专利摘要

本发明公开一种芳基高碘类三氟甲基化试剂，同时还提供了该试剂的制备方法，采用高碘化物ArIY2与TMSCF3直接阴离子配体交换反应，制备了芳基三氟甲基高碘类物质，并将其发展成为高效的三氟甲基化试剂。可直接、简洁、高效地制备高碘类三氟甲基化试剂。该试剂稳定、反应活性高，可用于多种三氟甲基化反应，且无需催化剂（Togni三氟甲基化试剂使用时需要催化剂活化）。解决了现有技术中高碘类三氟甲基化试剂种类少、结构单一，且合成步骤繁琐等缺陷，而提供一类结构多样、制备方法直接、简便的非环状芳基三氟甲基高碘类三氟甲基化试剂。

权利要求

1.一种4-氟苯基三氟甲基氯化碘的制备方法，包括以下步骤：

1)氮气氛围下，在腈类有机溶剂中加入二(三氟乙酸)4-氟碘苯和氟化钾；氟化钾与二(三氟乙酸)4-氟碘苯的摩尔比为1.0～2.0，二(三氟乙酸)4-氟碘苯的摩尔数与腈类有机溶剂的体积比为0.25～1.0mmol/mL；

2)-20℃～-45℃搅拌条件下，加入TMSCF3，反应进行8～24小时；TMSCF3与二(三氟乙酸)4-氟碘苯的摩尔比为1.0～2.0；

3)待反应完成后将反应体系移至0℃下，加入氯化钠水溶液与丙酮的混合物，二氯甲烷萃取；氯化钠水溶液与丙酮的混合物的体积比为1.0～3.0；

4)浓缩即得；

所述4-氟苯基三氟甲基氯化碘的结构式为：

2.一种苯基三氟甲基三氟乙酸碘制备方法，包括以下步骤：

1)氮气氛围下，在腈类有机溶剂中加入起始原料二(三氟乙酸)碘苯和氟化钾；氟化钾与二(三氟乙酸)碘苯的摩尔比为1.0～2.0，二(三氟乙酸)碘苯的摩尔数：腈类有机溶剂的体积等于0.25～1.0mmol/mL；

2)-20℃～-45℃搅拌条件下，加入TMSCF3，反应进行8～24小时即得；TMSCF3与二(三氟乙酸)碘苯的摩尔比为1.0～2.0；

所述苯基三氟甲基三氟乙酸碘的结构式为：

说明书

技术领域

本发明公开一种芳基高碘类三氟甲基化试剂，同时还提供了该试剂的制备方法，进一步公开了该试剂在有机合成方法学领域的用途，属于有机合成化学技术领域。

背景技术

含三氟甲基的化合物常具有显著增强的物理、化学性质及生物活性，被广泛应用于医药、农药、染料、能源、材料等领域。特别是在医药领域，含氟药物占有比例近30%，如，近三年获批的含氟药物中, 有17种是氟代芳烃, 6种含有三氟甲基。

芳基全氟烷基高碘化物（ArI（CnF2n-1）X）是高效的亲电型全氟烷基转移试剂。其中，最简单的全氟烷基为三氟甲基的高碘类似物（ArICF3X），但关于其制备却具有极大的挑战性。自1978年，Yagupolskii和Umemoto一直致力于该类三氟甲基高碘化物的合成研究，其后Togni小组及卿凤翎小组亦努力尝试对该类化合物的合成或检测，但均告失败。一直以来，制备ArICF3X所涉及的中间体的不稳定性以及其本身的不稳定性被认为是无法获得该类物质的主要原因。于是，Togni课题组于2006年设计合成了两种环状芳基三氟甲基高碘化物。五元环骨架的存在成功地稳定了三氟甲基高碘物种，使其成为目前应用最为广泛的亲电型三氟甲基化试剂。

目前，亲电型三氟甲基化试剂种类少，而简单的、结构可调变的芳基三氟甲基高碘化物的制备尚缺少直接、有效的方法。鉴于此，发展一个直接简便的方法合成结构丰富的芳基三氟甲基高碘试剂，并将其发展成为高效的三氟甲基化新试剂，是当前该研究领域急需解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的是：提供一类结构可调变的亲电型三氟甲基化试剂，其制备方法简单、直接，结构区别于现有的具有环状结构的芳基高碘类三氟甲基化试剂，即Togni试剂，并发展了该类试剂在三氟甲基转移反应中的应用。

本发明所述的一种芳基高碘类三氟甲基化试剂，其结构通式如下所示：

其中，X为Cl；R为H；则为苯基三氟甲基氯化碘；分子式：C7H5IF3Cl；

或X为Cl；R为F；则为4-氟苯基三氟甲基氯化碘；分子式：C7H4IF4Cl；

或X为F；R为H；则为苯基三氟甲基氟化碘；分子式：C7H5IF4；

或X为Br；R为H；则为苯基三氟甲基溴化碘；分子式：C7H5IF3Br；

或X为F3COCO；R为H；则为苯基三氟甲基三氟乙酸碘；分子式：C9H5IF6O2。

本发明所述的一种芳基三氟甲基高碘类化合物的制备方法，包括以下步骤：

1）氮气氛围下，在腈类有机溶剂中加入起始原料芳基高碘化物和金属氟化物；金属氟化物与芳基高碘化物的摩尔比为1.0 ~ 2.0，反应体系浓度：芳基高碘化物的摩尔数与腈类有机溶剂的体积比为0.25~1.0 mmol / mL；

2）-20 ℃ ~ -45 ℃搅拌条件下，加入TMSCF3，反应进行8 ~ 24小时；TMSCF3与芳基高碘化物的摩尔比为1.0~2.0；

3）待反应完成后将反应体系移至0℃下，加入碱金属盐水溶液与丙酮的混合物，二氯甲烷萃取；碱金属盐水溶液与丙酮的混合物的体积比为1.0 ~ 3.0；

4）浓缩得芳基三氟甲基高碘衍生物。

本发明步骤1）所述的腈类有机溶剂选自：乙腈、丙腈、丁腈。

本发明步骤1）所述的芳基高碘化物选自：ArI(OCOCF3)2、ArICl2。

本发明步骤1）所述的金属氟化物选自：KF、CsF。

本发明步骤3）所述的碱金属盐选自：NaCl、NaBr、KF。

本发明所述的一种苯基三氟甲基氯化碘的制备方法，包括以下步骤：

1）氮气氛围下，在腈类有机溶剂中加入二（三氟乙酸）碘苯和氟化钾；氟化钾与二（三氟乙酸）碘苯的摩尔比为1.0 ~ 2.0，反应体系浓度：二（三氟乙酸）碘苯的摩尔数与腈类有机溶剂的体积比为0.25~1.0 mmol / mL；

2）-20 ℃ ~ -45 ℃搅拌条件下，加入TMSCF3，反应进行8 ~ 24小时；TMSCF3与二（三氟乙酸）碘苯的摩尔比为1.0~2.0；

3）待反应完成后将反应体系移至0℃下，加入氯化钠水溶液与丙酮的混合物，二氯甲烷萃取；氯化钠水溶液与丙酮的混合物的体积比为1.0 ~ 3.0；

4）浓缩即得。

本发明所述的一种4-氟苯基三氟甲基氯化碘的制备方法，包括以下步骤

1）氮气氛围下，在腈类有机溶剂中加入二（三氟乙酸）4-氟碘苯和氟化钾；氟化钾与二（三氟乙酸）4-氟碘苯的摩尔比为1.0 ~ 2.0，反应体系浓度：二（三氟乙酸）4-氟碘苯的摩尔数与腈类有机溶剂的体积比为0.25~1.0 mmol / mL；

2）-20 ℃ ~ -45 ℃搅拌条件下，加入TMSCF3，反应进行8 ~ 24小时；TMSCF3与非环状高碘化物的摩尔比为1.0~2.0；

3）待反应完成后将反应体系移至0℃下，加入氯化钠水溶液与丙酮的混合物，二氯甲烷萃取；氯化钠水溶液与丙酮的混合物的体积比为1.0 ~ 3.0；

4）浓缩即得。

本发明所述的一种苯基三氟甲基氟化碘的制备方法，包括以下步骤：

1）氮气氛围下，在腈类有机溶剂中加入二（三氟乙酸）碘苯和氟化钾；氟化钾与二（三氟乙酸）碘苯的摩尔比为1.0 ~ 2.0，反应体系浓度：二（三氟乙酸）碘苯的摩尔数与腈类有机溶剂的体积比为0.25~1.0 mmol / mL）；

2）-20 ℃搅拌条件下，加入TMSCF3，反应进行8 ~ 24小时；TMSCF3与二（三氟乙酸）碘苯的摩尔比为1.0~2.0；

3）待反应完成后将反应体系移至0℃下，加入氟化钾水溶液与丙酮的混合物，二氯甲烷萃取；氟化钾水溶液与丙酮的混合物的体积比为1.0 ~ 3.0；

4）浓缩即得。

本发明所述的一种苯基三氟甲基溴化碘制备方法，包括以下步骤：

1）氮气氛围下，在腈类有机溶剂中加入二（三氟乙酸）碘苯和氟化钾；氟化钾与二（三氟乙酸）碘苯的摩尔比为1.0 ~ 2.0，反应体系浓度：二（三氟乙酸）碘苯的摩尔数与腈类有机溶剂的体积比为0.25~1.0 mmol / mL；

2）-20℃ ~ -45℃搅拌条件下，加入TMSCF3，反应进行8 ~ 24小时；TMSCF3与二（三氟乙酸）碘苯的摩尔比为1.0~2.0；

3）待反应完成后将反应体系移至0℃下，加入溴化钠水溶液与丙酮的混合物，二氯甲烷萃取；溴化钠水溶液与丙酮的混合物的体积比为1.0 ~ 3.0；

4）浓缩即得。

本发明所述的一种苯基三氟甲基三氟乙酸碘制备方法，包括以下步骤：

1）氮气氛围下，在腈类有机溶剂中加入起始原料二（三氟乙酸）碘苯和氟化钾；氟化钾与二（三氟乙酸）碘苯的摩尔比为1.0 ~ 2.0，反应体系浓度：二（三氟乙酸）碘苯的摩尔数：腈类有机溶剂的体积等于0.25~1.0 mmol / mL）；

2）-20℃ ~ -45℃搅拌条件下，加入TMSCF3，反应进行8 ~ 24小时即得；TMSCF3与二（三氟乙酸）碘苯的摩尔比为1.0~2.0。

本发明合成的芳基三氟甲基高碘类化合物可以作为亲电型三氟甲基化试剂可进行各种类型有机物的三氟甲基化反应。

本发明积极效果在于：采用芳基高碘化物ArIY2与TMSCF3直接阴离子配体交换反应，制备了芳基三氟甲基高碘类物质，并将其发展成为高效的三氟甲基化试剂。提供了一种所述三氟甲基化试剂及制备方法及应用，可直接、简洁、高效地制备高碘类三氟甲基化试剂。该试剂稳定、反应活性高，可用于多种三氟甲基化反应，且无需催化剂（Togni三氟甲基化试剂使用时需要催化剂活化）。解决了现有技术中高碘类三氟甲基化试剂种类少、结构单一，且合成步骤繁琐等缺陷，而提供一类结构多样、制备方法直接、简便的非环状芳基高碘类三氟甲基化试剂。

具体实施方式

实施例1

苯基三氟甲基氯化碘的制备：

在15 mL圆底烧瓶中，加入0.5 mmol二（三氟乙酸）碘苯，无水氮气保护环境下，加入0.75 mmol氟化钾及1.0 mL MeCN，在-45 ℃下加入0.75 mmol三氟甲基三甲基硅烷。搅拌21小时后将反应混合物倾入0 ℃的20 mL 15 %氯化钠水溶液和10 mL丙酮的混合溶液中。以二氯甲烷萃取（20 mL，3次）混合溶液,将萃取后的混合溶液中有机相进行合并，以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，粗产品用石油醚洗涤得白色固体为苯基三氟甲基氯化碘，产率86%。

苯基三氟甲基氯化碘的核磁和质谱表征：1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.31(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13CNMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 136.4 (2C), 132.7 (1C), 132.1 (2C), 120.2 (1C),109.6 (q, J = 393 Hz, 1C). 19F NMR (565 MHz, DMSO-d6) δ -35.7 (s). HRMS (ESI)Calc¢d for C7H5F3I [M-Cl]+: 272.9383; found 272.9382。

实施例2

4-氟苯基三氟甲基氯化碘的制备

在15 mL圆底烧瓶中，加入0.5 mmol 4-氟-二（三氟乙酸）碘苯，无水氮气保护环境下，加入0.75 mmol氟化钾及1.0 mL乙腈，在-20 ℃下加入0.75 mmol三氟甲基三甲基硅烷。搅拌21小时后将反应混合物倾入0 ℃的20 mL 15 %氯化钠水溶液和10 mL丙酮的混合溶液中。以二氯甲烷萃取（20 mL，3次）。将萃取后的混合溶液中有机相进行合并，以无水硫酸镁干燥。以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，粗产品用石油醚洗涤得白色固体为4-氟苯基三氟甲基氯化碘，产率65%。

氟苯基三氟甲基氯化碘的核磁和质谱表征：1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 8.14~8.11 (m, 2H), 7.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6, δ): 164.4(d, J = 251.7 Hz, 1C), 139.5 (d, J = 7.9 Hz, 2C), 119.5 (d, J = 22.8 Hz, 2C),114.9 (d, J = 3.2 Hz, 1C), 109.7 (q, J = 392.8 Hz, 1C). 19F NMR (565 MHz,CDCl3, δ): -34.9 (s, 3F),-103.2 (s, 1F). HRMS (ESI) Calc¢d for C7H4F4I [M-Cl]+:290.9374; found 290.9378。

实施例3

苯基三氟甲基氟化碘的制备

在15 mL圆底烧瓶中，加入0.5 mmol二（三氟乙酸）碘苯，无水氮气保护环境下，加入0.75 mmol氟化钾及1.0 mL MeCN，在- 45 ℃下加入0.75 mmol三氟甲基三甲基硅烷。搅拌24小时后将反应混合物倾入0 ℃的20 mL 15 % 氟化钾水溶液和10 mL丙酮的混合溶液中。以二氯甲烷萃取（20 mL，3次）。将萃取后的混合溶液中有机相进行合并，以无水硫酸镁干燥。以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，粗产品用石油醚洗涤得白色固体为苯基三氟甲基氟化碘，产率56%。

实施例4

苯基三氟甲基溴化碘的制备

在15 mL圆底烧瓶中，加入0.5 mmol二（三氟乙酸）碘苯，无水氮气保护环境下，加入0.75 mmol氟化钾及1.0 mL乙腈，在-45 ℃下加入0.75 mL三氟甲基三甲基硅烷。搅拌24小时后将反应混合物倾入0 ℃的20 mL 15 %溴化钠水溶液和10 mL丙酮的混合溶液中。以二氯甲烷萃取（20 mL，3次）。将萃取后的混合溶液中有机相进行合并，以无水硫酸镁干燥。以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，粗产品用石油醚洗涤得白色固体为苯基三氟甲基溴化碘，产率70 %。

苯基三氟甲基溴化碘的核磁和质谱表征：1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 8.12(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13CNMR (151 MHz, DMSO-d6, δ): 136.6 (2C), 132.7 (1C), 132.1 (2C), 119.2 (1C),105.6 (q, J = 400.6 Hz, 1C). 19F NMR (565 MHz, CDCl3, δ): -35.5 (s). HRMS(ESI-TOF) Calc’d for C7H5F3I [M-Br]+: 272.9383; found 272.9462。

实施例5

苯基三氟甲基三氟乙酸碘的制备

在15毫升圆底烧瓶中，加入215毫克（0.5毫摩尔）二（三氟乙酸）碘苯，无水氮气保护环境下，加入43.5毫克（0.75毫摩尔）氟化钾及1.0毫升乙腈（超干燥），在-45摄氏度下加入111微升（0.75毫摩尔）三氟甲基三甲基硅烷。搅拌24小时后将反应混合物保存在-45摄氏度环境下，产率> 99 %。

试验例1

化合物α-三氟甲基-α-乙酰基二硫缩烯酮的制备

在10 mg Schlenk封管中，加入0.11 mmol苯基三氟甲基氯化碘、0.1mmol α-乙酰基二硫缩烯酮和磁力搅拌子，氮气保护环境下，加入1 mL干燥的二氯甲烷，在30 ℃下搅拌8小时后，加入10 μL三氟甲苯作为内标做19F NMR谱，计算氟谱积分得α-三氟甲基-α-乙酰基二硫缩烯酮的核磁产率> 99 %。反应混合物经硅胶柱层析（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯 =15/1）分离提纯得到淡黄色固体21 mg，分离产率92 %。化合物α-三氟甲基-α-乙酰基二硫缩烯酮的表征：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.33 (t, J =7.5 Hz, 2H), 2.38 (q, J = 2.0 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 190.9,174.9, 124.7 (q, J = 272.0 Hz), 115.5 (q, J = 31.0 Hz), 37.6, 36.7 (q, J =3.4 Hz), 28.5 (q, J = 4.4 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -55.7 (s, 3F)。

若用Togni试剂替代上述实验步骤中的苯基三氟甲基氯化碘作为三氟甲基化试剂，则无任何反应发生，由此可见苯基三氟甲基氯化碘的反应活性比Togni试剂高。

试验例2

化合物α-三氟甲基-苯乙酮的制备

在10 mL Schlenk封管中，加入0.15 mmol苯基三氟甲基氯化碘和磁力搅拌子，氮气保护环境下，加入0.2 mmol 1-苯基-1-三甲基硅氧基-乙烯与1 mL干燥的DMF的混合溶液，在50 ℃下搅拌15小时后，加入10 μL三氟甲苯作为内标做19F NMR谱，计算氟谱积分得α-三氟甲基-苯乙酮的核磁产率> 99 %。反应混合物经硅胶柱层析（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯= 50/1）分离提纯得到白色固体26 mg，分离产率92 %。化合物α-三氟甲基-苯乙酮的表征：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 3.78 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 7.48−7.51 (m, 2H),7.60−7.64 (m, 1H), 7.91−7.93 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 189.7 (q, J= 2.8 Hz), 135.7, 134.1, 128.9, 128.3, 124.0 (q, J = 276.7 Hz), 41.9 (q, J =28.3 Hz). 19F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ = −62.1 (t, J = 10.2 Hz)。

若用Togni试剂替代上述实验步骤中的苯基三氟甲基氯化碘作为三氟甲基化试剂，则需要使用CuSCN作为催化剂。

一种芳基高碘类三氟甲基化试剂及制备和应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。