专利摘要

本发明公开了具有抗糖尿病效应的钒配合物、制备方法及应用，氮三乙酸与N,N‑二甲基苯胺或N,N‑二乙基苯胺合成化合物，并以此化合物作为配体与氧钒离子合成钒配合物，该钒配合物应用在抗糖尿病药物方面。本发明制备的钒配合物具有明显得降低血糖得作用，给药前后效果显著，通过动物长期实验证明，对动物毒性较小甚至无毒。

权利要求

1.一种具有抗糖尿病效应的钒配合物，其特征在于，氮三乙酸与N,N-二甲基苯二胺或N,N-二乙基苯二胺合成化合物，并以此化合物作为配体与氧钒离子合成钒配合物，所述钒配合物的通式如下：

式中，R为CH3或CH2CH3。

2.如权利要求1所述的具有抗糖尿病效应的钒配合物，其特征在于，所述N,N-二甲基苯二胺包括N,N-二甲基对苯二胺、N,N-二甲基间苯二胺和N,N-二甲基邻苯二胺；所述N,N-二乙基苯二胺包括N,N-二乙基对苯二胺、N,N-二乙基间苯二胺和N,N-二乙基邻苯二胺。

3.如权利要求1所述的具有抗糖尿病效应的钒配合物，其特征在于，所述氧钒离子取自硫酸氧钒。

4.一种如权利要求1-3中任一项所述具有抗糖尿病效应的钒配合物的制备方法，其特征在于，包括：

其反应方程式为：

式中，R为CH3或CH2CH3；

其中步骤为：

步骤1、氮三乙酸在无水吡啶、乙酸酐中与N,N-二甲基苯二胺或N,N-二乙基苯二胺反应得到化合物A；

步骤2、化合物A的水溶液与硫酸氧钒的水溶液在NaOH的作用下反应得到钒配合物B。

5.如权利要求4所述的具有抗糖尿病效应的钒配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1包括：

将所述氮三乙酸溶于所述无水吡啶中，再加入乙酸酐，在110℃回流条件下反应0.5～1h后，冷却到室温；再加入N,N-二甲基苯二胺或N,N-二乙基苯二胺，在50℃搅拌条件下反应1h；蒸干溶剂后，用乙醇清洗，过滤，得类白色固体，即化合物A。

6.如权利要求4所述的具有抗糖尿病效应的钒配合物的制备方法，其特征在于，当N,N-二甲基/乙基苯二胺为N,N-二甲基/乙基对苯二胺时，所述步骤2包括：

向化合物A的水溶液中加入NaOH，调节溶液pH为7～8，得到溶液1；

将硫酸氧钒的水溶液逐滴加入至溶液1中进行反应，离心、沉淀干燥，得到钒配合物B。

7.如权利要求4所述的具有抗糖尿病效应的钒配合物的制备方法，其特征在于，当N,N-二甲基/乙基苯二胺为N,N-二甲基/乙基间苯二胺或N,N-二甲基/乙基邻苯二胺时，所述步骤2包括：

向硫酸氧钒的水溶液中加入NaOH，调节溶液pH为6.5～7，反应、抽滤，得到灰色固体，即化合物1；

将化合物1溶解于化合物A的水溶液，搅拌反应、抽滤、干燥，得到钒配合物B。

8.一种如权利要求1所述具有抗糖尿病效应的钒配合物的应用，其特征在于，应用于制备抗糖尿病药物方面。

说明书

技术领域

本发明涉及新型钒配合物的制备方法及其应用，尤其涉及以氮三乙酸与N,N-二甲基(乙基)苯胺类合成化合物并以此为配体合成钒类配合物，其制备方法及在抗糖尿病的应用。

背景技术

糖尿病的发病率在全球范围增长快速，国际糖尿病联盟(IDF)估计2007年全球糖尿病患者约为2.4亿，到2025年这一数字将达到3.8亿。糖尿病分为胰岛素依赖的Ⅰ型和非胰岛素依赖的Ⅱ型两大类，而中国人95％的糖尿病为Ⅱ型糖尿病(T2DM)，发病机制主要包括胰岛素敏感性下降和胰岛素分泌缺陷两个方面。目前用于治疗糖尿病的药物如胰岛素制剂、磷酸西格列汀，双胍类药物，如二甲双胍，胰岛素增敏剂，噻唑烷二酮类药物，促胰岛素分泌药物等等，除胰岛素增敏药物、GLP-1受体激动剂/DDP-IV抑制剂外，其他药物无机体代谢紊乱和功能障碍有任何纠正作用，且降糖药物一般都是短效作用，而且必须终生服用。除此之外使用不够简单和方便，治疗成本也是一个重要问题。

发明内容

针对上述问题中存在的不足之处，本发明提供具有抗糖尿病效应的钒配合物、制备方法及应用。

为实现上述目的，本发明第一目的在于提供一种具有抗糖尿病效应的钒配合物，氮三乙酸与N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺合成化合物，并以此化合物作为配体与氧钒离子合成钒配合物，所述钒配合物的通式如下：

式中，R为CH3或CH2CH3。

作为本发明的进一步改进，所述N,N-二甲基苯胺包括N,N-二甲基对苯胺、N,N-二甲基间苯胺和N,N-二甲基邻苯胺；所述N,N-二乙基苯胺包括N,N-二乙基对苯胺、N,N-二乙基间苯胺和N,N-二乙基邻苯胺。

作为本发明的进一步改进，所述氧钒离子取自硫酸氧钒。

本发明的第二目的在于提供一种具有抗糖尿病效应的钒配合物的制备方法，包括：

其反应方程式为：

式中，R为CH3或CH2CH3；

其中步骤为：

步骤1、氮三乙酸在无水吡啶、乙酸酐中与N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺反应得到化合物A；

步骤2、化合物A的水溶液与硫酸氧钒的水溶液在NaOH的作用下反应得到钒配合物B。

作为本发明的进一步改进，所述步骤1包括：

将所述氮三乙酸溶于所述无水吡啶中，再加入乙酸酐，在110℃回流条件下反应0.5～1h后，冷却到室温；再加入N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺，在50℃搅拌条件下反应1h；蒸干溶剂后，用乙醇清洗，过滤，得类白色固体，即化合物A。

作为本发明的进一步改进，当N,N-二甲基/乙基苯胺为N,N-二甲基/乙基对苯胺时，所述步骤2包括：

向化合物A的水溶液中加入NaOH，调节溶液pH为7～8，得到溶液1；

将硫酸氧钒的水溶液逐滴加入至溶液1中进行反应，离心、沉淀干燥，得到钒配合物B。

作为本发明的进一步改进，当N,N-二甲基/乙基苯胺为N,N-二甲基/乙基间苯胺或N,N-二甲基/乙基邻苯胺时，所述步骤2包括：

向硫酸氧钒的水溶液中加入NaOH，调节溶液pH为6.5～7，反应、抽滤，得到灰色固体，即化合物1；

将化合物1溶解与化合物A的水溶液，搅拌反应、抽滤、干燥，得到钒配合物B。

本发明的第二目的在于提供一种具有抗糖尿病效应的钒配合物的应用，所述钒配合物应用在抗糖尿病药物方面。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明公开的具有抗糖尿病效应的钒配合物、制备方法及应用，基于钒配合物具有抗糖尿病的效果，但由于钒的强氧化性对机体产生毒性，选择一些抗氧化剂，并以此为配体与钒形成一系列钒配合物：为此，本发明选择以N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺为抗氧化剂基团，N,N-二甲基/乙基苯胺不仅可以作为抗氧化剂，而且还可减少5xFAD鼠大脑淀粉样蛋白水平，具有提高认知的功能；

本发明制备的钒配合物，解决了钒类配合物容易产生自由基，自由基氧化应激带来毒性的问题。经过动物实验证明，本发明的钒配合物具有明显得降低血糖得作用，给药前后效果显著，通过动物长期实验证明，对动物毒性较小甚至无毒。

附图说明

图1为本发明一种实施例公开的钒配合物对糖尿病小鼠的糖耐量作用结果图；

图2为本发明一种实施例公开的钒配合物对糖尿病小鼠的胰岛素耐量作用结果图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

下面结合附图对本发明做进一步的详细描述：

本发明基于钒化合物和钒配合物具有类胰岛素的作用，且具有保护胰腺β细胞，保护神经，抗癌等作用；选择毒性相对较小的四价的氧钒为降糖的活性基团同时选取了一些抗氧化剂为配体，主要为降低由于钒的强氧化性而产生的毒性而设计、合成出了一系列以抗氧化剂为配体的钒配合物。

本发明的目的是提供具有抗糖尿病效应的钒配合物、制备方法及应用，即氮三乙酸与N,N-二甲基(乙基)苯胺类化合物形成具有抗氧化性的有机配体，然后与氧钒离子形成新的有机钒配合物，该钒配合物具有良好的抗糖尿病效果。

实施例1：

钒配合物B(PV)的制备，钒配合物B的化学结构式如下：

钒配合物B的制备方法，具体步骤如下：

步骤1，将3.82g氮三乙酸溶于50ml无水吡啶中，再加入2.25g乙酸酐，在110℃回流条件下反应1h后，冷却至室温，再加入N,N-二甲基对苯胺，在50℃搅拌条件下反应1h；蒸干溶剂后，用乙醇清洗，过滤，得类白色固体，即化合物A。

化合物A(PP)的特征参数为:

ESI-MS:m/z 310[M+H]

1HNMR(400MHz,D2O)δ7.33(s,2H)；7.02(s,2H)；4.03(s,2H)；3.66(s,4H)；2.83(s,6H)

步骤2，将3.09g化合物A溶于20ml蒸馏水，用NaOH溶液调解pH为7～8后得到溶液1；将硫酸氧钒1.80g(五水合硫酸氧钒2.78g)溶解于20ml蒸馏水中,得溶液2；将溶液2逐滴加入至溶液1中，反应4h后，5000rpm离心10min，绿色沉淀干燥后得钒配合物B，产率81.2％。

钒配合物B(PV)的特征参数为:

ESI-MS:m/z 393[M+H]；m/z 375[M-H2O+H]

IR:1600cm-1；910cm-1(ringνC＝C)；1624cm-1(νas(COO))；1297cm-1(νs(COO))；971cm-1(νV＝O)

Elem/Anal:C14H19N3O7V(％)C 44.12.96；N 10.29；H 5.68

Found:C44.38；N 10.19

本发明可选用N,N-二乙基对苯胺替换上述的N,N-二甲基对苯胺来实现钒配合物B的制备，其制备方法与上述方法一致，具体参数根据实际需求进行设置。

实施例2：

钒配合物B(MV)的制备，钒配合物B的化学结构式如下：

钒配合物B的制备方法，具体步骤如下：

步骤1，将3.82g氮三乙酸溶于50ml无水吡啶中，再加入2.25g乙酸酐，在110℃回流条件下反应1h后，冷却至室温，再加入N,N-二甲基间苯胺，50℃搅拌条件下反应1h后；蒸干溶剂后，乙醇洗三遍，过滤，得类白色固体，即化合物A。

化合物A(MP)的特征参数为:

ESI-MS:m/z 310[M+H]

1HNMR(400MHz,D2O)δ7.33(t,J＝7.9Hz,2H)；7.03(t,J＝7.9Hz,2H)；4.10(m,2H)；3.69(s,4H)；2.91(s,6H)

步骤2，称取硫酸氧钒5g，溶解于20ml水中，用NaOH溶液调节pH6.5～7.0之间，反应2h后抽滤得灰色固体，得化合物1。

步骤3，将0.31g化合物A溶于20ml蒸馏水得溶液1,将过量的化合物1溶解于溶液1中，搅拌反应4h后，抽滤，滤液回收干燥得钒配合物B，收率67.6％。

钒配合物B(MV)的特征参数为:

ESI-MS:m/z 393[M+H]；m/z 375[M-H2O+H]

IR:1521cm-1；909cm-1(ringνC＝C)；1627cm-1(νas(COO))；1390cm-1(νs(COO))；988cm-1(νV＝O)

Elem/Anal:C14H19N3O7V(％)C 44.12.96；N 10.29；H 5.68

Found:C44.01；N 10.34

本发明可选用N,N-二乙基间苯胺替换上述的N,N-二甲基间苯胺来实现钒配合物B的制备，其制备方法与上述方法一致，具体参数根据实际需求进行设置。

实施例3：

钒配合物B(OV)的制备，钒配合物B的化学结构式如下：

钒配合物B的制备方法，具体步骤如下：

步骤1，将3.82g氮三乙酸溶于50ml无水吡啶中，再加入2.25g乙酸酐，在110℃回流条件下反应1h后，冷却至室温，再加入N,N-二甲基邻苯胺，50℃搅拌条件下反应1h后。蒸干溶剂后，乙醇洗三遍，过滤，得类白色固体，即化合物A。

化合物A(OP)的特征参数为:

ESI-MS:m/z 310[M+H]

1HNMR(400MHz,D2O)δ7.52-7.20(m,4H)；4.11(s,2H)；3.72(s,4H)；2.77(s,6H)

步骤2，称取硫酸氧钒5g,溶解于20ml水中，用NaOH溶液调节pH6.5～7.0之间，反应2h后抽滤得灰色固体，得化合物1。

步骤3，将0.31g化合物A溶于20ml蒸馏水得溶液1，将过量的化合物1溶解于溶液1中，搅拌反应4h后，抽滤，滤液回收干燥得钒配合物B,收率73.1％。

钒配合物B(OV)的特征参数为:

ESI-MS:m/z 393[M+H]；m/z 375[M-H2O+H]

IR:910cm-1(ringνC＝C)；1627cm-1(νas(COO))；1396cm-1(νs(COO))；972cm-1(νV＝O)

Elem/Anal:C14H19N3O7V(％)C 44.12.96；N 10.29；H 5.68

Found:C44.41；N 10.04

本发明可选用N,N-二乙基邻苯胺替换上述的N,N-二甲基邻苯胺来实现钒配合物B的制备，其制备方法与上述方法一致，具体参数根据实际需求进行设置。

实施例4：

将实施例1-3制备得钒配合物进行动物实验，具体的是钒配合物对糖尿病小鼠血糖得影响，实验结果如表1：

表1

由表1结果可知，与对照组control相比，本发明制备的钒配合物对糖尿病鼠具有一定的降糖效果，尤其以新钒配合物PV(实施例1所得的钒配合物)为代表，具有显著的降糖效果。

实施例5：

将实施例1制备的钒配合物进行动物实验，具体的是新钒配合物对糖尿病db小鼠长期毒性实验，并对8月以后db鼠进行血糖检测验结果如表2：

由表2结果可知，db糖尿病小鼠的寿命一般是8～10月，与对照组相比，db糖尿病小鼠食用实施例1制备的钒配合物寿命延长至14月。

实施例6：

将实施例1制备的钒配合物进行系统的动物实验。

db/db糖尿病鼠分组：

(1)糖尿病对照组(DM,n＝6)普通饲料喂养，持续喂养9周；

(2)BMOV阳性对照组(DM+BMOV,n＝6)普通饲料掺入0.15mmol/kg/day(理论剂量)的BMOV喂养，持续喂养9周；

(3)配体给药组(DM+PP,n＝6)普通饲料掺入0.15mmol/kg/day(理论剂量)的PP喂养，持续喂养9周；

(4)PV钒配合物给药组(DM+PV,n＝6)普通饲料掺入0.15mmol/kg/day(理论剂量)的PV喂养，持续喂养9周。

其中每7天监测一次血糖，早上8:30～9:30测定血糖，尾静脉取血，各组测得的血糖结果见表3：

表3

组别(n＝6)治疗前血糖(mmol)治疗后血糖(mmol)control17.616.4BMOV17.59.2ligand(PP)19.013.1PV18.38.1

由表3可见，BMOV与PV给药组将小鼠血糖控制在10左右，显示优异降糖效果。为了进一步阐述控制血糖效果，进行IPGTT和ITT实验。

IPGTT实验：

早上8:30，称量体重，自由饮水，按2g/kg剂量腹腔注射25％葡萄糖溶液，分别测定0min、15min、30min、45min、60min、90min、120min时间点的血糖值。结果见附图1。由结果可知，本发明的钒配合物能有效改善糖耐量水平。

ITT实验

早上8:30，称量体重，自由饮水。将胰岛素稀释为 以3μl/g体重腹腔注射，记录15min、30min、45min、60min、90min、120min时间点的血糖值。结果见附图2。由结果可知，本发明的钒配合物与对照组相比有改善胰岛素耐量水平。

本发明公开的具有抗糖尿病效应的钒配合物、制备方法及应用，基于钒配合物具有抗糖尿病的效果，但由于钒的强氧化性对机体产生毒性，选择一些抗氧化剂，并以此为配体与钒形成一系列钒配合物：为此，本发明选择以N,N-二甲基苯胺为抗氧化剂基团，N,N-二甲基苯胺不仅可以作为抗氧化剂，而且还可减少5xFAD鼠大脑淀粉样蛋白水平，具有提高认知的功能；

本发明制备的钒配合物，解决了钒类配合物容易产生自由基，自由基氧化应激带来毒性的问题。经过动物实验证明，本钒配合物具有明显得降低血糖得作用，给药前后效果显著，通过动物长期实验证明，对动物毒性较小甚至无毒。

以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

具有抗糖尿病效应的钒配合物、制备方法及应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。