专利摘要

本发明提供了一种通过手性拆分提高L‑异胡薄荷醇光学纯度的方法。该方法将D,L‑异胡薄荷醇和拆分剂L‑芳樟醇在分散剂和助剂中于70～80℃反应3～4小时，冷却至10～25℃后，再通过离心分离得到中间体L‑异胡薄荷醇·L‑芳樟醇；对上述中间体进行碱解析，将该中间体分解，再通过凝胶色谱法便制得高纯度的L‑异胡薄荷醇。该方法原料成本低、反应能耗低，适用于大规模工业化生产。

权利要求

1.一种通过手性拆分提高L-异胡薄荷醇光学纯度的方法，包含如下步骤：

（1）D, L-异胡薄荷醇和拆分剂L-芳樟醇在分散剂和助剂中反应，冷却后通过离心分离得到中间体L-异胡薄荷醇·L-芳樟醇；

（2）对上述中间体进行碱解析将其分解，再通过凝胶色谱法得到高纯度L-异胡薄荷醇；

步骤（1）的助剂为十二烷基磺酸钠；

步骤（1）的分散剂为乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙腈和甲苯中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）的D, L-异胡薄荷醇是完全外消旋或部分外消旋的。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（1）的拆分剂L-芳樟醇与D, L-异胡薄荷醇的摩尔比为0.5:1~1.2:1。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（1）的拆分剂L-芳樟醇与D, L-异胡薄荷醇的摩尔比为0.8:1~1:1。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（1）的助剂与D, L-异胡薄荷醇的质量比为0.0001:1~0.0010:1。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（1）的分散剂为乙酸乙酯、甲苯中的一种或两种；分散剂与D, L-异胡薄荷醇的质量比为5:1~20:1。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，分散剂与D, L-异胡薄荷醇的质量比为10:1~15:1。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（1）的反应温度为70~80℃，反应时间3~4小时，冷却至10~25℃。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）的解析碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种，解析碱以水溶液的形式加入。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤（2）的解析碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或两种。

11.根据权利要求1或9所述的方法，其特征在于，步骤（2）碱解析的pH调节终点为6.5~7.5。

12.根据权利要求1或9所述的方法，其特征在于，步骤（2）的凝胶色谱法采用凝胶渗透色谱柱串联，流动相为四氢呋喃，流速0.5~2.0mL/min，时间45min，色谱柱温度35~40℃。

说明书

技术领域

本发明属于结晶分离技术领域，具体涉及一种通过手性拆分来提高L-异胡薄荷醇光学纯度的方法。

背景技术

薄荷醇是一种重要的芳香化学品，具有强烈的清凉作用，在化妆品、食品、饮料、医药等领域有着广泛的应用，是工业上最重要的合成香料之一。

薄荷醇有8种异构体，它们的呈香性质各不相同：其中L-薄荷醇的薄荷香气最强，清凉作用最明显，消旋薄荷醇的清凉作用较为微弱，其它的异构体则无清凉作用。

在合成L-薄荷醇的工艺流程中，L-异胡薄荷醇是一种重要中间体。工业上制备L-异胡薄荷醇的传统方法是在路易斯酸催化下使香茅醛发生环化反应，但是通常得到的都是L-异胡薄荷醇与其几种异构体的混合物。其中，L-异胡薄荷醇的非对映异构体大都可以通过精馏除去，但是其对映异构体D-异胡薄荷醇由于二者沸点相近而难以分离出去。光学纯度低是制约L-异胡薄荷醇和L-薄荷醇应用的一个重要原因。

专利CN101248032A公开了一种通过熔体结晶而制备富集L-异胡薄荷醇的方法。但是该工艺需要在无水无氧的条件下进行，条件严苛，并且在结晶过程中需要先把L-异胡薄荷醇与其对映异构体D-异胡薄荷醇一起结晶出来，再升温熔化，才能得到高纯度的L-异胡薄荷醇，步骤繁琐，而且对设备的要求很高，应用于工业化生产的成本高昂。

专利US5663460公开了一种通过在-20℃至-60℃的温度下由石油醚或丙酮结晶而提纯L-异胡薄荷醇的光学纯度的方法。但是该工艺对温度要求苛刻，耗能巨大，并且无晶种诱导结晶，导致介稳区太宽、所需结晶时间太长，影响实验和生产效率，并且收率太低，不足10％，不适合工业化生产。

因此，需要开发一种可以提高L-异胡薄荷醇的光学纯度的改进方法。

发明内容

本发明的目的在于，针对现有生产技术中L-异胡薄荷醇的光学纯度低、现有结晶分离方案的过程收率低且条件要求苛刻等诸多问题，开发一种通过手性拆分来提高L-异胡薄荷醇光学纯度的改进方法。该方法原料成本低、反应能耗低，适用于大规模工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种通过手性拆分提高L-异胡薄荷醇光学纯度的方法，包含如下步骤：

(1)D,L-异胡薄荷醇和拆分剂L-芳樟醇在分散剂和助剂中反应，冷却后通过离心分离得到中间体L-异胡薄荷醇·L-芳樟醇；

(2)对上述中间体进行碱解析将其分解，再通过凝胶色谱法得到高纯度L-异胡薄荷醇。

本发明中，步骤(1)的D,L-异胡薄荷醇是完全外消旋或部分外消旋的。

本发明中，步骤(1)的拆分剂L-芳樟醇与D,L-异胡薄荷醇的摩尔比为0.5:1～1.2:1，优选0.8:1～1:1。L-芳樟醇属于链状萜烯醇类，具备醇和烯烃类化合物的通性和特征，如可以进行脱水反应。其结构中所存在的两个C＝C双键，对被拆分物D,L-异胡薄荷醇与拆分剂L-芳樟醇之间的反应可以起到极大的促进作用。L-芳樟醇的结构中含有一个手性中心，相比于其光学异构体D-芳樟醇而言，L-芳樟醇的反应活性更高。

本发明中，步骤(1)的助剂为十二烷基磺酸钠，其与D,L-异胡薄荷醇的质量比为0.0001:1～0.0010:1。十二烷基磺酸钠是一种典型的阴离子表面活性剂，具有优异的润湿、渗透作用，其结构中同时包含亲水性基团磺酸基和亲油性基团十二烷基，这种两亲结构基团所造成的不对称性使得十二烷基磺酸钠可以显著改变液相间的界面张力，使得被拆分物D,L-异胡薄荷醇与拆分剂L-芳樟醇之间的结合更加容易，加快成盐反应的速率，提高动力学拆分的效率。

本发明中，步骤(1)的分散剂为乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙腈和甲苯中的一种或多种，优选乙酸乙酯和/或甲苯；分散剂与D,L-异胡薄荷醇的质量比为5:1～20:1，优选10:1～15:1。

本发明中，步骤(1)的反应温度为70～80℃，反应时间3～4小时，冷却至10～25℃。

本发明中，步骤(2)的解析碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种，优选碳酸氢钠和/或碳酸氢钾，解析碱以水溶液的形式加入。

本发明中，步骤(2)碱解析的pH调节终点为6.5～7.5。

本发明中，步骤(2)的凝胶色谱法采用凝胶渗透色谱柱串联，流动相为四氢呋喃，流速0.5～2.0mL/min，时间45min，色谱柱温度35～40℃。采用凝胶色谱法来分离高纯度的L-异胡薄荷醇和拆分剂L-芳樟醇，使得L-芳樟醇可以回收套用，进行再循环，利于环保，符合绿色化工的要求。从化学结构来分析，L-异胡薄荷醇的结构中含有1个苯环，故其分子骨架较小，L-芳樟醇是多元烯醇，其分子骨架较为庞大，二者在进行凝胶色谱法分离时，可依次分别通过凝胶颗粒的内部和间隙，造成流出速度不同，可以得到良好的分离效果。

本发明中，用上述手性拆分方法制备L-异胡薄荷醇产品的总收率为80～90.5％，光学纯度为99.0～99.9％e.e.。

本发明的手性拆分方法制备L-异胡薄荷醇产品的积极效果在于：

(1)上述手性拆分方法制备的L-异胡薄荷醇产品总收率可以达到80～90.5％，光学纯度可以达到99.0～99.9％e.e.；

(2)拆分剂、分散剂、助剂、解析碱的价格都比较低廉，大幅降低了原料成本；

(3)拆分反应、结晶分离、碱解反应的反应条件都比较温和，降低了生产能耗和设备成本，适合大规模的工业化生产。

附图说明

图1为实施例3拆分前D,L-异胡薄荷醇气相色谱检测结果；

图2为实施例3拆分后高纯度L-异胡薄荷醇气相色谱检测结果；

图3为对比例1拆分后高纯度L-异胡薄荷醇气相色谱检测结果。

具体实施方式

下面的实施例是对本发明所提供的技术方案予以进一步地说明，但本发明不限于所列出的实施例，还包括在本发明权利范围内其它任何公知的改变。

主要原料信息：

D,L-异胡薄荷醇，化学纯度为99％，光学纯度为50％～99％e.e.，湖北巨龙堂医药化工有限公司；

L-芳樟醇，化学纯度为99％，光学纯度为99％e.e.，阿拉丁试剂有限公司；

十二烷基磺酸钠，化学纯度为99.5％，阿拉丁试剂有限公司；

乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲苯，化学纯度为99％，阿拉丁试剂有限公司；

氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，化学纯度为99％，阿拉丁试剂有限公司。

凝胶色谱法：采用色谱柱串联，型号LC-20AD/RID-10A，色谱柱为MZ-Gel SDplus10E3A 5μm(8.0×300mm)，MZ-Gel SDplus 500A 5μm(8.0×300mm)，MZ-Gel SDplus 100A5μm(8.0×300mm)，岛津；流动相：四氢呋喃；流速：0.5～2.0mL/min；时间：45min；色谱柱温度：35～40℃。

L-异胡薄荷醇表征方法：气相色谱仪：GC2010-plus；色谱柱BETA-DEX-225；进样口温度：220℃；分流比50:1；载气流量：30ml/min；升温程序：95℃下保持35min，以20℃/min的速率升至200℃，保持5min；检测器温度：300℃。

实施例1

将15.4g(0.1mol)D,L-异胡薄荷醇、7.7g(0.05mol)L-芳樟醇、0.003g十二烷基磺酸钠和75g乙醇加入到200mL夹套结晶釜中，加热至70℃，在该温度下搅拌反应3小时。反应结束后，缓慢冷却至10℃，经过离心分离得到中间体L-异胡薄荷醇·L-芳樟醇。

将上述中间体L-异胡薄荷醇·L-芳樟醇溶于100mL水中，加入0.1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH值至6.5，搅拌3小时，该中间体分解，再通过凝胶色谱法(采用凝胶渗透色谱柱串联，流动相为四氢呋喃，流速0.5mL/min，时间45min，色谱柱温度35℃)得到高纯度的L-异胡薄荷醇。经气相色谱检测，产品的光学纯度为99.0％e.e.，总收率为90.3％。

实施例2

将15.4g(0.1mol)D,L-异胡薄荷醇、18.5g(0.12mol)L-芳樟醇、0.015g十二烷基磺酸钠和300g乙酸异丙酯，加入到500mL夹套结晶釜中，加热至80℃，在该温度下搅拌反应4小时。反应结束后，缓慢冷却至25℃，经过离心分离得到中间体L-异胡薄荷醇·L-芳樟醇。

将上述中间体L-异胡薄荷醇·L-芳樟醇溶于100mL水中，加入0.1mol/L的碳酸钠水溶液调节pH值至7.5，搅拌4小时，该中间体分解，再通过凝胶色谱法(采用凝胶渗透色谱柱串联，流动相为四氢呋喃，流速2.0mL/min，时间45min，色谱柱温度40℃)得到高纯度的L-异胡薄荷醇。经气相色谱检测，产品的光学纯度为99.4％e.e.，总收率为81.2％。

实施例3

将15.4g(0.1mol)D,L-异胡薄荷醇、12.3g(0.08mol)L-芳樟醇、0.008g十二烷基磺酸钠和150g乙酸乙酯，加入到500mL夹套结晶釜中，加热至75℃，在该温度下搅拌反应3小时。反应结束后，缓慢冷却至15℃，经过离心分离得到中间体L-异胡薄荷醇·L-芳樟醇。

将上述中间体L-异胡薄荷醇·L-芳樟醇溶于100mL水中，加入0.1mol/L的碳酸氢钠水溶液调节pH值至6.8，搅拌3小时，该中间体分解，再通过凝胶色谱法(采用凝胶渗透色谱柱串联，流动相为四氢呋喃，流速1.0mL/min，时间45min，色谱柱温度40℃)得到高纯度的L-异胡薄荷醇。经气相色谱检测，产品的光学纯度为99.8％e.e.，总收率为86.4％。

实施例4

将15.4g(0.1mol)D,L-异胡薄荷醇、15.4g(0.1mol)L-芳樟醇、0.005g十二烷基磺酸钠和230g甲苯，加入到500mL夹套结晶釜中，加热至75℃，在该温度下搅拌反应3小时。反应结束后，缓慢冷却至15℃，经过离心分离得到中间体L-异胡薄荷醇·L-芳樟醇。

将上述中间体L-异胡薄荷醇·L-芳樟醇溶于100mL水中，加入0.1mol/L的碳酸氢钾水溶液调节pH值至7.1，搅拌3小时，该中间体分解，再通过凝胶色谱法(采用凝胶渗透色谱柱串联，流动相为四氢呋喃，流速1.0mL/min，时间45min，色谱柱温度35℃)得到高纯度的L-异胡薄荷醇。经气相色谱检测，产品的光学纯度为99.9％e.e.，总收率为84.8％。

实施例5

将15.4g(0.1mol)D,L-异胡薄荷醇、9.2g(0.06mol)L-芳樟醇、0.004g十二烷基磺酸钠和120g异丙醇，加入到200mL夹套结晶釜中，加热至70℃，在该温度下搅拌反应3小时。反应结束后，缓慢冷却至10℃，经过离心分离得到中间体L-异胡薄荷醇·L-芳樟醇。

将上述中间体L-异胡薄荷醇·L-芳樟醇溶于100mL水中，加入0.1mol/L的氢氧化钾水溶液调节pH值至7.0，搅拌3小时，该中间体分解，再通过凝胶色谱法(采用凝胶渗透色谱柱串联，流动相为四氢呋喃，流速1.5mL/min，时间45min，色谱柱温度35℃)得到高纯度的L-异胡薄荷醇。经气相色谱检测，产品的光学纯度为99.2％e.e.，总收率为88.5％。

实施例6

将15.4g(0.1mol)D,L-异胡薄荷醇、15.4g(0.1mol)L-芳樟醇、0.006g十二烷基磺酸钠和180g乙腈，加入到500mL夹套结晶釜中，加热至80℃，在该温度下搅拌反应4小时。反应结束后，缓慢冷却至15℃，经过离心分离得到中间体L-异胡薄荷醇·L-芳樟醇。

将上述中间体L-异胡薄荷醇·L-芳樟醇溶于100mL水中，加入0.1mol/L的碳酸钾水溶液调节pH值至6.8，搅拌3小时，该中间体分解，再通过凝胶色谱法(采用凝胶渗透色谱柱串联，流动相为四氢呋喃，流速2.0mL/min，时间45min，色谱柱温度35℃)得到高纯度的L-异胡薄荷醇。经气相色谱检测，产品的光学纯度为99.6％e.e.，总收率为80.2％。

对比例1

将15.4g(0.1mol)D,L-异胡薄荷醇、15.0g(0.1mol)L-酒石酸和150g乙酸乙酯，加入到500mL夹套结晶釜中，加热至75℃，在该温度下搅拌反应3小时。反应结束后，缓慢冷却至15℃，经过离心分离得到中间体L-异胡薄荷醇·L-酒石酸。

将上述中间体L-异胡薄荷醇·L-酒石酸溶于100mL水中，加入0.1mol/L的碳酸氢钠水溶液调节pH值至6.9，搅拌3小时，该中间体分解，再通过凝胶色谱法(采用凝胶渗透色谱柱串联，流动相为四氢呋喃，流速1.0mL/min，时间45min，色谱柱温度40℃)得到高纯度的L-异胡薄荷醇。经气相色谱检测，产品的光学纯度为79.7％e.e.，总收率为75.2％。

一种通过手性拆分提高L-异胡薄荷醇光学纯度的方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。