专利摘要

本发明公开了一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，属于有机化学中不对称合成领域。以α‑嘌呤取代的丙烯酸酯和MBH碳酸酯为原料，以手性SITCP为催化剂，反应后得到手性五元碳环核苷类化合物，反应非对映选择性和对映选择性好，收率高达93％。

权利要求

1.一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于，包括如下步骤：以α-嘌呤取代的丙烯酸酯1和MBH碳酸酯2为原料，加入溶剂，在手性单膦催化剂存在下，反应得到手性五元碳环嘌呤核苷3或其对映异构体，反应方程式如下：

2.根据权利要求1中一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：R¹选自：Cl、H、Ph、哌啶、二乙胺基、甲氧基或丙硫基；R²选自：Cl、H；R³选自：甲基、乙基或叔丁基；R⁴选自：甲基、乙基、叔丁基、苄基；R⁵选自：苯基、2-ClC₆H₄、3-FC₆H₄、3-ClC₆H₄、3-BrC₆H₄、4-NO₂C₆H₄、4-CNC₆H₄、4-CH₃C₆H₄、4-CH₃OC₆H₄、

3.根据权利要求1中一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：所述手性单膦催化剂选自R型SITCP： 或S型SITCP：

4.根据权利要求3中一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：所述SITCP配体中，Ar选自苯基、4-甲氧基苯基或3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基。

5.根据权利要求1中一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：反应溶剂选自1,2-二氯乙烷、甲苯、二氯甲烷或氯仿。

6.根据权利要求1中一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：所述α-嘌呤取代的丙烯酸酯1、MBH碳酸酯2、手性单膦催化剂的摩尔比为1:1-2:0.05-0.20。

7.根据权利要求1中一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：反应温度选自-10℃至30℃。

8.根据权利要求1中一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：整个反应过程在惰性气体保护下操作。

9.根据权利要求1中一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：手性五元碳环嘌呤核苷产物3ca与NaBH₄还原得到单羟基化合物4ca,与DIBAL-H还原得到双羟基化合物5ca。

说明书

技术领域

本发明涉及手性碳环嘌呤核苷的合成方法，具体涉及一种不对称 [3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。

背景技术

手性五元碳环嘌呤核苷类化合物具有广泛的生理活性，比如 Abacavir,Entecavir and Carbovir可以分别用于治疗HIV和HBV。其他的手性五元碳环环核苷如：Noraristeromycin、Aristeromycin、Neplanocin A和HNPA具有不同的药物活性。同时，手性类化合物的产物构型对其生物活性具有非常大的影响，所以合成、制备光学纯的手性化合物并对其进行一些生理药理活性的测试、研究具有较大的应用前景和意义。

传统的构建手性五元碳环核苷的有两种途径。第一种途径是先精心设计一个经多步反应得到的具有立体构型的并含有不同官能团的手性碳环，然后与嘌呤或者嘧啶的碱基通过化学的方法连接起来，从而形成手性的五元碳环核苷，引入手性碳环的方法主要有亲核取代反应、环氧化合物的开环反应、Mitsunobu反应和钯催化的烯丙基的偶联反应等四种方法。第二种途径是在上述所说的手性五元环上引入一个氨基，从氨基出发构筑嘌呤或嘧啶碱基，从而合成手性碳环核苷类化合物。但是两种途径都是需要当量的手性源，经过多步反应，才能合成手性五元碳环核苷。且手性底物相对难以制备、成本较高。相对来说，选用低成本的，廉价易得的非手性原料经过不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，具有显著的意义。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明采用α-嘌呤取代的丙烯酸酯1和MBH 碳酸酯2为原料，在手性单膦催化剂的作用下合成手性五元碳环核苷类化合物。该方法为合成手性五元碳环核苷类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。

一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于，包括如下操作：以α-嘌呤取代的丙烯酸酯1和MBH碳酸酯2 为原料，加入溶剂，在手性单膦催化剂存在下，反应得到手性五元碳环核苷类化合物3或其对映异构体。

反应方程式如下：

其中,R¹代表下列基团中的一种：Cl、H、Ph、哌啶、二乙胺基、甲氧基、丙硫基；R²代表下列基团中的一种：Cl、H；R³代表下列基团中的一种：甲基、乙基、叔丁基；R⁴代表下列基团中的一种：甲基、乙基、叔丁基、苄基；R⁵代表下列基团中的一种：苯基、2-ClC₆H₄、 3-FC₆H₄、3-ClC₆H₄、3-BrC₆H₄、4-NO₂C₆H₄、4-CNC₆H₄、4-CH₃C₆H₄、 4-CH₃OC₆H₄、

进一步地，在上述技术方案中，所述的手性单膦催化剂取自SITCP，每种配体都包括R型和S型两种。R型SITCP结构为： 或S型 SITCP结构为：

进一步地，在SITCP配体中，Ar优选自苯基、4-甲氧基苯基或3,5- 二叔丁基-4-甲氧基苯基。以S型SITCP配体为代表，具体结构如下：

进一步地，在上述技术方案中，所述α-嘌呤取代的丙烯酸酯1、 MBH碳酸酯2、手性单膦催化剂的摩尔比为1:1-2:0.05-0.20。

进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自1,2-二氯乙烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿。

进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自-10℃至30℃。

进一步地，在上述技术方案中，整个反应过程需要惰性气体保护下操作，惰性气体优选氮气。

进一步地，得到手性五元碳环核苷类化合物3可以进一步衍生以得到不同类型的衍生产物，采用NaBH₄或DIBAL-H进行还原，分别得到将与氮原子相连的酯基单还原的产物或两个酯基全部还原的产物。例如五元碳环嘌呤核苷产物3ca与NaBH₄还原得到单羟基化合物4ca,与 DIBAL-H还原得到双羟基化合物5ca。

发明有益效果：

本发明为合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产物结构丰富，产物立体选择性高，反应后得到手性五元碳环核苷类化合物，收率最高可达93％。

具体实施方式

实施例1

^a除非特别说明，反应的步骤如下:氮气氛围下，催化剂(20mol％),1(0.05 mmol),2(0.06mmol)在CH₂Cl₂(1.0mL)中反应4天.^bdr值通过核磁测试粗产物。^c分离收率。^dee值通过高效液相色谱分离。.

在反应条件的筛选过程中，首先考察了膦催化剂对反应的影响 (entries 1-8)。同时通过对照不同配体对反应的影响且考虑到价格因素，最终确定了配体P6为最佳配体。

反应条件的考察：在10mL的真空管中，加入α-嘌呤取代的6- 氯丙烯酸乙酯1a(23.8mg,0.1mmol),(S)-SITCP(3.5mg,20mmol％)和苯基MBH碳酸甲酯2a(35.1mg,0.12mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入1mL的二氯甲烷。密封反应管，将反应管置于-10℃的低温泵中反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3aa收率83％，9:1dr和91％ee。

在其它条件固定的情况下，仅考察催化剂的用量对反应的影响，以1a和2a反应生成3aa为例，反应方程式如下：

5％mmol(S)-SITCP yield：25％-30％；ee：90％-93％。

10％mmol(S)-SITCP yield：37％-42％；ee：90％-93％。

20％mmol(S)-SITCP yield：82％-85％；ee：90％-93％。

在其它条件固定的情况下，仅考查取代基底物取代基的位阻作用对反应的影响，反应方程式如下：

^a除非特别说明，反应的步骤如下:氮气氛围下，催化剂(20mol％),1(0.05mmol), 2(0.06mmol)在CH₂Cl₂(1.0mL)中反应4天。^bdr值通过核磁测试粗产物。^c分离收率。^dee值通过高效液相色谱分离。

实施例2：

在10mL的真空管中，α-嘌呤取代的6-哌啶丙烯酸甲酯(28.7mg, 0.1mmol),(S)-SITCP(3.5mg,20mmol％)和苯基MBH碳酸甲酯(35.1 mg,0.12mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入1mL的二氯甲烷。密封反应管，将反应管置于-10℃的低温泵中反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ea收率87％，9:1dr和90％ee。

实施例3：

在10mL的真空管中，α-嘌呤取代的6-丙硫基丙烯酸甲酯(27.8 mg,0.1mmol),(S)-SITCP(3.5mg,20mmol％)和苯基MBH碳酸甲酯 (35.1mg,0.12mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入1mL的二氯甲烷。密封反应管，将反应管置于-10℃的低温泵中反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ea收率85％，9:1dr和90％ee。

代表性化合物表征数据如下：

3ea White solid；85％yield,9:1dr,90％ee.[α]_D²⁰＝66.1(c＝0.5, CH₂Cl₂).HPLC CHIRALCEL IA,正己烷/异丙醇＝70/30,流速＝0.5 mL/min,柱温＝25℃,λ＝254nm,保留时间:26.267min,33.839 min.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):8.57(s,1H),7.65(s,1H),7.02-7.01 (m,1H),6.94-6.90(m,3H),6.80-6.78(m,2H),5.38(s,1H),3.90(d,J＝ 18.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.64(s,3H),3.37(dd,J＝3.0,18.6Hz,1H), 3.33-3.23(m,2H),1.81-1.72(m,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,1H).¹³C NMR (151MHz,CDCl₃):171.1,163.7,161.5,151.6,148.6,140.5,139.7,137.6, 135.0,131.1,128.3,128.3,128.1,72.2,55.9,53.7,52.0,40.9,30.7,22.9, 13.6.HRMS(ESI):m/z calcd.for C₂₃H₂₄N₄O₄SNa[M+Na]⁺:475.1410, found 475.1414.

实施例4：

在10mL的真空管中，α-嘌呤取代的6-氢丙烯酸甲酯(20.4mg, 0.1mmol),(S)-SITCP(3.5mg,20mmol％)和苯基MBH碳酸甲酯(35.1 mg,0.12mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入1mL的二氯甲烷。密封反应管，将反应管置于-10℃的低温泵中反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ia收率92％，10:1dr和90％ee。

实施例5：

在10mL的真空管中，α-嘌呤取代的2,6-氯丙烯酸甲酯(27.1mg, 0.1mmol),(S)-SITCP(3.5mg,20mmol％)和苯基MBH碳酸甲酯(35.1 mg,0.12mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入1mL的二氯甲烷。密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中反应5天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ja收率82％，10:1dr和92％ee。

实施例6：

在10mL的真空管中，加入α-嘌呤取代的6-氯丙烯酸甲酯(23.8 mg,0.1mmol),(S)-SITCP(3.5mg,20mmol％)和间氟苯基MBH碳酸甲酯(51.6mg,0.12mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入1mL的二氯甲烷。密封反应管，将反应管置于-10℃的低温泵中反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3cb收率82％，9:1dr和90％ee。

代表性化合物表征数据如下：

3cb White solid；82％yield,9:1dr,90％ee.[α]_D²⁰＝57.1(c＝0.5,CH₂Cl₂). HPLC CHIRALCEL ODH,正己烷/异丙醇＝70/30,流速＝0.5mL/min, 柱温＝25℃,λ＝254nm,保留时间:11.066min,13.742min.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):8.64(s,1H),7.89(s,1H),7.07-7.05(m,1H), 6.89-6.83(m,1H),6.70-6.68(m,1H),6.60-6.57(m,1H),6.52-6.50(m, 1H),5.42(s,1H),3.93(dt,J＝2.0,18.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.67(s,3H), 3.42(dd,J＝2.8,18.8Hz,1H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃):170.4,163.3, 161.7,151.8,151.8,151.2,143.0,139.3,137.8,131.4,130.6,129.6, 115.4,115.2,72.4,55.7,54.0,52.2,41.1.HRMS(ESI):m/z calcd.for C₂₀H₁₇ClFN₄O₄[M+H]⁺:431.0917,found 431.0916.

实施例7：

在10mL的真空管中，加入α-嘌呤取代的6-氯丙烯酸甲酯(23.8 mg,0.1mmol),(S)-SITCP(3.5mg,20mmol％)和邻氯苯基MBH碳酸甲酯(53.5mg,0.12mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入1mL的二氯甲烷。密封反应管，将反应管置于-10℃的低温泵中反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ce收率73％，10:1dr和92％ee。

实施例8：

在10mL的真空管中，加入α-嘌呤取代的6-氯丙烯酸甲酯(23.8 mg,0.1mmol),(S)-SITCP(3.5mg,20mmol％)和1-萘基MBH碳酸甲酯 (55.4mg,0.12mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入1mL的二氯甲烷。密封反应管，将反应管置于-10℃的低温泵中反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3cj收率87％，10:1dr和96％ee。

代表性化合物表征数据如下：

3cj White solid；87％yield,10:1dr,96％ee.[α]_D²⁰＝60.2(c＝0.5,CH₂Cl₂). HPLC CHIRALCEL IA,正己烷/异丙醇＝70/30,流速＝0.5mL/min,柱温＝25℃,λ＝254nm,保留时间:36.264min,46.357min.¹H NMR (600MHz,CDCl₃):8.43(s,1H),7.92-7.90(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.37 (s,1H),7.26-7.25(m,1H),7.15-7.14(m,3H),7.00-6.99(m,1H),6.23(s, 1H),3.95(d,J＝18.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.60(s,3H),3.51(dd,J＝3.0, 18.6Hz,1H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃):170.7,163.7,151.9,151.1, 150.5,143.2,139.3,138.1,133.8,131.3,131.2,130.9,129.3,128.6, 125.9,125.4,124.6,124.3,123.5,72.8,54.0,52.1,50.5,41.9.HRMS(ESI): m/z calcd.for C₂₄H₂₀ClN₄O₄[M+H]⁺:463.1168,found 463.1167

实施例9：

在10mL的真空管中，加入α-嘌呤取代的6-氯丙烯酸甲酯(23.8 mg,0.1mmol),(S)-SITCP(3.5mg,20mmol％)和3,4-二甲基苯基MBH 碳酸甲酯(52.8mg,0.12mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入1mL的二氯甲烷。密封反应管，将反应管置于 -10℃的低温泵中反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3cm收率85％，10:1dr和96％ee。

实施例10：

在10mL的真空管中，加入α-嘌呤取代的丙烯酸甲酯1(0.1mmol), (S)-SITCP(3.5mg,20mmol％)和芳基MBH碳酸甲酯2(0.12mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入1mL的二氯甲烷。密封反应管，将反应管置于-10℃的低温泵中反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3。更换底物的取代基，可以得到不同产物3。

其具体反应结果如下所示：

实施例11：

在50mL的圆底烧瓶中，加入五元碳环核苷类似物3ca(82.4mg,0.2 mmol)，并加入20mL甲醇，将反应至于室温，加入NaBH₄(22.8mg, 0.6mmol).用TLC检测，待完全反应后，用饱和NH₄Cl淬灭。终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析(CH₂Cl₂/MeOH＝50:1)获得目标化合物4ca (产率92％,93％ee)。

代表性化合物表征数据如下：

4ca White solid；92％yield,93％ee.[α]_D²⁰＝-32.9(c＝0.3,CH₂Cl₂).HPLC CHIRALCEL IA,正己烷/异丙醇＝80/20,流速＝0.6mL/min,柱温＝ 25℃,λ＝254nm,保留时间:28.511min,31.936min.¹H NMR(600 MHz,CDCl₃):8.63(s,1H),7.73(s,1H),7.09-7.09(m,1H),7.01-6.94(m, 3H),6.85(m,2H),4.82(s,1H),4.73(br,1H),4.41(d,J＝12.3Hz,1H), 4.14(d,J＝12.4Hz,1H),3.66(s,3H),3.58(d,J＝18.5Hz,1H),3.20(d,J＝ 18.5Hz,1H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃):164.0,151.5,151.3,150.9, 145.4,139.6,138.7,136.3,131.6,128.5,128.0,74.1,66.6,54.9,52.0, 40.6.HRMS(ESI):m/z calcd.for C₁₉H₁₇ClN₄O₃Na[M+Na]⁺:407.0881, found 407.0884.

实施例12：

在10mL的真空管中，加入五元碳环嘌呤核苷4ca(38.4mg,0.1 mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后在氮气流下，加入1mL的四氢呋喃。密封反应管，将反应管置于-20℃。缓慢加入DIBAL-H(3equiv,1.1M in cyclohexane)。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入饱和的氯化铵溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物5ca，收率57％， ee值91％。

代表性化合物表征数据如下：

5ca Colourless liquid；57％yield,91％ee.[α]_D²⁰＝-8.6(c＝0.63,CH₂Cl₂). HPLC CHIRALCEL IE,正己烷/异丙醇＝80/20,流速＝0.5mL/min,柱温＝25℃,λ＝254nm,保留时间:32.633min,35.508min.¹H NMR(600 MHz,CDCl₃):8.58(s,1H),7.82(s,1H),6.97-6.93(m,3H),6.83-6.82(m, 2H),6.02(s,1H),5.02(s,1H),4.54(s,1H),4.34(d,J＝12.2Hz,1H), 4.17-4.09(m,3H),3.39(d,J＝16.6Hz,1H),2.98(d,J＝16.7Hz,1H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃):151.5,151.1,150.6,146.6,145.7,136.3,131.6, 128.5,127.9,122.9,74.6,67.1,60.8,55.9,40.1.HRMS(ESI):m/z calcd. for C₁₈H₁₇ClN₄O₂Na[M+Na]⁺:379.0932,found 379.0942.

实施例13：

在10mL的反应管中，加入五元碳环核苷类似物3ca(82.4mg,0.2 mmol)，NaIO₄(44.6mg,2equiv)溶于0.1mL的水中，将其加入反应管中。将反应置于0℃并且加入RuCl₃·3H₂O(2.8mg,0.1equiv).随后加入乙酸乙酯(0.2mL)和乙腈(0.3mL)。将底物3ca(41.2mg,0.1 mmol)溶于乙酸乙酯中(0.3mL)，缓慢加入。用TLC检测反应，待反应完全后，加入10％NaHCO₃(0.7mL)和饱和Na₂SO₃溶液(2.0mL).反应搅拌10min后，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物6ca，收率81％,16:1dr。代表性化合物表征数据如下：

6ca：Colourless liquid；81％yield,16:1dr.¹H NMR(600MHz,CDCl₃):8.41 (s,1H),8.21(s,1H),6.99(m,1H),6.93(m,2H),6.72(m,2H),5.09(s,1H), 5.02(t,J＝5.8Hz,1H),3.79(dd,J＝15.1,6.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.43(s, 3H),3.16(dd,J＝15.1,5.1Hz,1H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃):171.8, 171.2,152.1,151.5,150.9,144.2,133.1,131.1,129.4,128.3,85.9,73.3, 70.4,61.8,54.2,52.9,41.2.HRMS(ESI):m/z calcd.for C₂₀H₁₉ClN₄NaO₆ [M+Na]⁺:469.0885,found 469.0881.

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。