专利摘要

本发明属于有机化工及药物合成领域，具体涉及16–烯烃–17–酮基雌酮衍生物的合成工艺。本发明是以雌酮和氟试剂[1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐]作为原料，经金催化剂催化，加热条件下发生反应，得到16‑烯烃‑17‑酮基雌酮类衍生物。使用本发明提出的方法，在加热搅拌条件下，反应6‑10小时，即可得到16–烯烃‑17‑酮基雌酮衍生物，产率为74％‑85％。本反应用简单易得的原料，一步法简便的合成16‑烯烃‑17‑酮基雌酮类衍生物，为16–烯烃‑17‑酮基雌酮类衍生物提供了一条高效，绿色的合成新方法。

权利要求

1.一种16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：以雌酮和1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐作为原料，加入金催化剂及溶剂后，搅拌反应生成16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物；

其中，1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐的结构式如下式所示：

2.根据权利要求1所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应条件为：空气条件下，加热到80-110℃，反应时间为6-10小时。

3.根据权利要求1所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的金催化剂为氯金酸钠、三氯化金、四三苯基磷氯化金。

4.根据权利要求1所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的金催化剂的用量为雌酮摩尔量的3％-5％。

5.根据权利要求1所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的雌酮和氟试剂的摩尔比为：1:1-1:2。

6.根据权利要求1所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为乙腈、甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺；溶剂用量为2mL/mmol 16-E-烯基-3甲氧基雌酮。

7.根据权利要求1所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的雌酮为雄烯二酮(4-AD)，1,4-雄烯二酮(ADD)，3-甲氧基雌酮。

8.一种根据权利要求1所述方法制备的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物，其特征在于，所述的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的结构式为：

说明书

技术领域

本发明属于有机化工及药物合成技术领域，具体涉及一种16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法。

背景技术

雌激素是促进和维持女性生殖器官和第二性征的生理作用的物质，对内分泌、心血管、代谢、骨骼的生长和成熟，皮肤等均有明显的影响。雌酮是雌激素的一种，是人体及动物自身分泌的一种雌性激素。雌酮衍生物是一类具有广泛而重要的药物应用的天然产物，药物应用包括作为受体激动剂、雌激素受体的抑制剂、乳腺癌治疗的成像剂等[1.Tapolcsányi,P.； J.；Falkay,G.；Márki, Minorics,R.；Schneider,G.；Steroids.2002,67,371–377；2.Broach,J.R.；Thorner,J.Nature 1996,384,14.3.Messinger,J.；Husen,B.；Koskimies,P.；Hirvela,L.；Kallio,L.；Saarenketo,P.；Thole,H.Mol.Cell.Endocrinol.2009,301,216]。在雌酮四个中心环进行功能化修饰引起了科研工作者的兴趣。

16-烯烃-17-酮基雌酮是优异的中间体，末端烯烃可以进一步反应合成各类雌酮衍生物。目前合成16–烯烃-17-酮基雌酮主要是分步反应的，以市售雌酮为原料，与甲酸乙酯、醇钠在无水处理过的苯中回流4小时得到16–烯醇-17-酮基雌酮。16–烯醇-17-酮基雌酮与甲醛溶液在丙酮中室温搅拌一小时后，加入碳酸钠继续搅拌6小时，得到16-烯烃-17-酮基雌酮[Schneider,G.；Vincze,I.；Hackler,L.；Dombi,G.Synthesis,1983,665-669]。这种方法需要分步反应，处理用有机溶剂萃取，使用较多的有机溶剂并且需要使用致癌物质苯溶液，因此开发一条简单高效的16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物的新方法具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种简单金催化的，以市售的雌酮和二氟试剂为原料，操作简单、绿色高效的合成16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物的方法。

本发明金催化合成16–烯烃-17-酮基雌酮的方法，以市售的雌酮和氟试剂(1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐)为原料，加入适量溶剂后，搅拌反应，反应生成16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物。

其中，1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐的结构式为：

反应条件为：空气条件下，加热到80-110℃，反应时间为6-10小时。

所述的原料摩尔配比为雌酮和氟试剂1:1-1:2。

所述的原料雌酮可以是3-甲氧基雌酮、雄烯二酮(4-AD)，1,4-雄烯二酮(ADD)。

金催化剂为氯金酸钠、三氯化金、四三苯基磷氯化金，金催化剂的用量为雌酮摩尔量的3％-5％。

溶剂为乙腈、甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺；溶剂用量为2mL/mmol16-E-烯基-3甲氧基雌酮。

16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物可以在上述反应条件下，顺利的生成。

所述的反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物。

本发明方法制备的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的结构式可以是：

本发明的优点：16–烯烃-17-酮基雌酮是一类重要的生物和药物活性的分子，在医学和药物学具有广泛的用途。本发明首次使用雌酮和氟试剂为原料，,金催化剂下，氟试剂的亚甲基氯连接到雌酮上，然后脱去氯形成烯键，一步法构建得到16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物，产率较高。这种新方法缩短了反应步骤，增加了产率，并且避免使用了有毒物质苯溶液和较多的有机溶剂，反应更加绿色。

附图说明

图1为本发明反应示意图。

具体实施方式

本发明反应过程及得到产物的结构式为

实施例1

将3-甲基雌酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，NaAuCl4(5mmol％)和2mLDMSO加入到15mL试管中，加热到100℃，反应8小时，硅胶柱层析分离，得到3-甲基16–烯烃-17-酮基雌酮3a的产率为85％。M.p.121-123℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝7.4Hz,2H),6.48-6.43(m,1H),6.26(s,1H),6.13(s,1H),3.82(s,3H),1.45–3.08(m,13H),1.04(s,3H).

实施例2

将雄烯二酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，NaAuCl4.H2O(5mmol％)和2mLDMSO加入到15mL试管中，加热到100℃，反应6小时，硅胶柱层析分离，得到16–烯烃-17-酮基雄烯二酮3b的产率为82％。M.p.136-138℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝7.4Hz,1H),6.26(s,1H),6.13(s,1H),6.04-5.98(m,1H),3.06-3.04(m,1H),2.85-2.83(m,1H),2.19-1.48(m,14H),1.28(s,3H),1.15(s,3H).

实施例3

将1,4-雄烯二酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，NaAuCl4.H2O(5mmol％)和2mL DMSO加入到15mL试管中，加热到100℃，反应8小时，硅胶柱层析分离，得到16–烯烃-17-酮基-1,4-雄烯二酮3c的产率为74％。M.p.110-112℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.42(d,J＝7.2Hz,1H),6.28(s,1H),6.12(s,1H),2.10-1.48(m,6H),1.39(s,3H),1.28(s,3H),1.32-1.18(m,8H).

实施例4

将3-甲基雌酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，NaAuCl4.H2O(3mmol％)和2mL DMSO加入到15mL试管中，加热到100℃，反应6小时，硅胶柱层析分离，得到3-甲基16–烯烃-17-酮基雌酮3a的产率为55％。

实施例5

将3-甲基雌酮(1mmol)，氟试剂(1mmol)，四三苯基磷氯化金(5mmol％)和2mL DMSO加入到15mL试管中，加热到100℃，反应8小时，硅胶柱层析分离，得到3-甲基16–烯烃-17-酮基雌酮3a的产率为75％。

实施例6

将3-甲基雌酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，NaAuCl4.H2O(5mmol％)和2mL乙腈加入到15mL试管中，加热到100℃，反应10小时，硅胶柱层析分离，得到3-甲基16–烯烃-17-酮基雌酮3a的产率为55％。

对比实施例1

将3-甲基雌酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，醋酸铜(5mmol％)和2mLDMSO加入到15mL试管中，加热到100℃，反应10小时，没有产物生成。

对比实施例2

将3-甲基雌酮(1mmol)，氟试剂(2mmol)，醋酸钯(5mmol％)和2mLDMSO加入到15mL试管中，加热到100℃，反应10小时，得到3-甲基16–烯烃-17-酮基雌酮3a的产率为23％。

所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。

一种16–烯烃–17–酮基雌酮衍生物的制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。