少，纯度更高。

综上，本发明埃索美拉唑的制备方法加入(D)-(-)-酒石酸为阴离子的功能性手性离子液体后，显著提高了原料前手性硫醚乌菲拉唑的溶解性，能够保证更高的原料利用率和选择性，从而促进了氧化反应高效顺利地进行，并且有效保证了埃索美拉唑的产率。本发明制备方法步骤简单，容易操作，溶剂使用量低，反应需要的温度低，因此能耗较少，符合节能降耗，绿色环保的要求，适于大规模工业化生产应用。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

埃索美拉唑及其制备方法和应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。