专利摘要

本发明涉及一种苯‑d6的制备方法，属于氘代化合物的合成技术。该方法将六卤代苯制备成得到澄清溶液A；将澄清溶液A转移至高压釜中，在氮气保护的条件下将氘代试剂B缓慢加入到溶液A中，制备成混合液C；将混合液C处理后接取78.8℃馏分得到苯‑d6；该反应实现了六个反应位点同时氘代的效果，无需多次重复操作，生产周期较短，适合工业放大生产；所得苯‑d6的纯度高，且产率最高可达90.6％；高压氘气气氛促进了反应向正向进行，同时催化剂的使用减少了氘代试剂的用量，降低了生产成本，能有效打破国内市场对进口的依赖。

权利要求

1.一种苯-d6的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

步骤一、在干燥的室温环境中将六卤代苯缓慢加入到溶剂中，其中六卤代苯与溶剂的质量比为1:(80～100)，以200～300rpm的速率进行搅拌，搅拌0.5～1小时后，得到澄清溶液A；

步骤二、将步骤一得到的澄清溶液A转移至高压釜中，在氮气保护的条件下将氘代试剂B缓慢加入到溶液A中，其中氘代试剂B与六卤代苯的摩尔比为(2～12):1，加入过程中维持溶液温度不高于25℃，待氘代试剂B加入完毕后，向混合液中加入催化剂，其中六卤代苯与催化剂的质量比为(10～15):1，待溶液中无气泡冒出后，密封反应体系，检验装置气密性，随后用氘气置换釜内气体，置换3～5次后向高压釜内充入氘气，当釜内压力达到1～3MPa时关闭进气阀，并以400～600rpm的速率进行搅拌并升温至35～70℃，保温12～24小时后，停止搅拌并自然冷却至室温，得到混合液C；

步骤三、将步骤二得到的混合液C过滤，将滤液转移至容器中并置于-5～0℃的高精度中温循环浴中，通过恒压滴液漏斗以3～9mL/min的速率向滤液中缓慢滴加温度不高于5℃去离子水，当无气泡产生后停止滴加，向溶液中加入3～5粒沸石，对溶液进行分馏，接取78.8℃馏分得到苯-d6；

步骤一中六卤代苯为六氟苯，六氯苯，六溴苯和六碘苯中的一种；

步骤一中溶剂为无水乙醚，无水四氢呋喃，无水二氯甲烷，无水氯仿和无水丙酮中的一种；

步骤二中氘代试剂B为氘化铝锂，氘化锂和硼氘化钠中的一种。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤二中催化剂为钯碳催化剂(钯含量10％)或铂碳催化剂(铂含量10％)。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所有步骤均在干燥室内进行，干燥室内空气的相对湿度为5％～15％。

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯-d6的制备方法，属于氘代化合物的合成技术。

背景技术

苯-d6是具有特殊功能的有机材料，其在解释反应机理、阐明合成途径、增强药物代谢稳定性、生物医学造影、基因检测、微量分析代谢物、农药残留、环境污染物等方面有着广泛的应用。

目前苯-d6常见的合成方法有两种。1、H/D交换方法：传统的H/D交换方法包括酸、碱或过渡金属催化的H/D交换，这些方法的缺点包括碳骨架重排、与特定功能不兼容、需要大量的氘源和昂贵的催化剂，以及氘的缓慢或不完全交换，需要多次重复进行H/D交换操作；超临界氧化氘交换是近些年发展起来的用于制备氘化物的方法，其由于成本低、反应时间短、选择性氘化或过氘化不同有机化合物的可能性大、收率高而受到了许多关注。超临界氧化氘交换的应用可以通过调节温度和压力来调节超临界氧化氘的理化性质，从而进一步控制反应效率、反应速率和选择性。然而这种方法也存在明显的缺点，操作压力大温度高，在现有条件下不适合大规模的开发利用。2、乙炔聚合法：该方法将氘代乙炔在催化剂的作用下经过聚合反应生成苯-d6。此法同位素利用率高，但产品含杂质，难以提纯，不利于大规模生产。目前国内的苯-d6来源主要依赖进口，存在价格昂贵的缺点，因此需要开发一种同位素利用率高，产品纯度高，操作简便的制备苯-d6的方法。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种苯-d6的制备方法。该方法操作相对简单，同位素利用率高，产率相对较高，产品纯度高，实现了对苯-d6的制备，为工业上生产苯-d6提供了参考。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

一种苯-d6的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、在干燥的室温环境中将六卤代苯缓慢加入到溶剂中，其中六卤代苯与溶剂的质量比为1:(80～100)，以200～300rpm的速率进行搅拌，搅拌0.5～1小时后，得到澄清溶液A；

步骤二、将步骤一得到的澄清溶液A转移至高压釜中，在氮气保护的条件下将氘代试剂B缓慢加入到溶液A中，其中氘代试剂B与六卤代苯的摩尔比为(2～12):1，加入过程中维持溶液温度不高于25℃，待氘代试剂B加入完毕后，向混合液中加入催化剂，其中六卤代苯与催化剂的质量比为(10～15):1，待溶液中无气泡冒出后，密封反应体系，检验装置气密性，随后用氘气置换釜内气体，置换3～5次后向高压釜内充入氘气，当釜内压力达到1～3MPa时关闭进气阀，并以400～600rpm的速率进行搅拌并升温至35～70℃，保温12～24小时后，停止搅拌并自然冷却至室温，得到混合液C；

步骤三、将步骤二得到的混合液C过滤，将滤液转移至容器中并置于-5～0℃的高精度中温循环浴中，通过恒压滴液漏斗以3～9mL/min的速率向滤液中缓慢滴加温度不高于5℃去离子水，当无气泡产生后停止滴加，向溶液中加入3～5粒沸石，对溶液进行分馏，接取78.8℃馏分得到苯-d6。

步骤一中六卤代苯为六氟苯，六氯苯，六溴苯和六碘苯中的一种。

步骤一中溶剂为无水乙醚，无水四氢呋喃，无水二氯甲烷，无水氯仿和无水丙酮中的一种。

步骤二中氘代试剂B为氘化铝锂，氘化锂和硼氘化钠中的一种。

步骤二中催化剂为钯碳催化剂(钯含量10％)或铂碳催化剂(铂含量10％)。

所有步骤均在干燥室内进行，干燥室内空气的相对湿度为5％～15％。

有益效果

(1)本发明的一种苯-d6的制备方法，该方法与超临界氧化氘交换相比，反应条件较为温和；且该反应实现了六个反应位点同时氘代的效果，无需多次重复操作，生产周期较短，适合工业放大生产；

(2)所得苯-d6的纯度高，且产率最高可达90.6％；

(3)高压氘气气氛促进了反应向正向进行，同时催化剂的使用减少了氘代试剂的用量，降低了生产成本，能有效打破国内市场对进口的依赖。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的内容作进一步描述。

实施例1

在干燥的室温环境中将14.2g六氯苯缓慢加入到1200g无水乙醚中，以200rpm的速率进行搅拌，搅拌0.5小时后，得到澄清溶液A；将澄清溶液A转移至容积为3000mL的高压釜中，在氮气保护的条件下将8.4g氘化铝锂缓慢加入到澄清溶液A中，加入过程中维持溶液温度不高于25℃，待氘化铝锂加入完毕后，向混合液中加入1.4g钯碳催化剂，待溶液中无气泡冒出后，密封反应体系，检验装置气密性，随后用氘气置换釜内气体，置换3次后，向高压釜内充入氘气，当釜内压力达到1.5MPa时关闭进气阀，并以600rpm的速率进行搅拌并升温至45℃，保温24小时后，停止搅拌并自然冷却至室温；过滤，将滤液转移至容积为3000mL的三口耐压装置中并置于-5℃的高精度中温循环浴中，通过恒压滴液漏斗以3mL/min的速率向滤液中缓慢滴加5℃去离子水，当无气泡产生后停止滴加，向溶液中加入3粒沸石，对溶液进行分馏，以5℃/min的升温速率对溶液升温，取78.8℃馏分得到3.1g苯-d6，产品产率为73.6％，纯度为99.1％。

实施例2

在干燥的室温环境中将31.3g六氯苯缓慢加入到2800g无水乙醚中，以250rpm的速率进行搅拌，搅拌0.6小时后，得到澄清溶液A；将澄清溶液A转移至容积为6000mL的高压釜中，在氮气保护的条件下将11.8g氘化锂缓慢加入到澄清溶液A中，加入过程中维持溶液温度不高于25℃，待氘化锂加入完毕后，向混合液中加入3.1g钯碳催化剂，待溶液中无气泡冒出后，密封反应体系，检验装置气密性，随后用氘气置换釜内气体，置换3次后，向高压釜内充入氘气，当釜内压力达到3MPa时关闭进气阀，并以600rpm的速率进行搅拌并升温至50℃，保温24小时后，停止搅拌并自然冷却至室温；过滤，将滤液转移至容积为6000mL的三口耐压装置中并置于-5℃的高精度中温循环浴中，通过恒压滴液漏斗以4mL/min的速率向滤液中缓慢滴加5℃去离子水，当无气泡产生后停止滴加，向溶液中加入5粒沸石，对溶液进行分馏，以5℃/min的升温速率对溶液升温，取78.8℃馏分得到7.7g苯-d6，产品产率为83.7％，纯度为99.3％。

实施例3

在干燥的室温环境中将49.6g六溴苯缓慢加入到4000g无水四氢呋喃中，以250rpm的速率进行搅拌，搅拌1小时后，得到澄清溶液A；将澄清溶液A转移至容积为10L的高压釜中，在氮气保护的条件下将18.8g硼氘化钠缓慢加入到澄清溶液A中，加入过程中维持溶液温度不高于25℃，待硼氘化钠加入完毕后，向混合液中加入5.0g钯碳催化剂，待溶液中无气泡冒出后，密封反应体系，检验装置气密性，随后用氘气置换釜内气体，置换3次后，向高压釜内充入氘气，当釜内压力达到3MPa时关闭进气阀，并以550rpm的速率进行搅拌并升温至65℃，保温24小时后，停止搅拌并自然冷却至室温；过滤，将滤液转移至容积为10L的三口耐压装置中并置于-5℃的高精度中温循环浴中，通过恒压滴液漏斗以6mL/min的速率向滤液中缓慢滴加5℃去离子水，当无气泡产生后停止滴加，向溶液中加入5粒沸石，对溶液进行分馏，以8℃/min的升温速率对溶液升温，取78.8℃馏分得到6.5g苯-d6，产品产率为86.3％，纯度为99.3％。

实施例4

在干燥的室温环境中将66.2g六溴苯缓慢加入到6000g无水四氢呋喃中，以250rpm的速率进行搅拌，搅拌1小时后，得到澄清溶液A；将澄清溶液A转移至容积为12L的高压釜中，在氮气保护的条件下将25.4g氘化铝锂缓慢加入到澄清溶液A中，加入过程中维持溶液温度不高于25℃，待氘化铝锂加入完毕后，向混合液中加入6.6g铂碳催化剂，待溶液中无气泡冒出后，密封反应体系，检验装置气密性，随后用氘气置换釜内气体，置换3次后，向高压釜内充入氘气，当釜内压力达到3MPa时关闭进气阀，并以600rpm的速率进行搅拌并升温至65℃，保温24小时后，停止搅拌并自然冷却至室温；过滤，将滤液转移至容积为12L的三口耐压装置中并置于-5℃的高精度中温循环浴中，通过恒压滴液漏斗以9mL/min的速率向滤液中缓慢滴加5℃去离子水，当无气泡产生后停止滴加，向溶液中加入5粒沸石，对溶液进行分馏，以5℃/min的升温速率对溶液升温，取78.8℃馏分得到9.1g苯-d6，产品产率为90.6％，纯度为99.6％。

实施例5

在干燥的室温环境中将27.9g六氟苯缓慢加入到2500g无水四氢呋喃中，以250rpm的速率进行搅拌，搅拌1小时后，得到澄清溶液A；将澄清溶液A转移至容积为6L的高压釜中，在氮气保护的条件下将75.6g氘化铝锂缓慢加入到澄清溶液A中，加入过程中维持溶液温度不高于25℃，待氘化铝锂加入完毕后，向混合液中加入2.8g铂碳催化剂，待溶液中无气泡冒出后，密封反应体系，检验装置气密性，随后用氘气置换釜内气体，置换3次后，向高压釜内充入氘气，当釜内压力达到2MPa时关闭进气阀，并以500rpm的速率进行搅拌并升温至70℃，保温24小时后，停止搅拌并自然冷却至室温；过滤，将滤液转移至容积为6L的三口耐压装置中并置于-5℃的高精度中温循环浴中，通过恒压滴液漏斗以5mL/min的速率向滤液中缓慢滴加5℃去离子水，当无气泡产生后停止滴加，向溶液中加入3粒沸石，对溶液进行分馏，以5℃/min的升温速率对溶液升温，取78.8℃馏分得到9.0g苯-d6，产品产率为88.9％，纯度为99.5％。

以上所述的具体描述，对发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

一种苯-d6的制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。