一种合成手性非环和碳环核苷类似物的方法

IPC分类号 : C07D473/40,C07D473/38,C07D473/34,C07D473/18,C07D473/30,C07D473/00

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CN201710735418.0

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专利摘要

本发明公开了一种不对称烯丙基氨化合成手性非环和碳环核苷类似物的方法，属于有机合成技术领域。将反应溶剂、嘌呤化合物1、添加剂、SKP双膦配体和金属钯混合，加入MBH加合物2，并保温反应后得到N‑烯丙烯化产物3，接着DIBAL‑H还原得到非环核苷7或者先经过Grubb烯烃复分解反应然后DIBAL‑H还原得到碳环核苷9。本发明具有原料易得，操作简单，反应条件温和，选择性高，具有潜在的实际应用价值。

权利要求

1.一种合成手性非环核苷类似物的方法，其特征在于，包括以下操作：将反应溶剂、嘌呤化合物1、碳酸钾、SKP双膦配体和金属钯混合，-20℃至室温超声下，加入MBH加合物2，保温反应后得到N-烯丙烯化产物3，接着DIBAL-H还原得到非环核苷7，反应方程式如下：

R¹选自甲基、乙基、苄基、叔丁基、1-金刚烷或2-金刚烷基；

R⁵选自氯、哌啶基、苄氧基、氢、丙琉基、二乙氨基或甲氧基；

R⁶选自氢或氨基；R³选自氢、C1-C5烷基、苯基、取代苯基、苯乙基；

PG选自：乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基或丙酰基。

2.根据权利要求1中一种合成手性非环核苷类似物的方法，其特征在于：所述反应溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿。

3.根据权利要求1中一种合成手性非环核苷类似物的方法，其特征在于：所述金属钯和双膦配体分别为2.5mol％和5.0mol％；所述金属钯选自Pd2(dba)3、[Pd(η3C3H5)Cl]2或Pd(dba)2；所述SKP双膦配体选自SKP-Ph、SKP-Xyl或SPK-Tol，以(R,R,R)-型为例对应结构表示如下：

4.根据权利要求1中一种合成手性非环核苷类似物的方法，其特征在于：所述还原中，N-烯丙烯化产物3与DIBAL-H摩尔比为1：2-5。

5.一种合成手性碳环核苷类似物的方法，其特征在于，包括以下操作：将反应溶剂、嘌呤化合物1、碳酸钾、SKP双膦配体和金属钯混合，-20℃至室温超声下，加入MBH加合物2，保温反应后得到N-烯丙烯化产物3，经过烯烃复分解反应得到碳环核苷8，随后DIBAL-H还原得到碳环核苷9，反应方程式如下：

R¹选自甲基、乙基、苄基、叔丁基、1-金刚烷或2-金刚烷基；

R⁵选自氯、哌啶基、苄氧基、氢、丙琉基、二乙氨基或甲氧基；

R⁶选自氢或氨基；

PG选自：乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基或丙酰基。

6.根据权利要求5中一种合成手性碳环核苷类似物的方法，其特征在于：所述反应溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿。

7.根据权利要求5中一种合成手性碳环核苷类似物的方法，其特征在于：所述金属钯和双膦配体分别为2.5mol％和5.0mol％；所述金属钯选自Pd2(dba)3、[Pd(η3C3H5)Cl]2或Pd(dba)2；所述SKP双膦配体选自SKP-Ph、SKP-Xyl或SPK-Tol，以(R,R,R)-型为例对应结构表示如下：

8.根据权利要求5中一种合成手性碳环核苷类似物的方法，其特征在于：所述烯烃复分解反应采用催化剂为GrabbsⅠ或GrabbsⅡ，N-烯丙烯化产物3与催化剂摩尔比为1：0.1-0.2。

9.根据权利要求5中一种合成手性碳环核苷类似物的方法，其特征在于：所述还原中，碳环核苷8与DIBAL-H摩尔比为1：2-5。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种合成手性非环和碳环核苷类似物的方法。

背景技术

核苷类化合物因为其潜在的优秀的抗病毒活性和抗癌活性得到科研工作者的青睐，核苷类化合物可以分为非环状类化合物和环核苷类化合物，其中环状核苷药物代表性的有Entecavir，Carbovir，Abacavir，Lamivudine等，非环核苷药物有Acyclovir，(S)-DHPA，(S)-HPMFA，Tenofovir等。

目前传统的合成步骤过于复杂，多数使用手性辅剂诱导和手性源合成手性核苷类似物，例如2005年，Yokomatsu课题组用手性羟基烯烃作为手性源，经过多步反应得到具有潜在抗血栓的脲苷酸酮糖类似物，可能具有治疗糖尿病或抗血栓作用，使其发展得到极大的限制，寻找方便快捷的合成手性药物是需要科研工作者不断努力。

其中化学反应中的不对称催化可以分为：金属催化和小分子催化反应，其反应特点是条件温和、效率高，不对称催化反应以手性催化剂来控制产物的立体选择性，使用非手性的产物转化成手性产物，可以实现手性增殖和手性放大。2017年，Bernhard Breit^[20]课题组使用过度金属Rh/Josiphos 003-1催化连烯和嘌呤的不对称烯丙基氨化反应，反应可以很好控制在7位和9位的支链产物上，但是在对映选择性的结果并不好，使用金属钯催化反应时基本没有B型产物生成，而且在Z型和E型结构上最高只能达到90:10。

综上所述，对于嘌呤类化合物的不对称催化反应后得到手性非环和碳环核苷类似物仍然缺乏有效的途径。

发明内容

为了解决现有技术的不足，寻求到一种新的合成路径，并通过简便、绿色、高效的不对称烯丙基氨化反应合成手性非环和碳环核苷类似物，立足于解决此类化合物合成过程中过程控制复杂等问题，为核苷类药物的合成及应用提供参考价值，为新型抗病毒及抗癌活性药物的研究提供了原料。

为了实现本发明的目的，拟采用如下技术方案：

一种合成手性非环核苷类似物的方法，包括以下操作：将反应溶剂、嘌呤化合物1、碳酸钾、SKP双膦配体和金属钯混合，-20℃至室温超声下，加入MBH加合物2，保温反应后得到N-烯丙烯化产物3，接着DIBAL-H还原得到非环核苷7。其中，MBH是指Morita-Baylis-Hillman的简称。DIBAL-H为二异丁基氢化铝的简称。反应方程式如下：

R¹选自甲基、乙基、苄基、叔丁基、1-金刚烷、2-金刚烷基等，

R⁵选自氯、哌啶基、苄氧基、氢、丙琉基、二乙氨基、甲氧基等；

R⁶选自氢、氨基等；R³选自氢、C1-C5烷基、苯基、取代苯基、苯乙基等；

PG选自：乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、丙酰基等。PG为保护基的英文简写。

一种合成手性碳环核苷类似物的方法，其特征在于，包括以下操作：将反应溶剂、嘌呤化合物1、碳酸钾、SKP双膦配体和金属钯混合，-20℃至室温超声下，加入MBH加合物2，保温反应后得到N-烯丙烯化产物3，经过烯烃复分解反应得到碳环核苷8，随后DIBAL-H还原得到碳环核苷9，反应方程式如下：

R¹选自甲基、乙基、苄基、叔丁基、1-金刚烷、2-金刚烷基等，

R⁵选自氯、哌啶基、苄氧基、氢、丙琉基、二乙氨基、甲氧基等；

R⁶选自氢、氨基等；

PG选自：乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、丙酰基等。PG为保护基的英文简写。

进一步地，一种合成手性非环核苷类似物的方法和一种合成手性碳环核苷类似物的方法中，所述反应溶剂均选自DCE(1,2-二氯乙烷)、DCM(二氯甲烷)、PhCF₃、CHCl₃、六氟苯、甲苯等。

进一步地，一种合成手性非环核苷类似物的方法和一种合成手性碳环核苷类似物的方法中，所述金属钯和双膦配体均分别为1-3mol％和2-6mol％,优选比例均分别为2.5mol％和5mol％。

进一步地，一种合成手性非环核苷类似物的方法和一种合成手性碳环核苷类似物的方法中，所述反应过程中，均可以选择采用惰性气体保护，包括氮气和氩气。

进一步地，一种合成手性非环核苷类似物的方法和一种合成手性碳环核苷类似物的方法中，所述金属钯选自Pd₂(dba)₃、[Pd(η3C3H5)Cl]₂、Pd(dba)₂等。

进一步地，一种合成手性非环核苷类似物的方法和一种合成手性碳环核苷类似物的方法中，所述SKP配体，选自SKP-Ph、SKP-Xyl或SKP-Tol。以(R,R,R)-构型为例代表性如下：

进一步地，一种合成手性非环核苷类似物的方法中，所述还原中，N-烯丙烯化产物3与DIBAL-H摩尔比为1：2-5。

进一步地，一种合成手性碳环核苷类似物的方法中，所述烯烃复分解反应采用催化剂为GrabbsⅠ或GrabbsⅡ，N-烯丙烯化产物3与催化剂摩尔比为1：0.1-0.2。

进一步地，一种合成手性碳环核苷类似物的方法中，所述还原中，碳环核苷8与DIBAL-H摩尔比为1：2-5。

上述反应嘌呤和MBH的烯丙基胺化反应生成多种互变异构体，包括手性的支链产物(B)和非手性的支链产物(L)；其中，非手性的支链产物中还包含有有Z 或型和E或型和而且嘌呤反应有N⁷ 和N⁹ 位的选择性，这使得我们的反应存在一定的难度，采用本发明的方法取得了高对映选择性和良好的区域选择性，通过二维谱和单晶衍射等测试手段测得的反应主要产物是和

发明的有益效果

本发明具有原料易得，操作简单，反应条件温和等优点。对R¹取代为脂肪族和芳香族反应条件，得到不同的结果；脂肪族MBH加合物与亲核性较弱的嘌呤类化合物发生不对称烯丙基胺化反应，得到较高的产率、中等到优异的区域选择性(部分高达99％B/L)、优异的对应选择性(部分高达99％ee)的的手性支链N-烯丙基化产物。

更重要的是，反应生成一系列N⁹取代的支链嘌呤烯丙基化产物，可以容易地转化为手性非环和碳环核苷，显示了具有潜在的实际应用价值。

具体实施方式

对比实施例1

配体在进行优化的过程中，以下面具体反应为例，采用不同配体对反应的区域选择性和对映选择性进行筛选，结果如下：

EntryLigandYield(％)B/LEe(％)of B1(R,R)-DIOP3140:60232(R)-BINAP470:100---3(R,R)-Trost ligand8840:60914(R,R,R)-SKP-Ph8850:50905(R,R,R)-SKP-Xyl9050:50926(R,R,R)-SKP-Tol7740:6082

从以上结果可以看出，实现良好区域选择性和对映选择性来自SKP类双膦配体，因而在上述反应中，优选SKP配体。

实施例1

取一休朗克反应管，加入1h(46.2mg,0.3mmol)、SKP(3.6mg,5mol％)和Pd2(dba)3(1.8mg，2.5mol％)，盖上橡胶塞，反应多次置换氮气后，加入0.5mL DCM，室温反应30min，放到-20℃的超声中加入溶解在0.5mL DCM的2n(34.6mg,0.1mmol)后反应6h，TLC检测反应完全。后处理方法：反应完全后，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，无水Na2SO4干燥，旋干，过柱得到无色油状物。89％产率,79:21B/L,78:22N9/N7,98％ee。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.73(s,1H),8.27(s,1H),6.57(s,1H),6.11(s,1H),5.80-5.69(m,1H),5.65-5.55(m,1H),5.65-5.55(m,3H),2.60-2.47(m,1H),2.60-2.47(m,1H),2.05-1.90(m,5H),1.89-1.80(m,5H),1.79-1.70(m,4H),1.55(t,J＝14.4Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)164.5,151.92,151.89,151.1,145.2,138.1,136.0,131.9,128.9,116.7,78.7,55.6,37.3,36.32,36.31,31.97,31.93,31.87,31.84,31.3,30.5,27.2,26.9.HRMS-ESI exact mass calcd.For C23H28ClN4O2([M+H]+)requires m/z 427.1895,found m/z 427.1905.

实施例2

取一休朗克反应管，加入1j(49.2mg,0.3mmol)、SKP(3.6mg,5mol％)和Pd2(dba)3(1.8mg，2.5mol％)，盖上橡胶塞，反应多次置换氮气后，加入0.5mL DCM，室温反应30min，放到-20℃的超声中加入溶解在0.5mL DCM的2n(34.6mg,0.1mmol)后反应6h，TLC检测反应完全。后处理方法：反应完全后，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，无水Na2SO4干燥，旋干，过柱得到无色油状物。86％产率,82:18B/L,84:16N9/N7,96％ee。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.67(s,1H),8.06(s,1H),6.51(s,1H),6.00(s,1H),5.80-5.6(m,1H),5.58(dd,J＝9.6,5.6Hz,1H),5.03-4.88(m,3H),3.35(t,J＝7.2Hz,2H),2.54-2.25(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.02-1.86(m,5H),1.87-1.77(m,7H),1.76-.66(m,4H),1.53(t,J＝11.6Hz,2H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)164.6,161.5,151.9,148.5,142.3,138.8,136.3,131.7,128.2,116.5,78.5,55.0,37.3,36.4,36.3,31.99,31.93,31.88,31.85,31.58,30.7,30.5,27.2,27.0,23.0,13.6.HRMS-ESI exact mass calcd.For C26H34N4O2SNa([M+Na]+)requires m/z 489.2295,found m/z489.2303.

实施例3

取一休朗克反应管，加入1l(60.9mg,0.3mmol)、SKP(3.6mg,5mol％)和Pd2(dba)3(1.8mg，2.5mol％)，盖上橡胶塞，反应多次置换氮气后，加入0.5mL DCM，室温反应30min，放到-20℃的超声中加入溶解在0.5mL DCM的2n(34.6mg,0.1mmol)后反应6h，TLC检测反应完全。后处理方法：反应完全后，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，无水Na2SO4干燥，旋干，过柱得到无色油状物。88％产率,50:50B/L,N9/N7＞95:5,98％ee。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.32(s,1H),7.85(s,1H),6.48(s,1H),5.91(s,1H),5.81-5.69(m,1H),5.56(dd,J＝9.6,5.6Hz,1H),4.99-4.95(m,3H),4.24(br,4H),2.48-2.37(m,1H),2.33-2.25(m,1H),2.07-1.92(m,5H),1.89-1.81(m,4H),1.79-1.67(m,9H),1.65-1.48(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)164.8,154.0,152.5,151.0,139.3,137.5,136.6,127.8,120.1,116.2,78.3,54.7,37.4,36.38,36.36,31.99,31.89,31.84,30.6,27.3,27.0,26.3,25.0.HRMS-ESI exact mass calcd.For C28H38N5O2([M+H]+)requires m/z 476.3020,found m/z 476.3024.

实施例4

取一休朗克反应管，加入1n(72.3mg,0.3mmol)、SKP(3.6mg,5mol％)和Pd2(dba)3(1.8mg，2.5mol％)，盖上橡胶塞，反应多次置换氮气后，加入0.5mL DCM，室温反应30min，放到-20℃的超声中加入溶解在0.5mL DCM的2n(34.6mg,0.1mmol)后反应6h，TLC检测反应完全。后处理方法：反应完全后，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，无水Na2SO4干燥，旋干，过柱得到无色油状物。85％产率,52:48B/L,＞95:5N9/N7,99％ee。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.69(s,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,2H),7.37-7.31(m,2H),7.30-7.27(m,1H),6.46(s,1H),5.83(s,1H),5.80-5.71(m,1H),5.55(s,2H),5.44(q,J＝4.8Hz,1H),5.00-4.94(m,3H),4.91(s,2H),2.38-2.30(m,1H),2.26-2.18(m,1H),2.05-1.94(m,5H),1.88(d,J＝12.6Hz,1H),1.86-1.78(m,4H),1.77-1.69(m,4H),1.58-1.49(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)164.8,161.1,159.2,154.3,139.6,138.6,136.6,128.45,128.38,128.0,127.3,116.2,115.9,78.4,68.1,54.2,37.4,36.37,36.35,31.99,31.96,31.90,31.87,31.85,30.6,27.3,27.0.HRMS-ESI exact mass calcd.For C30H36N5O3([M+H]+)requires m/z 514.2813,found m/z 514.2811.

实施例5

取一休朗克反应管，加入1l(51.0mg,0.3mmol)、SKP(3.6mg,5mol％)和Pd₂(dba)₃(1.8mg，2.5mol％)，盖上橡胶塞，反应多次置换氮气后，加入0.5mL DCM，室温反应30min，放到-20℃的超声中加入溶解在0.5mL DCM的2n(34.6mg,0.1mmol)后反应6h，TLC检测反应完全。后处理方法：反应完全后，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，无水Na2SO4干燥，旋干，过柱得到无色油状物。81％产率,89:11B/L,76:24N9/N7,99％ee。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.88(s,1H),6.52(s,1H),5.95(s,1H),5.84-5.68(m,1H),5.51-5.39(m,1H),5.07-4.96(m,5H),2.41-2.35(m,1H),2.28-2.22(m,1H),2.09-1.91(m,5H),1.89-1.82(m,4H),1.80-1.70(m,4H),1.65-1.50(m,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)164.6,159.0,154.0,151.4,141.9,138.8,136.3,128.0,125.6,116.5,78.6,54.7,37.4,36.4,32.01,31.94,31.89,31.6,30.6,27.3,27.0.HRMS-ESI exact mass calcd.For C23H29ClN5O2([M+H]+)requires m/z 442.1999,found m/z 442.2008

实施例6

取一休朗克反应管，加入1h(46.2mg,0.3mmol)、SKP(3.6mg,5mol％)和Pd2(dba)3(1.8mg，2.5mol％)，盖上橡胶塞，反应多次置换氮气后，加入0.5mL DCM，室温反应30min，放到-20℃的超声中加入溶解在0.5mL DCM的2i(36.2mg,0.1mmol)后反应6h，TLC检测反应完全。后处理方法：反应完全后，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，无水NaSO4干燥，旋干，过柱得到无色油状物。89％产率,82:18B/L,73:27N9/N7,98％ee.

(3hi) 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.73(s,1H),8.27(s,1H),6.56(s,1H),6.08(s,1H),5.61-5.58(m,1H),4.94(s,1H),2.46-2.16(m,2H),1.98-1.93(m,3H),1.86-1.82(m,4H),1.75-1.72(m,3H),1.60-1.51(m,3H),1.37-1.13(m,7H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)164.5,152.0,151.9,151.0,144.9,138.4,131.8,128.6,78.6,56.3,37.3,36.33,36.31,32.4,31.97,31.92,31.88,31.84,31.2,27.2,27.0,26.2,22.4,14.0.HRMS-ESI exact mass calcd.For C24H32ClN4O2([M+H]+)requires m/z 443.2203,found m/z 443.2211.

(4hi) 1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ(ppm)8.73(s,1H),8.34(s,1H),7.18(t,J＝7.7 Hz,1H),5.16(s,2H),4.99(s,1H),2.60(q,J＝7.6 Hz,2H),1.99(s,2H),1.90-1.84(m,4H),1.82-1.75(m,3H),1.72(s,2H),1.61(s,1H),1.56(d,J＝12.4 Hz,2H),1.51-1.42(m,2H),1.37-1.29(m,4H),0.89(t,J＝6.6 Hz,3H).13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ(ppm)165.8,151.9,151.0,150.2,146.2,131.5,126.4,78.4,39.7,37.4,36.4,32.1,32.0,31.7,31.1,29.4,28.5,27.3,27.0,22.6,14.1.HRMS-ESI exact mass calcd.For C24H31ClN4O2Na([M+Na]+)requires m/z465.2028,found m/z 465.2028.

(5hi) 1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ(ppm)8.75(s,1H),8.28(s,1H),6.63(t,J＝7.4 Hz,1H),5.09(s,2H),5.03(s,1H),2.65(q,J＝7.5 Hz,2H),1.98(s,2H),1.90-1.83(m,4H),1.83-1.75(m,3H),1.73(s,2H),1.62-1.55(m,3H),1.51-1.45(m,2H),1.34-1.28(m,4H),0.88(t,J＝6.6 Hz,3H).13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ(ppm)165.6,152.0,151.6,151.1,145.9,125.9,79.0,48.0,37.4,36.5,32.1,32.0,31.7,31.1,30.2,28.8,27.2,27.0,22.6,14.1.HRMS-ESI exact mass calcd.For C24H32ClN4O2([M+H]+)requires m/z 443.2203,found m/z 443.2201.

(6hi) 1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ(ppm)8.88(s,1H),8.41(s,1H),6.53(s,1H),6.05(t,J＝7.2Hz,1H),5.62(s,1H),4.99(s,1H),2.30-2.23(m,1H),2.19-2.12(m,1H),2.00-1.90(m,3H),1.86-1.80(m,4H),1.77-1.71(m,4H),1.64-.153(m,3H),1.48-1.41(m,1H),1.37-1.27(m,5H),0.87(t,J＝7.2,3H).13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ(ppm)164.2,162.0,152.6,147.2,143.3,140.0,127.2,122.6,78.8,57.7,37.3,36.4,34.0,32.1,31.98,31.95,31.4,27.2,27.0,26.1,22.5,14.0.HRMS-ESI exact mass calcd.For C24H31ClN4O2Na([M+Na]+)requires m/z465.2028,found m/z 465.2023.

实施例7

取一休朗克反应管，加入1h(46.2mg,0.3mmol)、SKP(3.6mg,5mol％)和Pd2(dba)3(1.8mg，2.5mol％),盖上橡胶塞，反应多次置换氮气后，加入0.5mL DCM，室温反应30min，放到-20℃的超声中加入溶解在0.5mL DCM的2i(36.2mg,0.1mmol)后反应6h，TLC检测反应完全。后处理方法：反应完全后，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，无水Na2SO4干燥，旋干，过柱得到无色油状物。85％产率,69:31B/L,68:32N9/N7,99％ee。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.73(s,1H),8.24(s,1H),7.26-7.22(m,2H),7.21-7.16(m,1H),7.06(d,J＝7.1Hz,2H),6.57(s,1H),6.13(s,1H),5.58(dd,J＝9.7,4.7Hz,1H),4.94(s,1H),2.93-2.75(m,1H),2.69-2.48(m,3H),1.98-1.90(m,2H),1.88-1.79(m,5H),1.78-1.70(m,4H),1.59-1.52(m,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)164.5,151.9,151.1,145.3,139.6,138.1,132.0,128.9,128.8,128.4,126.7,78.7,56.0,37.3,36.3,33.6,32.8,31.99,31.96,31.88,27.2,27.0.HRMS-ESI exact mass calcd.For C27H30ClN4O2([M+H]+)requires m/z 477.2046,found m/z 477.2058.

实施例8

取一休朗克反应管，加入1h(46.2mg,0.3mmol)、SKP-Xyl(3.8mg,5mol％)和Pd2(dba)3(1.8mg，2.5mol％)，盖上橡胶塞，反应多次置换氮气后，加入0.5mL DCM，室温反应30min，放到-20℃的超声中加入溶解在0.5mL DCM的2q(29.2mg,0.1mmol)后反应6h，TLC检测反应完全。后处理方法：反应完全后，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，无水Na2SO4干燥，旋干，过柱得到无色油状物。81％产率,53:47B/L,N9/N7＞95:5,96％ee。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.77(s,1H),8.02(s,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,3H),7.26–7.23(m,2H),6.89(s,1H),6.54(s,1H),5.29(s,1H),1.30(s,9H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)163.8,152.4,151.7,151.4,144.5,140.0,135.9,129.5,129.2,128.9,127.8,82.6,59.0,27.9.HRMS-ESI exact mass calcd.For C19H19ClN4O2Na([M+Na]+)requires m/z393.1089,found m/z 393.1090.

实施例9

取一休朗克反应管，加入1h(46.2mg,0.3mmol)、SKP-Xyl(3.8mg,5mol％)和Pd2(dba)3(1.8mg，2.5mol％)，盖上橡胶塞，反应多次置换氮气后，加入0.5mL DCM，室温反应30min，放到-20℃的超声中加入溶解在0.5mL DCM的2r(33.5mg,0.1mmol)后反应6h，TLC检测反应完全。后处理方法：反应完全后，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，无水Na2SO4干燥，旋干过柱得到无色油状物，81％产率,61:39B/L,N9/N7＞95:5,94％ee。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.73(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,2H),8.11(s,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),6.99(s,1H),6.63(s,1H),5.47(s,1H),1.33(s,9H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)163.3,152.5,151.7,151.6,148.2,144.0,143.2,138.8,131.8,130.7,128.5,124.5,83.2,58.3,27.9.HRMS-ESI exact mass calcd.For C19H18ClN5O4Na([M+Na]+)requires m/z438.0940,found m/z 438.0948.

实施例10

按照与实施例1的操作方式相同的操作(仅反应底物进行改变)，柱层析分离后，其它反应底物的结果如下：

实施例11

取一休朗克反应管，加入溶解2mL DCM的3hi(44.2mg,0.1mmol)盖上橡胶塞，放在-78℃下加入DIBAL-H反应5min，TCL检测反应完全，旋干，过柱得到无色油状物7hi，56％产率，97％ee。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.73(s,1H),8.18(s,1H),5.36-5.30(m,2H),5.24(s,1H),4.07(q,J＝13.6Hz,2H),2.56-2.16(m,2H),1.33–1.24(m,6H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)152.0,151.3,146.3,144.1,131.8,114.9,64.5,56.4,32.5,31.32,26.1,22.5,14.0.HRMS-ESI exact mass calcd.For C14H19N4ClONa([M+Na]+)requires m/z 317.1140,found m/z 317.1140.

实施例12

取一休朗克反应管，加入溶解2mL DCM的3hi(29.8mg,0.1mmol)盖上橡胶塞，放在-20℃下加入DIBAL-H反应，TCL检测反应完全，旋干，过柱得到无色油状物7hi，42％产率，95％ee。

实施例13

取一休朗克反应管，加入溶解2mL DCM的3hl(42.9mg,0.1mmol)盖上橡胶塞，放在-78℃下加入DIBAL-H反应，TCL检测反应完全，旋干，过柱得到无色油状物7hl，51％产率，97％ee。

实施例14

取一休朗克反应管，加入溶解2mL DCM的3hp(0.1mmol)盖上橡胶塞，放在低温下加入DIBAL-H反应，TCL检测反应完全，旋干，过柱得到无色油状物7hp，46％产率，98％ee。

实施例15

取一休朗克反应管，加入溶解2mL DCM的3hm(0.1mmol)盖上橡胶塞，放在低温下加入DIBAL-H反应，TCL检测反应完全，旋干，过柱得到无色油状物7hm，52％产率，96％ee。

实施例16

取一个50mL的两颈瓶，称取GrabbsⅡ(12.5mg,10mol％)，反应多次置换氮气后，向其中加入溶于20mL DCM的3nn(103mg,0.2mmol)，40℃油浴加热24小时，TCL检测反应完全，旋干，过柱得到褐色油状物8nn，78％产率，99％ee。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.61-7.41(m,3H),7.33(t,J＝6.8Hz,2H),7.30-7.26(m,2H),5.81(d,J＝6.6Hz,1H),5.56(q,J＝12.0Hz,2H),5.00-4.70(m,3H),2.95-2.80(m,1H),2.75-2.60(m,2H),2.20-2.05(m,1H),1.90(s,1H),1.80-1.75(m,3H),1.74-1.68(m,3H),1.67-1.61(m,3H),1.57(s,1H),1.44(d,J＝12.0Hz,1H),1.32-1.24(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)162.7,161.1,159.2,153.8,149.6,137.7,136.7,135.3,128.5,128.3,128.0,115.9,77.8,68.0,58.0,37.4,36.4,36.3,32.4,31.9,31.7,31.7,31.6,31.4,27.2,27.0.HRMS-ESI exact mass calcd.For C28H31N5O3Na([M+Na]+)requires m/z 508.2319,found m/z 508.2318.

取一休朗克反应管，加入溶解2mL DCM的8nn(48.5mg,0.1mmol)盖上橡胶塞，放在-78℃下加入0.3mmol DIBAL-H反应5min，TCL检测反应完全，旋干，过柱得到无色油状物9nn，36％产率，99％ee。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.55(s,1H),7.49(d,J＝7.1Hz,2H),7.39–7.27(m,3H),5.95(s,1H),5.55(s,3H),4.96(s,2H),4.09(d,J＝13.9Hz,1H),3.87(d,J＝13.9Hz,1H),2.69–2.45(m,3H),2.19(d,J＝9.5Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)161.2,159.3,153.9,142.7,137.5,136.5,131.3,128.5,128.4,128.2,115.6,68.3,58.7,58.7,30.9,30.7.HRMS-ESI exact mass calcd.For C18H20N5O2([M+H]+)requires m/z338.1612,found m/z 338.1618.

实施例17

取一个50mL的两颈瓶，称取GrabbsⅡ(19.0mg,15mol％)，反应多次置换氮气后，向其中加入溶于30mL DCM的3on(103mg,0.2mmol)，40℃油浴加热，TCL检测反应完全，旋干，过柱得到褐色油状物8on，79％产率，98％ee。

取一休朗克反应管，加入溶解2mL DCM的8on(0.1mmol)盖上橡胶塞，放在低温下加入0.3mmol DIBAL-H反应，TCL检测反应完全，旋干，过柱得到无色油状物9on，42％产率，98％ee。

实施例18

取一个50mL的两颈瓶，称取GrabbsⅡ(25.0mg,20mol％)，反应多次置换氮气后，向其中加入溶于40mL DCM的3hn(103mg,0.2mmol)，40℃油浴加热，TCL检测反应完全，旋干，过柱得到褐色油状物8hn，71％产率，98％ee。

取一休朗克反应管，加入溶解2mL DCM的8hn(48.5mg,0.1mmol)盖上橡胶塞，放在低温下加入0.3mmol DIBAL-H反应，TCL检测反应完全，旋干，过柱得到无色油状物9hn，41％产率，97％ee。

实施例19

取一个50mL的两颈瓶，称取GrabbsⅡ(12.5mg,10mol％)，反应多次置换氮气后，向其中加入溶于20mL DCM的3kn(103mg,0.2mmol)，40℃油浴加热，TCL检测反应完全，旋干，过柱得到褐色油状物8kn，78％产率，96％ee。

取一休朗克反应管，加入溶解2mL DCM的8kn(48.5mg,0.1mmol)盖上橡胶塞，放在低温下加入0.3mmol DIBAL-H反应，TCL检测反应完全，旋干，过柱得到无色油状物9kn，39％产率，95％ee。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

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