专利摘要

本发明提供一种不对称催化反应的催化剂，它是由一种新型手性配体与铱金属前体原位形成的配合物，所述手性配体的结构如以下式I或式II： 其中，R为H、C₁～C₄₀的脂肪基团、C₇～C₆₀的芳香基团与脂肪基的组合基团或C₆～C₆₀的芳香基团；Ar为C₆～C₆₀的芳香基团；X为脂肪基团、芳香基团、联苯或联萘类芳香基团。本发明还提供所述催化剂的制备方法和在催化-C＝N-键的催化氢化反应中的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种催化剂，具体涉及一种不对称催化反应中的铱金属配合物催化剂，及其制备方法和在不对称-C＝N-双键的催化氢化反应中的应用。

背景技术

催化不对称C＝N双键的氢化是不对称合成中的核心技术，是合成光学纯手性药物、农药、食品添加剂和香料的最有效方法之一，而手性配体的设计合成是实现这一核心技术的关键因素。目前有效的用于C＝N双键的不对称氢化反应的手性催化剂主要是铱催化剂体系，手性配体包括双膦和氮-膦配体。但大多数这些手性配体或者合成困难，或者催化活性和立体选择性不高，因此难以在工业上得到正在的应用。目前最成功的催化剂体系是由JosiPhos类二茂铁双膦配体和铱金属化合物形成的催化剂体系，已成功应用于年产10,000吨以上的手性除草剂金都尔的工业生产中。US5886225、US6008393、US5859300、WO9702232、US6527293、US5563308、US5466844描述氢化亚胺的方法，以二茂铁为母体的手性二膦配体的铱催化剂。反应混合物中加入卤化物并含有酸，催化剂活性可以提高数十倍或更高。催化剂的失活同时可降低或避免，在温度高于50℃，反应旋光产率只能达到80％。US4994615描述了不对称氢化前手性N-芳基酮亚胺的方法，其中使用具有手性二膦配体的铱催化剂。US5011995描述了使用相同催化剂对前手性N-芳基酮亚胺进行不对称氢化的方法。US5112999公开了多核铱化合物以及铱的复合盐，其含有二膦配位体，作为氢化亚胺的催化剂。在相对大的批量或工艺规模下，根据所使用催化剂前体，基质和二膦配位体，所述催化剂趋向不同程度的失活。还有在升高的温度下，反应底物不能完全转化。因此，所述氢化方法在工业应用中，从经济可行性来讲催化剂产率太低。因此目前研究的重点在于开发新型催化剂体系。

发明内容

本发明的一个目的在于：提出一种用于不对称催化反应中的新的催化剂，其性质稳定，光学选择性和催化活性高，有利于在多类不对称氢化反应中广泛应用；

本发明的另一个目的在于：提出一种所述催化剂的制备方法，该方法合成路线简单，所需工艺条件容易实现，生产催化剂的成本低；

本发明的再一个目的在于：提出所述催化剂在不对称-C＝N-双键的催化氢化反应中的应用。

本发明的上述目的通过以下技术方案实现：

提供一种不对称催化反应的催化剂，它是由一种新型手性配体与铱金属前体原位形成的配合物，所述手性配体的结构如以下式I或式II：

其中，

R为H、C₁～C₄₀的脂肪基团、C₇～C₆₀的芳香基团与脂肪基的组合基团或C₆～C₆₀的芳香基团；

Ar为C₆～C₆₀的芳香基团；

X为脂肪基团、芳香基团、联苯或联萘类芳香基团。

所述的R优选为H、C₁～C₄₀的烷基或环烷基或C₇～C₆₀的苄基；

所述的X优选为C₂～C₄₀的脂肪基团、C₆～C₆₀的芳香基团、联苯或联萘类芳香基团。

所述的X进一步优选为选自以下结构之一的基团：

其中，R1、R2为H、Me或Ph；R3为烷基或烷氧基；R4为H、烷基或烷氧基；R5、R6为H、烷基、烷氧基或三烷基硅基；R7、R8为烷基或烷氧基。

本发明还提供一种所述的不对称催化反应的催化剂的制备方法，包括以下步骤：

1)合成手性配体

1.1)从手性1，2，3，4-四氢-1-萘胺出发，通过伯胺的直接邻位金属化和膦酰化，合成膦-伯胺关键中间体(S)-THNANH₂或(R)-THNANH₂，反应简式如下：

其中，Ar取C₆～C₆₀的芳香基团；

1.2)通过酰化和还原步骤1.1)得到的中间体，合成单烷基取代的膦-仲胺中间体(S)-THNANHR或(R)-THNANHR，反应简式如下；

其中，R和R’基团为H、C₁～C₄₀的脂肪基团、C₇～C₆₀的芳香基团与脂肪基的组合基团或C₆～C₆₀的芳香基团；

1.3)将所述步骤1.1)得到的膦-伯胺关键中间体或步骤1.2)得到的膦-仲胺中间体分别与结构如下式|||的亚磷酸酯氯化物缩合，得到具有不同手性中心的所述手性配体I或II；

其中，X为脂肪基团、芳香基团、联苯或联萘类芳香基团；

本步骤的反应简式如下：

其中，R基团为H、C₁～C₄₀的脂肪基团、C₇～C₆₀的芳香基团与脂肪基的组合基团或C₆～C₆₀的芳香基团；

2)合成所述不对称反应的催化剂

将步骤1)合成的手性配体与铱金属盐在溶剂中按照1～10∶1的摩尔比混合，得到所述手性配体的铱金属配合物，即所述的不对称催化反应的催化剂。所述溶剂可用质子性的醇类溶剂，也可以用CH₂Cl₂、CH₂ClCH₂Cl、CH₃Cl、CCl₄、四氢呋喃、苯、甲苯和乙酸乙酯等非质子性溶剂。

本发明的催化剂中的手性配体与铱金属盐在溶剂中混合后，可以直接将得到的混合溶液用于催化反应，也可以先将手性配体与铱金属盐在溶剂中混合制备成配合物晶体备用。

本发明还提供所述的不对称催化反应的催化剂在不对称-C＝N-双键的催化氢化反应中的应用。

所述不对称氢化反应的催化过程中，反应底物与催化剂的摩尔比为100～1000,000∶1；反应在1～100atm，-20～200℃的温度进行；溶剂可用质子性的醇类溶剂，也可以用CH₂Cl₂、CH₂ClCH₂Cl、CH₃Cl、CCl₄、四氢呋喃、苯、甲苯和乙酸乙酯等非质子性溶剂。

所述不对称氢化反应的催化优选在添加剂存在的情况下进行；所述添加剂为能够提供活泼质子的任意有机或无机化合物，如碘单质、含碘的化合物、有机酸或无机酸；所述添加剂与催化剂的摩尔比为0.1～1000∶1。

所述的不对称-C＝N-双键的催化氢化反应可以是：

1)N-烷基或N-芳基亚胺的催化不对称氢化；

2)N-酰基腙、磺酰亚胺或膦酰亚胺的催化不对称氢化；或者，

3)芳香或非芳香氮杂环的催化不对称氢化。

其中1)所述的N-烷基或N-芳基亚胺的催化不对称氢化具体可以是结构如下式IV的精甲乙苯亚胺的不对称氢化；

本发明还提供一种所述催化剂在手性除草剂金都尔的制备中的应用：用所述催化剂催化结构如式IV的精甲乙苯亚胺，得到手性氢化产物，再将该手性氢化产物作为原料制备手性除草剂金都尔。

由此，金都尔的合成过程可以如下式所示：

与现有技术相比，本发明所述的催化剂具有以下有益效果：

1.本发明的催化剂对-C＝N-双键的氢化具有很高的催化活性和光学选择性。

本发明的催化剂对多类C＝N双键的不对称氢化反应均可以呈现高达90％以上的对映选择性；本发明的催化剂催化活性高，TON可以高达10000以上，可以与现行工业应用的JosiPhos类二茂铁双膦配体和铱金属化合物形成的催化剂体系相媲美。。

2.本发明设计合成的催化剂适用范围广，可以应用于多类-C＝N-双键的不对称氢化反应。其中配体和[Ir(COD)Cl]₂在原位条件下形成的催化剂主要用于以下几类C＝N双键的催化不对称氢化反应：

(1)N-烷基和N-芳基亚胺的催化不对称氢化；

(2)N-酰基腙、磺酰亚胺和膦酰亚胺的催化不对称氢化；

(3)芳香和非芳香氮杂环的催化不对称氢化。

应用本发明的催化剂，通过不对称催化氢化的方法，可制备出手性胺类的手性产品以及用于合成手性医药、农药等的关键手性中间体，在医药、农药、香料、食品饲料添加剂等行业具有重要的应用价值，特别是本催化剂对精异丙甲苯亚胺中间体不对称氢化反应特别有效，对工业生产除草剂金都尔具有重要意义。

3.本发明设计的催化剂中的手性配体对空气和湿度稳定，易于操作和保存；配体合成工艺路线简单，合成过程中无须高温、高压等剧烈的操作条件；合成用的手性源可以通过不对称合成或拆分的方法大量获得。

4.本发明的催化剂性质稳定，对空气和湿度具有很好的忍耐力，其参与的不对称氢化反应条件温和，可以在室温下反应；氢气的压力适用范围广，从常压到高压均不影响催化剂的活性和立体选择性。

具体实施方式

下面用实施例的形式详细说明本发明的技术方案和效果，但本发明并不限于以下实施例。

(一)制备实施例

实施例1.手性配体中间体A(膦-伯胺化合物)的合成

手性配体中间体A的结构式如下：

A

手性配体中间体A按照以下方法制备：

在100ml三口瓶中加入1.47克(R)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺和10ml乙醚，于0℃下慢慢加入5.5ml浓度为2.0mol/l的n-BuLi己烷溶液。加毕，0℃继续搅拌反应15分钟，然后加入1.09克三甲基氯硅烷。反应1小时后，慢慢加入16.5ml浓度为2.0mol/l的n-BuLi己烷溶液，在5小时内，将反应混合物室温缓慢升至室温。反应1小时后，将反应夜冷却至-20℃，慢慢加入2.2克二苯基氯化膦和10ml乙醚形成的溶液。升至室温搅拌反应8小时。加入40ml饱和NaHCO₃水溶液，加毕，继续搅拌反应10分钟。分液，水层用50ml乙醚抽提两次，合并醚层，50ml水洗，无水Na₂SO₄干燥。过滤，30mmHg真空下减压除去溶剂，残留物柱层析得粘稠状液体，10ml正己烷重结晶得白色晶体1.72克所述的膦-伯胺化合物手性配体中间体A，收率52％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.31-7.28(8H，m；Ar-H)，7.25-7.22(2H，m；Ar-H)，7.08-7.02(2H，m；Ar-H)，6.80-6.77(1H，m；Ar-H)，4.64-4.63(1H，m；ArCH)，2.85-2.76(2H，m；Ar-CH₂)，2.00-1.86(2H，m；CH₂)，1.78-1.71(2H，m；CH₂)，1.65(2H，s；N-H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝145.47，137.66，137.16，137.07，136.68，136.62，134.21，134.01，133.55，133.36，132.61，130.93，128.82，128.73，128.66，128.59，128.52，126.87，46.34，31.48，29.81，17.18ppm；³¹P NMR(162MHz，CDCl₃)：δ＝-16.28ppm；HRMS(EI)：calcd for C₂₂H₂₂NP[M⁺]331.1490，found 331.1493.

实施例2.手性配体B(膦-亚磷酰胺酯配体)的合成

手性配体B的结构式如下：

手性配体B按照以下方法制备：

1)在100ml的三口瓶中加入10克(R)-BINOL((R)-2，2’-二羟基-1，1’-联萘)和75克PCl₃及催化量2-甲基吡咯烷酮，反应回流至固体消失(约10分钟)。30mmHg真空下减压脱去大部分PCl₃，残留的少量PCl₃用50ml甲苯共沸减压除去。脱去甲苯后，残留物用30ml正己烷重结晶得白色氯代亚磷酸酯11.9克。

2)在一100ml三口瓶中加入3.51克步骤1)制备的氯代亚磷酸酯和30ml无水甲苯，于0℃下慢慢滴加3.31克实施例1制备的A和3.03克三乙胺溶于20ml甲苯形成的溶液。加毕，将反应液升至室温继续搅拌反应8小时。过滤，10ml甲苯洗残留物。残留物溶于30ml CH₂Cl₂中，水洗，无水Na₂SO₄干燥。脱去溶剂CH₂Cl₂，得白色粉末状的手性膦-亚磷酰胺酯配体B 5.18克。¹H NMR(400MHz，CD₂Cl₂)：δ＝7.85-7.80(4H，m；Ar-H)，7.29-7.11(18H，m；Ar-H)，6.95-6.94(2H，m；Ar-H)，6.72(1H，m；Ar-H)，5.35-5.34(1H，m；Ar-CH)，3.35-3.30(1H，m；N-H)，2.71-2.14(2H，m；Ar-CH₂)，2.18-2.14(1H，m；CH₂)，1.90-1.78(3H，m；CH₂)ppm；¹³C NMR(100MHz，CD₂Cl₂)：δ＝149.61，147.89，137.04，133.98，133.76，133.57，130.78，130.13，129.56，128.64，128.52，128.45，127.57，126.79，126.63，126.18，124.90，124.79，122.79，122.08，47.11，33.34，29.43，17.07ppm；³¹P NMR(162MHz，CD₂Cl₂)：δ＝155.4，-18.8ppm；HRMS(EI)：calcd for C₄₂H₃₃NO₂P₂[M⁺]645.1987，found 645.1979.

实施例3.手性配体C(膦-亚磷酰胺酯配体)的合成

手性配体C的结构式如下：

手性配体C按照以下方法制备：

1)在100ml的三口瓶中加入10克(S)-BINOL和75克PCl₃及催化量2-甲基吡咯烷酮，反应回流至固体消失(约10分钟)。减压脱去大部分PCl₃，残留的少量PCl₃用50ml甲苯共沸减压除去。脱去甲苯后，残留物用30ml正己烷重结晶得白色氯代亚磷酸酯11.5克。

2)在一100ml三口瓶中加入3.51克步骤1)制备的氯代亚磷酸酯和30ml无水甲苯，于0℃下慢慢滴加3.31克实施例1制备的A和3.03克三乙胺溶于20ml甲苯形成的溶液。加毕，将反应液升至室温继续搅拌反应8小时。过滤，10ml甲苯洗残留物。残留物溶于30mlCH₂Cl₂中，水洗，无水Na₂SO₄干燥。脱去溶剂，得白色粉末状的手性膦-亚磷酰胺酯配体C 5.79克。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝1.75-1.80(2H，m；CH₂)，1.97-2.05(2H，m；CH₂)，2.76-2.82(2H，m；CH₂)，3.34-3.38(1H，m；NH)，5.26-5.27(1H，m；CH)，6.64(1H，d，J＝8.8Hz；Ar-H)，6.89(1H，m；Ar-H)，7.11-7.41(20H，m；Ar-H)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz；Ar-H)，7.82-7.89(2H，m；Ar-H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝16.6，28.8，31.7，47.3(t，J＝23.0Hz)，122.0，122.6，124.6(d，J＝7.0Hz)，125.9(d，J＝8.0Hz)，127.0(d，J＝4.0Hz)，127.6，128.2，128.3，128.4，128.5，128.6，128.7，129.2，130.0，130.7，130.8，131.3，132.8，132.9，133.4(d，J＝19Hz)，134.4(d，J＝20Hz)，136.4，136.9，137.0，138.2(d，J＝12Hz)，142.4，142.7，147.5，149.7ppm；³¹P NMR(162MHz，CDCl₃)：δ＝-18.41(d，J＝52.5Hz)，152.84(d，J＝52.5Hz)ppm.HRMS(EI)：calcdfor C₄₂H₃₃NO₂P₂[M⁺]645.1987，found 645.1981.

实施例4.手性配体D(膦-亚磷酰胺酯配体)的合成

手性配体D的结构式如下：

手性配体D按照以下方法制备：

1)在100ml的三口瓶中加入10克(R)-3，3’-二甲基-2，2’-二羟基-1，1’-联萘和75克PCl₃及催化量2-甲基吡咯烷酮，反应回流至固体消失(约30分钟)。减压脱去大部分PCl₃，残留的少量PCl₃用50ml甲苯共沸减压除去。脱去甲苯后，残留物用30ml正己烷重结晶得白色氯代亚磷酸酯10.8克。

2)在一100ml三口瓶中加入3.79克步骤1)制备的氯代亚磷酸酯和30ml无水甲苯，于0℃下慢慢滴加3.31克实施例1制备的A和3.03克三乙胺溶于20ml甲苯形成的溶液。加毕，将反应液升至室温继续搅拌反应8小时。过滤，10ml甲苯洗。残留物溶于30mlCH₂Cl₂中，水洗，无水Na₂SO₄干燥。脱去溶剂，得白色粉末状的手性膦-亚磷酰胺酯配体D 6.25克。¹H NMR(400MHz，CD₂Cl₂)：δ＝6.77-7.83(23H，m；Ar-H)，5.36-5.34(1H，m；Ar-CH)，3.41-3.38(1H，m；N-H)，2.85-2.80(6H，m；Ar-CH₃)，2.74-2.43(2H，m；Ar-CH₂)，2.17-2.12(1H，m；CH₂)，1.94-1.77(3H，m；CH₂)ppm；¹³C NMR(100MHz，CD₂Cl₂)：δ＝148.60，147.81，134.85，133.17，133.11，133.07，129.24，129.11，128.96，128.34，128.10，128.05，126.99，126.52，126.43，126.09，124.82，124.56，122.91，122.74，45.81，31.76，28.23，22.51，22.72，16.97ppm；³¹P NMR(162MHz，CD₂Cl₂)：δ＝154.9，-18.1ppm；HRMS(EI)：calcd for C₄₄H₃₇NO₂P₂[M⁺]673.2300，found 673.2314.

实施例5.手性配体E(膦-亚磷酰胺酯配体)的合成

手性配体E的结构如下：

手性配体E按照以下方法制备：

1)在100ml的三口瓶中加入12克(R)-3，3’-二苯基-2，2’-二羟基-1，1’-联萘和75克PCl₃及催化量2-甲基吡咯烷酮，反应回流至固体消失(约1小时)。减压脱去大部分PCl₃，残留的少量PCl₃用50ml甲苯共沸减压除去。脱去甲苯后，残留物用30ml正己烷重结晶得白色氯代亚磷酸酯12.1克。

2)在一100ml三口瓶中加入5.03克步骤1)制备的氯代亚磷酸酯和30ml无水甲苯，于0℃下慢慢滴加3.31克实施例1制备的A和3.03克三乙胺溶于20ml甲苯形成的溶液。加毕，将反应液升至室温继续搅拌反应8小时。过滤，10ml甲苯洗。残留物溶于30mlCH₂Cl₂中，水洗，无水Na₂SO₄干燥。脱去溶剂，得白色粉末状的手性膦-亚磷酰胺酯配体E 7.14克。¹H NMR(400MHz，CD₂Cl₂)：δ＝6.92-7.83(33H，m；Ar-H)，5.35-5.31(1H，m；Ar-CH)，3.55-3.47(1H，m；N-H)，2.77-2.52(2H，m；Ar-CH₂)，2.21-2.16(1H，m；CH₂)，2.00-1.85(3H，m；CH₂)ppm；¹³C NMR(100MHz，CD₂Cl₂)：δ＝150.17，148.62，148.60，147.81，134.20，134.03，133.75，133.51，133.07，129.66，129.24，128.97，128.74，128.13，128.05，126.79，126.43，126.11，126.02，125.68，124.71，124.42，123.55，122.76，122.35，46.73，32.17，25.38，17.16ppm；³¹P NMR(162MHz，CD₂Cl₂)：δ＝157.2，-17.9ppm；HRMS(EI)：calcd for C₅₄H₄₁NO₂P₂[M⁺]797.2613，found 797.2609.

实施例6.手性配体F(膦-亚磷酰胺酯配体)的合成

手性配体F的结构如下：

手性配体F按照以下方法制备：

1)在一50ml三口瓶中加入3.31克实施例1制备的中间体A和10ml甲酸甲酯，混合物在40～50℃反应8小时，减压脱去未反应的甲酸甲酯。将残留物置于一50ml三口瓶中，加入25ml无水THF，在0℃冰浴条件下加入0.5克LiAlH₄，加毕，回流反应12小时。冰浴条件下，慢慢加入10ml饱合的NH₄Cl水溶液。将反应液转移至分液漏斗，加入10ml水和20ml二氯甲烷，分液，除去溶剂，残留物柱层析，10ml正己烷重结晶，得3.08克白色固体状膦-仲胺化合物G；

2)在一100ml三口瓶中加入3.51克实施例2步骤1)制备的氯代亚磷酸酯和30ml无水甲苯，于0℃下慢慢滴加3.45克化合物G和3.03克三乙胺溶于20ml甲苯形成的溶液。加毕，将反应液升至室温继续搅拌反应8小时。过滤，10ml甲苯洗。残留物溶于30ml CH₂Cl₂中，水洗，无水Na₂SO₄干燥。脱去溶剂，得白色粉末状的手性膦-亚磷酰胺酯配体F 6.05克。¹H NMR(400MHz，CD₂Cl₂)：δ＝7.84-7.79(4H，m；Ar-H)，7.28-7.07(18H，m；Ar-H)，6.93-6.92(2H，m；Ar-H)，6.79(1H，m；Ar-H)，5.33-5.31(1H，m；Ar-CH)，2.75-2.44(2H，m；Ar-CH₂)，2.21-2.17(1H，m；CH₂)，1.96-1.84(6H，m；CH₂，CH₃)ppm；¹³C NMR(100MHz，CD₂Cl₂)：δ＝150.59，147.50，136.88，133.82，133.67，133.17，130.58，129.67，129.11，128.24，127.97，127.91，127.01，126.48，126.17，125.98，124.65，123.99，122.83，121.79，49.42，34.58，30.11，27.75，19.01ppm；³¹P NMR(162MHz，CD₂Cl₂)：δ＝154.6，-18.4ppm；HRMS(EI)：calcd for C₄₃H₃₅NO₂P₂[M⁺]659.2143，found 659.2129.

实施例7.制备所述催化剂

将719mg实施例2制备的手性配体B与5ml二氯甲烷形成的溶液慢慢加入到38.6mg[Ir(COD)Cl]₂与5ml二氯甲烷形成的溶液中，形成的黄色溶液在室温下搅拌反应1小时。脱去溶剂后，残留物用10ml乙醚洗涤两次后，20ml二氯甲烷/乙醚(1∶4)重结晶，得到627mg本发明所述的一种不对称催化反应的催化剂的黄色晶体。¹H NMR(400MHz，CD₂Cl₂)：δ＝1.97(2H，m；CH₂)，2.18(6H，m；CH₂，CH)，2.38(3H，m；CH₂，CH)，2.50(1H，m；CH)，2.79(2H，m；CH₂)，4.10(1H，m；＝CH)，4.31(1H，br，s；＝CH)，4.84(1H，br，s；＝CH)，5.28(1H，br，s；＝CH)，5.39(1H，br，s；NH)，6.32(1H，d，J＝9.2Hz；Ar-H)，6.70(1H，t，J＝9.0Hz；Ar-H)，6.99(1H，t，J＝8.4Hz；Ar-H)，7.17(5H，m；Ar-H)，7.38(8H，m；Ar-H)，7.56(2H，m；Ar-H)，7.63(3H，d，J＝2.0Hz；Ar-H)，7.87(3H，m；Ar-H)，7.97(1H，d，J＝9.2Hz；Ar-H)；¹³C NMR(100MHz，CD₂Cl₂)：δ＝18.7，28.1，29.5，29.7，31.1，32.2，48.2(d，J(C，P)＝12Hz)，95.9，111.4，120.4，121.0，122.7，125.9(d，J(C，P)＝6Hz)，126.4，126.7，126.9，127.3(d，J(C，P)＝8Hz)，128.5，128.8(d，J(C，P)＝10Hz)，129.4(d，J(C，P)＝10Hz)，130.4，130.7，131.4，131.6，132.0，132.1，132.9，134.1(d，J(C，P)＝11Hz)，136.9，137.4，145.9(d，J(C，P)＝13Hz)，146.8ppm；³¹P NMR(162MHz，CD₂Cl₂)：δ＝14.40(dd，J(P，Rh)＝111.6Hz)，139.3(dd，J(P，Rh)＝229.1Hz，J(P，P)＝21.7Hz)ppm.。

参照本方法，用前述各实施例制备得到的手性配体C～F与相应的铱金属化合物按照1～10∶1的比例制备配合物，均可以制备得到本发明所述的不对称催化反应的催化剂，详细方法此处不再赘述。

(二)应用实施例

实施例8

催化制备N-苯基-1-苯基乙胺的反应

将6.7mg(0.01mmol)[Ir(COD)Cl]₂，14.2mg(0.022mmol)实施例2制备的手性配体B和2ml甲醇于室温下搅拌反应30分钟后，加入底物N-苯基-1-苯基亚乙-基胺(1.0mmol)和2ml甲醇形成的溶液，氢气置换3次后，于10atm的氢气压力下反应24小时，然后用短硅胶柱过滤，将过滤所得滤液浓缩后，用GC进行含量及光学纯度测定，得N-苯基-1-苯基乙胺，收率100％，对映体过量为90％ee以上。

实施例9

催化制备N-苯基-1-苯基乙胺的反应

将6.7mg(0.01mmol)[Ir(COD)Cl]₂，14.2mg(0.022mmol)实施例2制备的手性配体B，8mg(0.05mmol)I₂和2ml甲醇于室温下搅拌反应30分钟后，加入底物N-苯基-1-苯基亚乙-基胺(1.0mmol)和2ml甲醇形成的溶液，氢气置换3次后，于10atm的氢气压力下反应24小时后。用短硅胶柱过滤，将过滤所得滤液浓缩后，用GC进行含量及光学纯度测定，得N-苯基-1-苯基乙胺收率100％，对映体过量为90％ee以上。

实施例10

催化制备N-苯基-1-苯基乙胺的反应

将6.7mg(0.01mmol)[Ir(COD)Cl]₂，14.2mg(0.022mmol)实施例3制备的手性配体C，8mg(0.05mmol)I₂和2ml甲醇于室温下搅拌反应30分钟后，加入底物N-苯基-1-苯基亚乙-基胺(100mmol)和50ml甲醇形成的溶液，氢气置换3次后，于50atm的氢气压力下，50℃反应24小时。然后用短硅胶柱过滤，将过滤所得滤液浓缩后，用GC进行含量及光学纯度测定，得N-苯基-1-苯基乙胺收率100％，对映体过量为80％ee以上。

实施例11

催化制备N-(2’-甲基-6’-乙基苯-1’-基)-1-(甲氧基甲基)乙胺的反应

1)将17.8mg(0.027mmol)实施例6制备的手性配体F和40mg(0.108mmol)碘化四丁胺相继加入到8.8mg(0.013mmol)[Ir(COD)Cl]₂的10ml乙酸(脱气)溶液中并搅拌15分钟，得到催化剂溶液。

2)将412g(2mol)N-(2’-甲基-6’-乙基-苯-1’-基)-N-(1-甲氧基甲基)亚乙-1-基胺溶于70ml乙酸(脱气)。

3)将步骤2)得到的底物溶液与步骤1)得到的催化剂溶液相继转移到惰性气体(常压)。然后，施加70atm的氢压并将高压釜加热到50℃。反应18小时后停止反应并将反应溶液冷却至室温。解除氢压，在加压下将反应溶液从高压釜中排出。转化率为100％。加入100ml甲苯，然后在旋转蒸发器中除去甲苯和乙酸。在高真空(5mmHg)下蒸馏残留物，得到401g(产率97％)纯N-(2’-甲基-6’-乙基-苯-1’-基)N-(1-甲氧基甲基)乙胺。通过快速色谱[硅胶0.040～0.063mm，洗脱剂：乙烷/乙酸乙酯(10∶1)]纯化样品(2g)以测定对映体纯度。旋光产率为75.6％(S)。

实施例12

催化制备N-(2’-甲基-6’-乙基苯-1’-基)-1-(甲氧基甲基)乙胺的反应

1)将17.8mg(0.027mmol)膦-亚磷酰胺酯配体F和13.7mg(0.054mmol)碘相继加入到8.8mg(0.013mmol)[Ir(COD)Cl]₂的10ml乙酸(脱气)溶液中并搅拌15分钟，得到催化剂溶液。

2)将412g(2mol)N-(2’-甲基-6’-乙基-苯-1’-基)N-(1-甲氧基甲基)亚乙-1-基胺溶于70ml乙酸(脱气)。

3)将步骤2)得到的底物溶液与步骤1)得到的催化剂溶液相继转移到惰性气体(常压)。然后，施加70atm的氢压并将高压釜加热到50℃。反应18小时后停止反应并将反应溶液冷却至室温。解除氢压，在加压下将反应溶液从高压釜中排出。转化率为100％。加入100ml甲苯，然后在旋转蒸发器中除去甲苯和乙酸。在高真空(5mmHg)下蒸馏残留物，得到401g(产率97％)纯N-(2’-甲基-6’-乙基-苯-1’-基)-N-(1-甲氧基甲基)乙胺。通过快速色谱[硅胶0.040-0.063mm，洗脱剂：乙烷/乙酸乙酯(10∶1)]纯化样品(2g)以测定对映体纯度。旋光产率为80.7％(S)。

实施例13

催化制备N-(2’-甲基-6’-乙基苯-1’-基)-1-(甲氧基甲基)乙胺的反应

1)将10.4mg(0.0155mmol)[Ir(COD)Cl]₂，22.1mg(0.0335mmol)实施例6制备的手性配体F和50mg(0.136mmol)碘化四丁胺溶于2.5ml乙酸(脱气)并搅拌15分钟，得到催化剂溶液。

2)将17g(0.083mol)2-甲基-6-乙基苯氨溶于9g无水甲氧基丙酮。

3)将步骤2)得到的甲氧基丙酮溶液和步骤1)得到的催化剂溶液相继转移到在惰性气氛下的50ml钢制高压釜中。用氢循环四次置换惰性气体(常压)。然后，施加40atm的氢压并将高压釜加热至50℃。反应18小时后停止反应并将反应溶液冷却至室温。解除氢压，在加压下将反应溶液从高压釜中排出。转化率为100％。加入100ml甲苯，然后在旋转蒸发器中除去甲苯和乙酸。在高真空(5mmHg)下蒸馏残留物，得到N-(2’-甲基-6’-乙基苯-1’-基)-1-(甲氧基甲基)乙胺17g(产率97％)，旋光产率为85％(S)。

实施例14应用本发明催化剂制备金都尔

(S)-2-氯-N-(2-乙基-6-甲基苯基)-N-2-甲氧基-甲基乙基乙酰胺(金都尔)的制备

在搅拌和通入氨气下，于15～20℃，用时25分钟将433g(5.48mol)吡啶加到936g(4.57mol)实施例13催化制备的(S)N-(2’-甲基-6’-乙基-苯-1’-基)-1-(甲氧基甲基)乙胺(ee 85％)的1.8L甲苯溶液中。然后，在冰冷至15～20℃下，在1.5小时内滴加547g(4.84mol)氯乙酰氯。滴加完成后，将所得悬浮液在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物倾入2L水中，分层后分出油层，水层每次用500ml甲苯萃取两次进行处理。合并有机相，用500ml 2mol/L的盐酸洗涤一次，用300ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，用600ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥并过滤，30mmHg低真空下除去溶剂。将所得粗产物在5mmHg下精馏提纯，收得产物1193g，含量98.7％，收率92.1％。

一种不对称催化反应催化剂及其制备方法和应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。