专利摘要
本发明涉及Smac的重氮双环类模拟物，其发挥编程性细胞死亡蛋白抑制剂的作用。本发明还涉及这些模拟物用于诱导编程性细胞死亡性细胞死亡和使细胞对编程性细胞死亡诱导剂敏感的用途。
说明书
技术领域技术领域
[0001]本发明属于药物化学领域。尤其是，本发明涉及Smac的N-末端序列的构象约束的模拟物，其发挥编程性细胞死亡蛋白抑制剂的作用。本发明还涉及这些模拟物诱导编程性细胞死亡或使细胞对编程性细胞死亡的诱导敏感的用途。
技术背景背景技术
[0002]侵害性癌细胞表型是导致胞内信号传导途径失调的多种遗传和外遗传改变的结果(Ponder，Nature 411：336(2001))。然而，所有癌细胞的共同特征是它们不能执行编程性细胞死亡程序，丙因正常编程性细胞死亡机器的缺陷而导致的缺乏适当的编程性细胞死亡为癌症的标志(Lowe等人，Carcinogenesis 21：485(2000))。目前大多数的癌症疗法，包括化疗剂、辐射和免疫疗法均通过间接诱导癌细胞中的编程性细胞死亡起作用。因此，癌细胞因正常编程性细胞死亡机器中的缺陷而不能执行编程性细胞死亡程序通常与对化疗、辐射或免疫疗法诱导的编程性细胞死亡的抗性增加相关。不同起源的人体癌症因编程性细胞死亡缺陷而对目前治疗方案的原发性或获得性抗性为目前癌症疗法中的主要问题(Lowe等人，Carcinogenesis 21：485(2000)；Nicholson，Nature 407：810(2000))。因此，目前和未来对为改善癌症患者的存活和生活质量而设计和开发新分子靶特异性抗癌疗法的努力必须包括特异性地靶向于对编程性细胞死亡耐受的癌细胞的策略。在这方面，在直接抑制癌细胞中的编程性细胞死亡方面起重要作用的靶向关键负调节物代表了用于新抗癌药物设计的非常富有前途的治疗策略。
[0003]已经鉴定了两类编程性细胞死亡的中心负调节物。第一类调节物为Bcl-2家族蛋白，其以两种有效的抗编程性细胞死亡分子Bcl-2和Bcl-XL蛋白为典型(Adams等人，Science 281：1322(1998)；Reed，Adv.Pharmacol.41：501(1997)；Reed等人，J.Cell.Biochem.60：23(1996))。已经广泛综述了在癌症中靶向于Bcl-2和Bcl-XL以恢复癌细胞敏感性并且克服癌细胞对编程性细胞死亡的抗性的治疗策略(Adams等人，Science 281：1322(1998)；Reed，Adv.Pharmacol.41：501(1997)；Reed等人，J.Cell.Biochem.60：23(1996))。几个实验室致力于设计Bcl-2和Bcl-XL的小分子抑制剂。
[0004]编程性细胞死亡的第二类中心负调节物为编程性细胞死亡蛋白的抑制剂(IAP)(Deveraux等人，Genes Dev.13：239(1999)；Salvesen等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.3：401(2002))。这一类别包括蛋白质例如XIAP、cIAP-1、cIAP-2、ML-IAP、HIAP、KIAP、TSIAP、NAIP、生存素、livin、ILP-2、apollon和BRUCE。IAP蛋白有效抑制相当大量广泛编程性细胞死亡刺激，包括化疗剂、辐射和免疫疗法在癌细胞中诱导的编程性细胞死亡。
[0005]X-连接的IAP(XIAP)为所有IAP成员中在抑制编程性细胞死亡方面最有效的抑制剂(Holcik等人，Apoptosis 6：253(2001)；LaCasse等人，Oncogene 17：3247(1998)；Takahashi等人，J.Biol.Chem.273：7787(1998)；Deveraux等人，Nature 388：300(1997)；Sun等人，Nature 401：818(1999)；Deveraux等人，EMBO J.18：5242(1999)；Asselin等人，Cancer Res61：1862(2001))。XIAP在死亡受体介导的和线粒体介导的两种途径中的编程性细胞死亡负调节中起关键作用。XIAP作为有效的内源性编程性细胞死亡抑制剂通过直接结合和有效抑制胱天蛋白酶家族酶中的三个成员胱天蛋白酶-3、-7和-9起作用(Takahashi等人，J.Biol.Chem.273：7787(1998)；Deveraux等人，Nature 388：300(1997)；Sun等人，Nature 401：818(1999)；Deveraux等人，EMBO J.18：5242(1999)；Asselin等人，Cancer Res.61：1862(2001)；Riedl等Cell 104：791(2001)；Chai等人，Cell 104：769(2001)；Huang等人，Cell 104：781(2001))。XIAP含有编程性细胞死亡重复(BIR)结构域的三个杆状病毒抑制剂以及C-末端RING指状结构。第三个BIR结构域(BIR3)选择性靶向胱天蛋白酶-9，即线粒体途径中的起始物胱天蛋白酶，而BIR1与BIR2之间的连接体区抑制胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶-7二者(Salvesen等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.3：401(2002))。尽管与XIAP的结合可以防止所有三种胱天蛋白酶活化，但是显然与胱天蛋白酶-9的相互作用对其抑制编程性细胞死亡而言最为关键(Ekert等人，J.Cell Biol.152；483(2001)；Srinivasula等人，Nature 410：112(2001))。因为XIAP在下游效应器阶段(即多个信号传导途径汇集的点)阻断编程性细胞死亡，所以靶向XIAP的策略可以证实对于克服癌细胞对编程性细胞死亡的抗性是尤其有效的(Fulda等人，Nature Med.8：808(2002)；Arnt等人，J.Biol.Chem.277：44236(2002))。
[0006]尽管XIAP在每种类型癌症中的确切作用远未得到完全了解，但是有证据确切地表明XIAP在许多类型的癌症中广泛过量表达，并且可能在癌细胞对多种目前的治疗剂的抗性中起重要作用(Holcik等人，Apoptosis 6：253(2001)；LaCasse等人，Oncogene 17：3247(1998))。
[0007]已发现XIAP蛋白在大部分NCI 60人癌细胞系中表达(Tamm等人，Clin.Cancer Res.6：1796(2000))。对在78位预先未治疗的患者的肿瘤样品的分析表明，那些具有较低水平XIAP的患者具有显著更长的存活(Tamm等人，Clin.Cancer Res.6：1796(2000))。已发现XIAP在人恶性神经胶质瘤中表达(Wagenknecht等人，Cell DeathDiffer.6：370(1999)；Fulda等人，Nature Med.8：808(2002))。发现XIAP在人前列腺癌细胞中表达，并且阻断与Apo2配体/肿瘤坏死因子相关的编程性细胞死亡，这种编程性细胞死亡在有线粒体活化存在下诱导配体介导的前列腺癌细胞的编程性细胞死亡(McEleny等人，Prostate 51：133(2002)；Ng等人，Mol.Cancer Ther.1：1051(2002))。XIAP在患者的非小细胞肺癌(NSCLC)中过量表达并且与NSCLC的发病机制有关(Hofmann等人，J.Cancer Res.Clin.Oncol.128：554(2002))。XIAP的表达和使用顺铂治疗时XIAP下调的缺乏与人卵巢癌的顺铂耐药性有关(Li等人，Endocrinology 142：370(2001)；Cheng等人，Drug Resist.Update 5：131(2002))。这些数据共同提示，XIAP可能在几种人癌症对目前治疗剂的抗性中起重要作用。
[0008]血管壁的完整性是血管体内稳态和器官功能所必需的。在血管发展和病理性血管发生期间，内皮细胞存活和编程性细胞死亡之间的动态平衡促进这种完整性。现已显示，cIAP-1是血管发展期间维持内皮细胞存活和血管体内稳态所必需的(Santoro等人，NatureGenetics 39：1397(2007)。因此，在胚胎发生、再生和肿瘤发生期间，cIAP-1可能在控制血管发生和血管体内稳态方面发挥重要作用。
[0009]编程性细胞死亡不是单一过程，而是涉及许多导致细胞降解的不同、有时相互连接的信号路径。编程性细胞死亡的特定形式中涉及的路径取决于许多因素，例如引发该过程的一个或多个损害。其它因素包括特定受体的活化或过度活化，例如由肿瘤坏死因子α(TNFα)、肿瘤坏死因子相关的编程性细胞死亡诱导性配体(TRAIL或Apo2L)或FAS配体引起的“死亡”受体的活化。另一个决定性因素是所涉及的细胞的类型，因为在Fas或TNFα受体活化之后所谓的类型I和类型II细胞显示不同的信号路径。
[0010]已经显示TRAIL(Apo2L)在与两个促编程性细胞死亡TRAIL受体中的任意一个，即TRAIL-R1(或DR4)(Pan等人，Science276：111(1997))或TRAIL-R2(KILLER，或DR5)(Wu等人，Nat.Genet.17：141-143(1997)；Pan等人，Science 277：815(1997)；Walczak等人，EMBO J.16：5386(1997))结合后为癌细胞(而不是正常细胞)中编程性细胞死亡的选择性和有效诱导物。由TRAIL引起的促编程性细胞死亡性死亡受体的活化引起死亡诱导信号复合体(DISC)的形成，该复合体由作为接合体的受体FADD(Kischkel等人，Immunity 12：611(2000)；Kuang等人，J.Biol.Chem.275：25065(2000))和作为引发剂胱天蛋白酶的胱天蛋白酶-8构成。一旦形成DISC，胱天蛋白酶-8由诱导的亲近而自加工和活化(Medema等人，EMBO J.16：2794(1997)；Muzio等人，J.Biol.Chem.273：2926(1998))。
[0011]TRAIL作为潜在癌症治疗剂已经产生了很大的兴趣(French等人，Nat.Med.5：146(1999))，因为其对癌细胞的选择性靶向，而大多数正常细胞好象耐受TRAIL(Ashkenazi等人，Science281：1305(1998)；Walczak等人，Nat.Med.5：157(1999))。TRAIL的系统施用已经证明安全和有效地杀死乳腺或结肠异种移植的肿瘤并延长小鼠的存活(Walczak等人，Nat.Med.5：157(1999))。虽然TRAIL可以特异杀死许多类型癌细胞，但是许多其它类型癌细胞显示TRAIL抗性(Kim等人，Clin.Cancer Res.6：335(2000)；Zhang等人，CancerRes.59：2747(1999))。此外，通过应用特异识别TRAIL-R1或TRAIL-R2的抗体(单克隆或多克隆抗体)杀死了癌细胞。
[0012]许多机理已被鉴定为对TRAIL抗性负责的潜在因素。这些机理在许多水平上存在，包括在受体水平、线粒体水平、后线粒体水平和DISC水平上。例如，胱天蛋白酶-8表达的丧失(Teitz等人，Nat.Med.6：529(2000)；Griffith等人，J.Immunol.161：2833(1998))或细胞FLICE抑制剂蛋白质(cFLIP)的高表达(Kim等人，Clin.Cancer Res.6：335(2000)；Zhang等人，Cancer Res.59：27471999；Kataoka等人，J.Immunol.161：3936(1998))使得癌细胞耐受TRAIL。Yeh等人已经证实，cFLIP缺陷性胚胎小鼠成纤维细胞对受体介导的编程性细胞死亡尤其敏感(Yeh等人，Immunity 12：533(2000))。cFLIP的若干剪接变体是已知的，包括短剪接变体cFLIP-S和长剪接变体cFLIP-L。已经表明，由于cFLIP-S的逆转录病毒介导的转导，cFLIP缺陷性胚胎小鼠成纤维细胞变得对TRAIL诱导的编程性细胞死亡耐受(Bin等人，FEBS Lett.510：37(2002))。
[0013]虽然TRAIL代表肿瘤选择性死亡受体活化的潜在有希望的候选物(即，它优先在肿瘤细胞而不是正常组织中引起编程性细胞死亡)，但是许多癌细胞对上述编程性细胞死亡诱导药物耐受。结果，用这些药物的治疗通常要求用照射和/或细胞毒化学品的共同治疗以达到治疗效果。然而，辐射和化疗都具有显著的副作用，并且如有可能一般加以避免。
[0014]因此，仍需要可以选择性地和有效地使肿瘤细胞对选择性编程性细胞死亡诱导药物例如TRAIL或TRAIL受体抗体敏感，同时不使周围正常细胞敏感的药剂。此种药剂还将可用于降低或防止通常与使用受体介导的编程性细胞死亡癌症药物有关的抗药性，从而改进它们的有效性和消除对组合治疗的需要。
[0015]近来，将Smac/DIABLO(第二种线粒体衍生的胱天蛋白酶激活物)鉴定为响应于编程性细胞死亡刺激物而从线粒体释放入胞质溶胶的蛋白质(Budihardjo等人，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.15：269(1999)；Du等人，Cell 102：33(2000))。使用在成熟为成熟多肽过程中通过蛋白水解除去的N-末端线粒体引导肽合成Smac。已证实Smac与XIAP和其它IAP直接相互作用并且破坏其与胱天蛋白酶的结合，并促进胱天蛋白酶活化。Smac为有效的XIAP内源性抑制剂。
[0016]近来已经确定了与Smac蛋白和肽相复合的XIAP的BIR3结构域的高分辨实验性三维(3D)结构(Sun等人，J.Biol.Chem.275：36152(2000)；Wu等人，Nature 408：1008(2000))(附图1)。Smac的N-末端四肽(Ala-Val-Pro-Ile或AVPI(SEQ ID NO：1))通过几种氢键相互作用和范德瓦耳斯相互作用识别XIAP的BIR3结构域上的表面沟。还证实BIR3与胱天蛋白酶-9之间的相互作用涉及胱天蛋白酶-9小亚基的氨基末端上的四个残基(Ala-Thr-Pro-Phe或ATPF(SEQ IDNO：2))到BIR3结构域上的同一表面沟。近来几项研究已经令人信服地证实，Smac通过与胱天蛋白酶-9竞争BIR3结构域表面上的相同结合沟而促进胱天蛋白酶-9的催化活性(Ekert等人，J.Cell Biol.152：483(2001)；Srinivasula等人，Nature 410：112(2001))。
[0017]不同于大部分蛋白-蛋白相互作用，Smac-XIAP相互作用仅由Smac蛋白上的四个氨基酸残基和XIAP的BIR3结构域上的明确确定的表面沟介导。Smac肽AVPI(SEQ ID NO：1)与XIAP BIR3结合的Kd值(Kd＝0.4μM)基本上与成熟Smac蛋白相同(Kd＝0.42μM)。这个明确确定的相互作用位点对模拟Smac与XIAP之间结合的非肽类药物样小分子的设计而言是理想的。
[0018]近来证实，由与载体肽结合以促进胞内递送的Smac N-末端前四个氨基酸残基组成的细胞可渗透性Smac肽(AVPI(SEQ IDNO：1))可以在体外使不同肿瘤细胞和在体内使恶性神经胶质瘤细胞对死亡受体连接或细胞毒性药物诱导的编程性细胞死亡敏感(Fulda等人，Nature Med.8：808(2002))。重要的是，这种Smac肽强烈促进Apo2L/TRAIL在颅内恶性神经胶质瘤的体内异种移植物模型中的抗肿瘤活性。完全根除已建立的肿瘤和小鼠的存活仅在使用Smac肽类和Apo2L/TRAIL的联合疗法时得以实现。具有重要意义的是，Smac肽对正常脑组织没有可检测到的毒性。
[0019]第二项近期的独立研究还证实，由与不同载体肽结合的Smac N-末端前4-8个氨基酸残基组成的肽促进了编程性细胞死亡的诱导和不同化疗药，包括紫杉醇、依托泊苷、SN-38和多柔比星在MCF-7和其它人乳腺癌细胞系中的长程抗增殖作用(Arnt等人，J.Biol.Chem.277：44236(2002))。该研究结论性地证实，XIAP和cIAP-1为这些肽类在细胞中的主要分子靶。
[0020]第三项研究证实，与聚精氨酸结合的前7个N-末端残基的Smac肽在非小细胞肺癌H460细胞中可恢复凋亡体活性并且逆转编程性细胞死亡抗性(Yang等人，Cancer Res.63：831(2003))。已证实XIAP负责H460细胞中凋亡体活性的缺乏和胱天蛋白酶活性的抑制。当与化疗联用时，细胞可渗透的Smac肽使鼠体内肿瘤生长退化，而对小鼠几乎没有毒性。这些近期独立的研究共同强烈提示，有效的稳定的细胞可渗透Smac肽模拟物可能对人乳腺癌和其它类型的癌症具有显著的治疗潜能。
[0021]基于肽的抑制剂为阐明IAP的抗编程性细胞死亡功能和IAP在癌细胞对化疗剂的响应方面的作用的有用工具。但基于肽的抑制剂作为可能有用的治疗剂一般存在内在局限性。这些限制包括其细胞渗透性差和体内稳定性差。实际上，在这三项发表的使用基于Smac的肽抑制剂的研究中，所述的肽类必须与载体肽类融合以使其具有相对的细胞渗透性。
[0022]为了克服基于肽的抑制剂的内在局限性，本发明涉及构象约束的Smac模拟物的设计。
发明内容发明概述
[0023]普遍认为，癌细胞或它们的支持细胞不能对基因损伤或暴露于编程性细胞死亡的诱导剂(例如抗癌药和辐射)反应而经历编程性细胞死亡是癌症发生和进展的主要因素。在癌细胞或它们的支持细胞(例如，肿瘤维管结构中的新血管细胞)中诱导编程性细胞死亡被认为是目前市场上或实践中实质上所有有效癌症治疗药物或放射治疗的通用作用机制。细胞不能经历编程性细胞死亡的一种原因是IAP的表达和蓄积增加。
[0024]本发明考虑到，患有癌症或其它与编程性细胞死亡失调有关的增殖性障碍或疾病的动物暴露于治疗有效量的抑制IAP的功能的药物(例如，小分子)，将彻底杀灭所述患病的细胞或支持细胞(持续存活依赖于IAP的过度活性或过量表达的那些细胞)和/或使该细胞成为对癌症治疗药物或放射疗法的细胞死亡诱导活性更敏感的群体。本发明考虑到，IAP的抑制剂，当作为单一疗法给药用于诱导依赖于IAP功能的癌细胞中的编程性细胞死亡时，或当与其它细胞死亡诱导性癌症治疗药物或放射疗法暂时结合以便使更大比例的癌细胞或支持细胞(与只单独使用所述癌症治疗药物或放射疗法治疗的动物中的相应群体的细胞相比)对执行编程性细胞死亡程序更敏感时，满足了治疗多种癌症类型的未满足的需求。
[0025]本发明还考虑到，用治疗有效量的抑制IAP(例如，cIAP-1)的功能的药物(例如，小分子)治疗患有内皮细胞有关的疾病(例如，肿瘤血管发生、视网膜病变和动脉粥样硬化)的动物，可以防止或抑制血管发生并在病理状况中的血管发展期间破坏血管体内稳态。可以用本发明化合物治疗的具体障碍包括黄斑变性、内风湿性关节炎、银屑病、糖尿病性视网膜病变、早熟的视网膜病变、角膜移植排斥、新血管性青光眼、晶状体后纤维组织形成、发红、Osler-Webber综合征、心肌血管发生、噬斑新血管化、毛细管扩张、血友病性关节、血管纤维瘤、伤口颗粒形成、肠粘连、动脉粥样硬化、硬皮病和肥大性疤痕。
[0026]申请人发现，与碳环基类似物(例如，SM-122)相比，向双环系统中插入NR5对与XIAP的结合具有某些意想不到的影响(图表1)。例如，SM-245P3(R5＝Me)和SM-246P(R5＝Bn)与XIAP BIR3的结合亲和性和在MDA-MB-231和SK-OV-3癌细胞系中的细胞活性小于SM-122。令人意想不到的是，SM-337(R5＝COCH2Ph)和SM-406(R5＝COCH2CH(CH3)2与XIAP BIR3的结合亲和性和在MDA-MB-231和SK-OV-3癌细胞系中的细胞活性等于或好于SM-122。申请人发现，除了某些生物学性质以外，相对于SM-122，SM-406和其它有关的类似物还在口服生物利用度方面表现出令人意想不到的提高。
图表1
[0027]申请人还发现，本发明的化合物当与其它抗癌药(例如， 泰索帝、吉西他滨、米托蒽醌、依托泊苷)联合时，在癌细胞系中表现出令人意想不到的体外活性的提高。另外，申请人发现，本发明的化合物当与其它抗癌药(例如， 泰索帝、吉西他滨)联合时，在体内癌症异种移植模型中表现出令人意想不到的平均肿瘤体积的减小。因此，在本发明的某些实施方案中，用治疗有效量的本发明的化合物和一病程的抗癌药或辐射联合治疗动物，在该动物中产生更大的肿瘤反应和临床益处(与单独使用所述化合物或抗癌药物/辐射治疗的动物相比)。另一方面，因为本发明的化合物降低了所有表达IAP的细胞的编程性细胞死亡阈值，增加了对抗癌药物/辐射的编程性细胞死亡诱导活性反应而成功执行编程性细胞死亡程序的细胞的比例。可替代地，本发明的化合物可用于允许给予更低(并因此毒性更小和更耐受)剂量的抗癌药和/或辐射，以产生与单独使用常规剂量的抗癌药/辐射相同的肿瘤反应/临床益处。因为所有被批准的抗癌药物和辐射治疗的剂量是已知的，所以本发明考虑到了它们与本发明的化合物的不同组合。另外，因为本发明的化合物至少部分地通过抑制IAP起作用，所以可以暂时将癌细胞和支持细胞暴露于治疗有效量的所述化合物连接，以使细胞对所述抗癌药或辐射治疗反应而执行编程性细胞死亡程序的意图一致。因此，在一些实施方案中，联合某些暂时关系给予本发明的组合物，提供特别有效的治疗实践。
[0028]本发明涉及Smac模拟物，其适用于抑制IAP蛋白的活性，尤其是增加细胞对编程性细胞死亡诱导剂的敏感性。在一个特殊的实施方案中，所述Smac模拟物是式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中：
A1和A2独立地选自氢和任选被取代的烷基，其中当V是O时，A2不存在；
V选自N、CH和O；
W选自CH和N；
X选自氢和任选被取代的C1-3烷基；
Y选自CONH、NHCO、C(O)O、OC(O)、(CH2)1-3(其中一个或多个CH2基团可以被O、S或NR1替代)、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
Z是(CR1R2)r；
D是(CR1R2)n-NR5-(CR3R4)m；
J选自任选被取代的亚烷基和(CR1R2)p-R6-(CR3R4)q；
T选自C＝O、C＝S、C＝NR1、S、S＝O、SO2、O、NR1、CR1R2、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
U选自H、NR1R2、N(R1)COR7、OR1、SR1、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基和杂芳基；
n、m、p和q独立地选自0-5；
r是0-3；
各R1、R2、R3和R4独立地选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
R5选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的杂烷基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和COR7；
R6选自O、S、NR1、CR1R2、C＝O、C＝S和C＝NR1；以及
R7选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。
[0029]在另一个实施方案中，Smac模拟物是具有通式II的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中：
A1和A2独立地选自氢和任选被取代的烷基，其中当V是O时，A2不存在；
V选自N、CH和O；
W选自CH和N；
X是任选被取代的C1-3烷基；
Y选自CONH、C(O)O、(CH2)1-3(其中一个或多个CH2基团可以被O、S或NR1替代)、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
D是(CR1R2)n-NR5-(CR3R4)m；
J选自任选被取代的亚烷基和(CR1R2)p-R6-(CR3R4)q；
T选自C＝O、C＝S、C＝NR1、S、O、NR1、CR1R2、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
U选自H、NR1R2、OR1、SR1、任选被取代的烷基和任选被取代的芳基；
n、m、p和q独立地选自0-5；
各R1、R2、R3和R4独立地选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
R5选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的杂烷基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和COR7；
R6选自O、S、NR1、CR1R2、C＝O、C＝S和C＝NR1；
R7选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。
[0030]在一个实施方案中，所述任选的取代基不包括羧酸、任选被一个或多个烷基、卤素、羟基或卤代烷基取代的环烷基或任选被芳基取代的芳基，并且任选被取代的杂环基不包括氧代哌嗪基。
[0031]在另一个特殊的实施方案中，Smac模拟物是式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有上文关于式I所述的含义。
[0032]在另一个特殊的实施方案中，Smac模拟物是式IV的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有上文关于式I所述的含义。
[0033]在另一个特殊的实施方案中，Smac模拟物是式V的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中A1、A2、V、W、X、R5、T和U具有上文关于式I所述的含义。
[0034]在另一个特殊的实施方案中，Smac模拟物是式VI的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中A1、A2、R5、T和U具有上文关于式I所述的含义，并且X是任选被取代的烷基。
[0035]在另一个特殊的实施方案中，Smac模拟物是式VII的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有与上文关于式I所述相同的含义。
[0036]在另一个特殊的实施方案中，Smac模拟物是式VIII的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有与上文关于式I所述相同的含义。
[0037]在另一个特殊的实施方案中，Smac模拟物是式IX的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有与上文关于式I所述相同的含义。
[0038]在另一个特殊的实施方案中，Smac模拟物是式X的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有与上文关于式I所述相同的含义。
[0039]本发明涉及由式I-X表示的化合物，其是IAP蛋白的抑制剂。本发明涉及本发明的化合物诱导细胞中编程性细胞死亡和抑制血管发生的用途。本发明还涉及本发明的化合物使细胞对编程性细胞死亡的诱导剂敏感的用途。所述化合物适用于治疗、减轻或预防对诱导编程性细胞死亡有反应的障碍，例如，特征在于编程性细胞死亡失调的障碍，包括过度增殖性疾病例如癌症。在一些实施方案中，所述化合物可用于治疗、减轻或预防特征在于对癌症疗法耐受的癌症(例如，那些化学耐受性、辐射耐受性、激素耐受性等的癌症)。在其它实施方案中，所述化合物可用于治疗特征在于过量表达IAP的过度增殖性疾病。在其它实施方案中，所述化合物可以用作在有此需要的动物中防止或抑制血管发生的方法。
[0040]本发明提供药物组合物，其包含诱导细胞中编程性细胞死亡或使细胞对编程性细胞死亡的诱导剂敏感治疗上有效的量的式I-X的化合物。
[0041]本发明还提供药剂盒(kit)，其包含式I的化合物和将所述化合物给予动物的用法说明。该药剂盒可以任选地含有其它治疗剂，例如，抗癌药或编程性细胞死亡调节剂。
[0042]本发明还提供用于制备式XI化合物的方法
其中
A1和A2独立地选自氢和任选被取代的烷基，其中当V是O时，A2不存在；
V选自N、CH和O；
W选自CH和N；
X选自氢和任选被取代的C1-3烷基；
Y选自CONH、NHCO、C(O)O、OC(O)、(CH2)1-3(其中一个或多个CH2基团可以被O、S或NR1替代)、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
Z是(CR1R2)r；
T选自C＝O、C＝S、C＝NR1、S、S＝O、SO2、O、NR1、CR1R2、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
U选自H、NR1R2、N(R1)COR7、OR1、SR1、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基和杂芳基；
m是1或2；
r是0-3；
各R1、R2、R3和R4独立地选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；以及
R7选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
该方法包括将式XII的化合物
其中A1、A2、V、W、X、Y、Z、T、U和m具有上文关于式XI所述的含义，
与R7CO-L缩合，
其中：
R7选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；以及
L是离去基团，形成式XI的化合物。
[0043]本发明还提供用于制备式XIX化合物的方法
其中m是1或2，并且P1是胺保护基团，该方法包括：
a)将式XX的化合物
与式XXI的化合物缩合，
其中P1和P2是胺保护基团并且P1不等于P2，得到式XXII的化合物
b)将式XXII的烯烃转化成醛，得到式XXIII的化合物；
c)除去式XXIII化合物的P2，得到式XXIV的化合物；
以及
d)还原式XXIV化合物的C＝N双键，得到式XIX的化合物。
本发明的详细描述
[0072]本发明涉及由式I-X表示的构象约束的化合物，其是Smac的模拟物并且发挥IAP抑制剂的作用。这些化合物使细胞对编程性细胞死亡的诱导剂敏感，在一些情况下，它们本身通过抑制IAP而诱导编程性细胞死亡。因此，本发明涉及使细胞对编程性细胞死亡的诱导剂敏感的方法和在细胞中诱导编程性细胞死亡的方法，其包括使细胞与式I-X的化合物(单独或联合编程性细胞死亡的诱导剂)接触。本发明进一步涉及在动物中治疗、缓解或预防对编程性细胞死亡的诱导有反应的障碍的方法，该方法包括将式I-X的化合物和编程性细胞死亡的诱导剂给予所述动物。所述障碍包括那些特征在于编程性细胞死亡失调的障碍和那些特征在于IAP过量表达的障碍。本发明进一步涉及在有其需要的动物中防止或抑制血管发生的方法，该方法包括将式I-X的化合物给予所述动物。
[0073]本文所用的术语“IAP蛋白”指的是编程性细胞死亡蛋白家族抑制剂中的任意已知的成员，包括，但不限于XIAP、cIAP-1、cIAP-2、ML-IAP、HIAP、TSIAP、KIAP、NAIP、生存素、livin、ILP-2、apollon和BRUCE。
[0074]本文所用的术语“IAP过量表达”指的是细胞中与表达编码IAP蛋白的mRNA基础水平或具有IAP蛋白基础水平的类似相应非病理学细胞相比，编码IAP蛋白的mRNA水平升高(例如异常水平)和/或IAP蛋白的水平升高。用于检测细胞中编码IAP蛋白的mRNA水平或IAP蛋白水平的方法包括，但不限于使用IAP蛋白抗体的蛋白质印迹、免疫组织化学法和核酸扩增或直接RNA检测法。与细胞中IAP蛋白的绝对水平同样重要的是测定它们过量表达IAP蛋白，同样重要的还有这类细胞中IAP蛋白与其他促编程性细胞死亡信号分子(例如促编程性细胞死亡Bcl-2族蛋白)相比的相对水平。当这两种水平的平衡使得若不是由于IAP蛋白水平，促编程性细胞死亡信号分子将足以使细胞进行编程性细胞死亡程序并且死亡时，所述的细胞的存活将依赖于IAP蛋白。在这类细胞中，接触抑制有效量的IAP蛋白抑制剂将足以使细胞进行编程性细胞死亡程序并且死亡。因此，术语“IAP蛋白的过量表达”还指细胞，其因促编程性细胞死亡信号和抗编程性细胞死亡信号的相对水平，响应抑制有效量的抑制IAP蛋白功能的化合物而发生编程性细胞死亡。
[0075]本文所用的术语“抗癌剂”和“抗癌药”指的是用于治疗过度增殖性疾病，例如癌症(例如哺乳动物中)的任意治疗剂(例如化疗性化合物和/或分子治疗性化合物)、放疗或外科手术干预。
[0076]本文所用的术语“前药”指的是需要在靶生理系统中生物转化(例如自发或酶促)以将前药释放或转化(例如通过酶、生理、机械、电磁方式)成活性药物的母体“药物”分子的药理学上无活性的衍生物。设计前药是为了克服与稳定性、毒性、缺乏特异性或有限的生物利用度相关的问题。示例性前药包括活性药物分子自身和化学掩蔽基团(例如可逆地抑制所述药物活性的基团)。某些优选的前药为具有在代谢条件下可裂解的基团的化合物的变型或衍生物。示例性前药在它们在生理条件进行进行溶剂解或进行酶降解或其它生物转化(例如磷酸化、氢化、脱氢、糖基化)时，在体内或体外变成具有药学活性。前药通常提供在哺乳动物生物体中溶解度、组织相容性或延缓释放的优点(例如，参见Bundgard，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam(1985)；以及Silverman，The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action，pp.352-401，Academic Press，San Diego，CA(1992))。常用的前药包括酸衍生物，例如通过使母体酸与合适的醇(例如低级链烷醇)反应制备的酯类，通过使母体酸化合物与胺反应制备的酰胺类，或反应生成酰化碱性衍生物的碱性基团(例如低级烷基酰胺)。
[0077]本文所用的术语“药物上可接受的盐”指的是在靶动物(例如哺乳动物)体内为生理上耐受的本发明化合物的任意盐(例如通过与酸或碱反应获得)。本发明化合物的盐可以产生于无机酸和碱或者有机酸和碱。酸的实例包括，但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其它尽管自身并非药物上可接受的酸，例如草酸，可以用于制备可用作获得本发明化合物及其药物上可接受的酸加成盐的中间体。
[0078]碱的实例包括，但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨和通式NW4+的化合物，其中W为C1-4烷基，等。
[0079]盐的实例包括，但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、氟庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、胶质酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。盐的其它实例包括与合适的阳离子诸如Na+、NH4+和NW4+(其中W为C1-4烷基)化合的本发明化合物的阴离子等。为了治疗应用，将本发明化合物的盐考虑为药物上可接受的盐。然而，例如，非药物上可接受的酸和碱的盐也可以应用于制备或纯化药物上可接受的化合物。
[0080]本文所用的术语“治疗有效量”指的是足以使得疾病的一种或多种症状改善或者预防疾病进展或者导致疾病退化的治疗剂的用量。例如，就治疗癌症而言，治疗有效量优选指的是减小肿瘤生长速率、减小肿瘤质量、减少转移瘤的数量、增加肿瘤进展的时间或增加存活时间至少5％，优选至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少100％的治疗剂用量。
[0081]本文所用的术语“致敏”和“敏化”指的是通过给予第一药剂(例如通式I的化合物)使动物或动物体内的细胞对第二药剂的生物作用(例如促进或阻滞细胞功能的方面，包括，但不限于细胞分裂、细胞生长、增殖、侵害、血管发生或编程性细胞死亡)更为敏感或更具响应性。可以将第一药剂对靶细胞的致敏效应以在与和不与第一药剂一起施用第二药剂时观察到的想要的生物作用(例如促进或阻滞细胞功能的方面，包括，但不限于细胞生长、增殖、侵害、血管发生或编程性细胞死亡)的差异来度量。致敏细胞的响应可以比在没有第一药剂存在下的响应增加至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少100％，至少150％，至少200％，至少350％，至少300％，至少350％，至少400％，至少450％或至少500％。
[0082]本文所用的术语“编程性细胞死亡的失调”指的是细胞通过编程性细胞死亡发生细胞死亡(例如倾向性)的能力上的任何异常。编程性细胞死亡的失调与多种状况相关或由它们诱导，包括例如，自身免疫性疾病(例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、重症肌无力或斯耶格仑综合征)、慢性炎症状况(例如银屑病、哮喘或克罗恩病)、过度增殖性疾病(例如肿瘤、B细胞淋巴瘤或T细胞淋巴瘤)、病毒感染(例如疱疹、乳头瘤或HIV)和其它状况，例如骨关节炎和动脉粥样硬化。应注意，当这种失调由病毒感染诱导或与之相关时，在发生或观察到失调时可能检测到病毒感染，也可能未检测到病毒感染。即，病毒-诱导的失调甚至可能在病毒感染症状消失后发生。
[0083]本文所用的术语“血管发生”意指新血管向组织或器官中的发生。本文所用的术语“抗血管发生”是指预防或减少新血管的生长。可以用本发明化合物治疗的与血管发生有关的疾病或障碍的实例包括黄斑变性、内风湿性关节炎、银屑病、糖尿病性视网膜病变、早熟的视网膜病变、角膜移植排斥、新血管性青光眼、晶状体后纤维组织形成、发红、Osler-Webber综合征、心肌血管发生、噬斑新血管化、毛细管扩张、血友病性关节、血管纤维瘤、伤口颗粒形成、肠粘连、动脉粥样硬化、硬皮病和肥大性疤痕。
[0084]本文所用的术语“过度增殖性疾病”指的是动物体内局限化群体的增殖细胞不受通常的正常生长限制的控制。过度增殖性疾病的实例包括但不局限于癌症(例如肿瘤、赘生物、淋巴瘤等)或自身免疫性障碍。如果赘生物未发生侵害或转移，那么认为赘生物为良性的；如果这两种情况中发生一种，那么认为是恶性的。“转移”细胞指的是细胞可以侵入和破坏附近的机体结构。增生是细胞增殖的一种形式，包括组织或器官中的细胞数量增加，而结构或功能没有显著改变。组织变形是受控细胞生长的一种形式，其中一种类型的完全分化细胞取代了另一种类型的分化细胞。在另一个实施方案中，过度增殖性疾病是类风湿性关节炎、炎性肠病、骨关节炎、平滑肌瘤、腺瘤、脂肪瘤、血管瘤、纤维瘤、血管闭塞、再狭窄、动脉粥样硬化、肿瘤前病变(例如腺瘤样增生和前列腺上皮内瘤形成)、原位癌、口毛发性白斑病或银屑病。
[0085]活化淋巴样细胞的病理性生长通常导致自身免疫性疾病或慢性炎症疾病。本文所用的术语“自身免疫性疾病”指的是生物产生识别生物自身分子、细胞或组织的抗体或免疫细胞的任何状况。自身免疫性疾病的非限制性实例包括自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、贝格尔病或IgA肾病、口炎性腹泻、慢性疲劳综合征、克罗恩病、皮肌炎、纤维肌痛、移植物抗宿主病、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、扁平苔癣、多发性硬化、重症肌无力、银屑病、风湿热、风湿性关节炎、硬皮病、斯耶格伦综合征、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、白癜风等。
[0086]本文所用的术语“肿瘤性疾病”指的是为良性(非癌性)或恶性(癌性)的任何异常细胞生长。
[0087]本文所用的术语“抗肿瘤剂”指的是阻止被靶向的(例如恶性)赘生物增殖、生长或扩散的任意化合物。
[0088]本文所用的术语“预防”指的是动物体内病理细胞(例如过度增殖性或赘生性细胞)的出现的减少。预防可以为完全性的，例如受试者体内的病理细胞完全不存在。预防还可以为部分的，使得受试者体内出现的病理细胞少于未使用本发明而出现的病理细胞。
[0089]本文所使用的术语“编程性细胞死亡调节剂”是指与调节编程性细胞死亡(例如，抑制、减少、增加、促进)有关的药剂。在一个实施方案中，编程性细胞死亡的调节剂是编程性细胞死亡的诱导剂。本文所使用的术语“编程性细胞死亡的诱导剂”是指诱导细胞(例如癌细胞)中编程性细胞死亡、使那些细胞更易执行编程性细胞死亡程序。在一个实施方案中，诱导编程性细胞死亡的药剂是抗癌药。编程性细胞死亡调节剂的实例包括蛋白(其包含死亡结构域)，例如但不限于Fas/CD95、TRAMP、TNF RI、DR1、DR2、DR3、DR4、DR5、DR6、FADD和RIP。编程性细胞死亡调节剂的其它实例包括但不限于，TNFα、Fas配体、Fas/CD95及其它TNF家族受体的抗体、TRAIL(亦称为Apo2配体或Apo2L/TRAIL)、TRAIL-R1或TRAIL-R2的激动剂(例如，单克隆或多克隆激动性抗体)、Bcl-2、p53、BAX、BAD、Akt、CAD、PI3激酶、PP1和胱天蛋白酶蛋白。调节剂广泛地包括TNF家族受体和TNF家族配体的激动剂和拮抗剂。编程性细胞死亡调节剂可以是可溶性的或膜结合的(例如配体或受体)。优选的编程性细胞死亡调节剂是编程性细胞死亡诱导物，例如TNF或TNF相关的配体，尤其是TRAMP配体、Fas/CD95配体、TNFR-1配体或TRAIL。
[0090]本发明的IAP抑制剂是Smac模拟物或其药学上可接受的盐或前药，其具有通式I：
其中：
A1和A2独立地选自氢和任选被取代的烷基，其中当V是O时，A2不存在；
V选自N、CH和O；
W选自CH和N；
X选自氢和任选被取代的C1-3烷基；
Y选自CONH、NHCO、C(O)O、OC(O)、(CH2)1-3(其中一个或多个CH2基团可以被O、S或NR1替代)、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
Z是(CR1R2)r；
D是(CR1R2)n-NR5-(CR3R4)m；
J选自任选被取代的亚烷基和(CR1R2)p-R6-(CR3R4)q；
T选自C＝O、C＝S、C＝NR1、S、S＝O、SO2、O、NR1、CR1R2、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
U选自H、NR1R2、N(R1)COR7、OR1、SR1、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基和杂芳基；
n、m、p和q独立地选自0-5；
r是0-3；
各R1、R2、R3和R4独立地选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
R5选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的杂烷基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和COR7；
R6选自O、S、NR1、CR1R2、C＝O、C＝S和C＝NR1；以及
R7选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。
[0091]在一个实施方案中，R1是任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基选自任选被一个或多个低级烷基、卤素、卤代烷基或杂芳基取代的芳基，以及任选被一个或多个低级烷基、卤代烷基和芳基取代的杂芳基。
[0092]在另一个特殊的实施方案中，Smac模拟物是式II的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中：
A1和A2独立地选自氢和任选被取代的烷基，其中当V是O时，A2不存在；
V选自N、CH和O；
W选自CH和N；
X是任选被取代的C1-3烷基；
Y选自CONH、C(O)O、(CH2)1-3(其中一个或多个CH2基团可以被O、S或NR1替代)、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
D是(CR1R2)n-NR5-(CR3R4)m；
J选自任选被取代的亚烷基和(CR1R2)p-R6-(CR3R4)q；
T选自C＝O、C＝S、C＝NR1、S、O、NR1、CR1R2、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
U选自H、NR1R2、OR1、SR1、任选被取代的烷基和任选被取代的芳基；
n、m、p和q独立地选自0-5；
各R1、R2、R3和R4独立地选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
R5选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的杂烷基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和COR7；
R6选自O、S、NR1、CR1R2、C＝O、C＝S和C＝NR1；以及
R7选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。
[0093]在一个实施方案中，所述任选的取代基不包括羧酸；任选被一个或多个烷基、卤素、羟基或卤代烷基取代的环烷基；或任选被芳基取代的芳基；并且任选被取代的杂环基不包括氧代哌嗪基。
[0094]在另一个实施方案中，n和m独立地选自0-4，使得n+m为3或4。在另一个实施方案中，p和q独立地选自0和1，使得p+q为1。在另一个实施方案中，n和m独立地选自0-4，使得n+m为3或4并且p和q独立地选自0和1，使得p+q为1。在另一个实施方案中，n和m独立地选自0-4，使得n+m是3或4，p和q独立地选自0和1，使得p+q是1并且T是C＝O。在另一个实施方案中，n和m独立地选自0-4，使得n+m是3或4，p和q独立地选自0和1，使得p+q是1并且U是NR1R2。在另一个实施方案中，n和m独立地选自0-4，使得n+m是3或4，p和q独立地选自0和1，使得p+q是1并且R6是CH2。在另一个实施方案中，n和m独立地选自0-4，使得n+m是3或4，p和q独立地选自0和1，使得p+q是1，Y是CONH，W是CH并且V是N。在另一个实施方案中，R1是任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基选自任选被一个或多个低级烷基、卤素、卤代烷基或杂芳基取代的芳基和杂任选被一个或多个低级烷基、卤代烷基和芳基取代的杂芳基。
[0095]在另一个特殊的实施方案中，Smac模拟物是式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有上文关于式I所述的含义。
[0096]在一个实施方案中，A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有上文关于式II所述的含义。在另一个实施方案中，W是CH，V是N，T是C＝O，U是NR1R2并且R5是COR7。在另一个实施方案中，A1是任选被取代的烷基并且A2是氢。在另一个实施方案中，R1选自任选被取代的碳环基和任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基选自任选被一个或多个低级烷基、卤素、卤代烷基或杂芳基取代的芳基，以及任选被一个或多个低级烷基、卤代烷基和芳基取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R1是任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基是任选被一个或多个低级烷基、卤素、卤代烷基或杂芳基取代的芳基，以及R2是氢。在另一个实施方案中，R1是-CHPh2。在另一个实施方案中，R7是任选被取代的烷基。在另一个实施方案中，R7是-CH2CH(CH3)。
[0097]在另一个特殊的实施方案中，Smac模拟物是式IV的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有上文关于式I所述的含义。
[0098]在一个实施方案中，A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有上文关于式II所述的含义。在另一个实施方案中，W是CH，V是N，T是C＝O，U是NR1R2并且R5是COR7。在另一个实施方案中，A1是任选被取代的烷基并且A2是氢。在另一个实施方案中，R1选自任选被取代的碳环基和任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基选自任选被一个或多个低级烷基、卤素、卤代烷基或杂芳基取代的芳基，以及任选被一个或多个低级烷基、卤代烷基和芳基取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R1是任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基是任选被一个或多个低级烷基、卤素、卤代烷基或杂芳基取代的芳基，以及R2是氢。在另一个实施方案中，R1是-CHPh2。在另一个实施方案中，R7是任选被取代的烷基。在另一个实施方案中，R7是-CH2CH(CH3)2。
[0099]在另一个特殊的实施方案中，Smac模拟物是式V的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中A1、A2、V、W、X、R5、T和U具有上文关于式I所述的含义。
[00100]在一个实施方案中，A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有上文关于式II所述的含义。在另一个实施方案中，W是CH，V是N，T是C＝O，U是NR1R2并且R5是COR7。在另一个实施方案中，A1是任选被取代的烷基并且A2是氢。在另一个实施方案中，R1选自任选被取代的碳环基和任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基选自任选被一个或多个低级烷基、卤素、卤代烷基或杂芳基取代的芳基，以及任选被一个或多个低级烷基、卤代烷基和芳基取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R1是任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基是任选被一个或多个低级烷基、卤素、卤代烷基或杂芳基取代的芳基，以及R2是氢。在另一个实施方案中，R1是-CHPh2。在另一个实施方案中，R7是任选被取代的烷基。在另一个实施方案中，R7是-CH2CH(CH3)2。
[00101]在另一个特殊的实施方案中，Smac模拟物是式VI的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中A1、A2、R5、T和U具有上文关于式I所述的含义，以及X是任选被取代的烷基。
[00102]在一个实施方案中，A1、A2、X、R5、T和U具有上文关于式II所述的含义。在另一个实施方案中，T是C＝O，U是NR1R2并且R5是COR7。在另一个实施方案中，A1是任选被取代的烷基并且A2是氢。在另一个实施方案中，R1选自任选被取代的碳环基和任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基选自任选被一个或多个低级烷基、卤素、卤代烷基或杂芳基取代的芳基，以及任选被一个或多个低级烷基、卤代烷基和芳基取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R1是任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基是任选被一个或多个低级烷基、卤素、卤代烷基或杂芳基取代的芳基，以及R2是氢。在另一个实施方案中，R1是-CHPh2。在另一个实施方案中，R7是任选被取代的烷基。在另一个实施方案中，R7是-CH2CH(CH3)2。
[00103]在另一个特殊的实施方案中，Smac模拟物是式VII的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有与上文关于式I所述相同的含义。
[00104]在一个实施方案中，W是CH，V是N，T是C＝O，U是NR1R2并且R5是COR7。在另一个实施方案中，Y是CONH。在另一个实施方案中，A1是任选被取代的烷基并且A2是氢。在另一个实施方案中，R1选自任选被取代的碳环基和任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基选自任选被一个或多个低级烷基、卤素、卤代烷基或杂芳基取代的芳基，以及任选被一个或多个低级烷基、卤代烷基和芳基取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R1是任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基是任选被一个或多个低级烷基、卤素、卤代烷基或杂芳基取代的芳基，以及R2是氢。在另一个实施方案中，R1是-CHPh2。在另一个实施方案中，R7是任选被取代的烷基。在另一个实施方案中，R7是-CH2CH(CH3)2。
[00105]在另一个特殊的实施方案中，Smac模拟物是式VIII的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有与上文关于式I所述相同的含义。
[00106]在一个实施方案中，W是CH，V是N，T是C＝O，U是NR1R2并且R5是COR7。在另一个实施方案中，Y是CONH。在另一个实施方案中，A1是任选被取代的烷基并且A2是氢。在另一个实施方案中，R1选自任选被取代的碳环基和任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基选自任选被一个或多个低级烷基、卤素、卤代烷基或杂芳基取代的芳基，以及任选被一个或多个低级烷基、卤代烷基和芳基取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R1是任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基是任选被一个或多个低级烷基、卤素、卤代烷基或杂芳基取代的芳基，以及R2是氢。在另一个实施方案中，R1是-CHPh2。在另一个实施方案中，R7是任选被取代的烷基。在另一个实施方案中，R7是-CH2CH(CH3)2。
[00107]在另一个特殊的实施方案
重氮双环类SMAC模拟物及其用途专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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